王赟赟 李 彤 劉迎午

(天津市第三中心醫(yī)院心臟中心，天津 300170)

流行病學(xué)和臨床試驗〔1〕已證實，血脂障礙是誘發(fā)冠心病的最重要危險因素，而血脂障礙中最關(guān)鍵的是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低。目前，降低LDL-C仍然是減少心血管疾病危害的主要治療手段。但近年來研究〔2〕發(fā)現(xiàn)，盡管大多數(shù)患者接受當(dāng)前心血管病的標(biāo)準(zhǔn)治療，包括使LDL-C達(dá)標(biāo)，加強控制血壓和血糖等，但仍剩留大血管事件高風(fēng)險。HDL-C是大血管剩留風(fēng)險重要原因之一，膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑是一類新型調(diào)脂藥，不僅可以顯著升高HDL-C及載脂蛋白A(Apo-A)的水平，而且可以明顯降低LDL-C水平。它在調(diào)節(jié)血脂、降低冠心病的危險性方面發(fā)揮著重要作用，目前已經(jīng)成為治療冠心病的一個潛在的靶點。本文就其在冠心病治療領(lǐng)域的研究進展做一綜述。

1 CETP及其抑制劑概念

CETP是一種血漿糖蛋白，在被稱為膽固醇酯逆向轉(zhuǎn)運過程中，可以從HDL-C上把膽固醇酯轉(zhuǎn)移到其他脂蛋白上。抑制這個蛋白可以升高HDL-C的水平，因此一直是抗動脈粥樣硬化藥物的開發(fā)靶點。研究發(fā)現(xiàn)人遺傳性缺失CETP造成HDL-C水平顯著升高，LDL-C水平中等程度下降，這個發(fā)現(xiàn)引發(fā)了CETP抑制劑藥物的研發(fā)〔3〕。CETP抑制劑可以和他汀類藥物聯(lián)合，既升高HDL-C又降低LDL-C，從而使血脂得到雙向調(diào)節(jié)〔4〕。

目前抑制CETP主要有兩種途徑：一是通過注射疫苗，使機體產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體；通過疫苗注射產(chǎn)生抗體抑制CETP的有效性先是在高脂兔身上得到了驗證，它能夠升高HDL，減少主動脈粥樣硬化斑塊。接著這種方法又被試用于人體。二是通過服用CETP抑制劑，達(dá)到抑制CETP的目的。

日本的研究人員〔5〕首先開展了CETP 抑制劑的研究，隨后羅氏、輝瑞和默克等大型制藥公司也相繼進入該研究領(lǐng)域。目前已經(jīng)報道了大量不同結(jié)構(gòu)類型的有機小分子CETP抑制劑，有些已經(jīng)進入臨床研究的高級階段，生物技術(shù)來源的CETP抑制劑，如疫苗和單克隆抗體，也在進行臨床研究和開發(fā)。

2 CETP抑制劑的基礎(chǔ)及臨床研究

2.1JTT-705 JTT-705(dalcetrapib，羅氏/日本煙草公司) 是CETP的不可逆抑制劑，它通過與CETP蛋白分子中的半胱氨酸殘基形成二硫鍵發(fā)揮抑制作用。在Ⅰ期試驗中，與對照組相比，連續(xù)14 d每天服用600 mg或900 mg JTT-705的受試者，其HDL-C升高40%～45%，LDL-C降低15%～20%〔6〕，且耐受性良好，未見嚴(yán)重的毒副作用。另一項研究將JTT-705與普伐他汀聯(lián)合應(yīng)用，4 w后CETP活性可降低30%，HDL-C升高28%，LDL-C降低5%，這表明聯(lián)合用藥也具有良好的安全性及耐受性〔7〕。

在Ⅱ期臨床研究中，198 例具有中等程度高脂血癥的患者分別接受3種劑量JTT-705 治療4 w，高劑量組導(dǎo)致HDL-C升高37%，并使LDL-C降低7%〔8〕。JTT-705的大型Ⅲ期臨床研究(dal-OUTCOME研究)于2008年4月啟動〔9〕，預(yù)計于2013年公布其15 600例患者的心血管終點結(jié)果，這將對JTT-705做出最終裁決。 然而2012年5月羅氏宣布，放棄了JTT-705的開發(fā)。因?qū)al-OUTCOMES的重要Ⅲ期試驗進行了中期評估，發(fā)現(xiàn)JTT-705在提高HDL-C方面缺乏療效。dal-OUTCOMES試驗及所有相關(guān)研究項目提前終止。

2.2Toretrapib Torcetrapib是比JTT-705更有效的CETP抑制劑。盡管CETP抑制劑Torcetrapib能有效地促進HDL-C增加，但是在一項大的臨床試驗中卻失敗了。在臨床試驗評估其對動脈粥樣硬化患者脂類的影響中，因增加心血管事件而導(dǎo)致過高死亡率，最終退出后續(xù)研發(fā)〔4〕。

2006年12月輝瑞公司向FDA報告Torcetrapiol臨床Ⅲ期研究(ILLUMINATE)試驗時稱，這項有15 000例冠心病高風(fēng)險病人參加的試驗剛開展一年多就被迫停止，因為較之單純阿托伐他汀治療，病人在接受Torcetrapib+阿托伐他汀聯(lián)合治療后死亡、心肌梗死、心絞痛、血管再生、心力衰竭增加〔10〕。ILLUSTRATE試驗顯示，接受Torcetrapib治療后病人的主終點(粥樣斑塊體積百分比的變化)并無改善，但是對次終點的分析提示它可能有一定益處。較單純阿托伐他汀組，Torcetrapib+阿托伐他汀組粥樣斑塊總體積明顯改善，大量病變冠狀動脈節(jié)段的斑塊體積也呈現(xiàn)改善趨勢，病人LDL-C水平降低20%，而HDL-C水平則升高61%。聯(lián)合治療組未能達(dá)到預(yù)期的實質(zhì)性改善，其可能原因在于：①Torcetrapib的關(guān)閉靶標(biāo)毒性效應(yīng)，對斑塊體積有不良作用；②CETP抑制產(chǎn)生的HDL顆粒功能障礙〔10〕。在ILLUSTRATE試驗中，Torcetrapib使平均收縮壓增加4.6 mmHg，比其在Ⅱ期臨床試驗中增加得多。Torcetrapib增高血壓的效應(yīng)極可能不是藥物本身的機制，因為在CETP遺傳缺陷的病人體內(nèi)并無此效應(yīng)。盡管對Torcetrapib的臨床和冠狀成像研究未能取得令人滿意的結(jié)果，卻發(fā)現(xiàn)了該藥的部分由非機制相關(guān)的原因引起的毒副作用。無證據(jù)表明CETP抑制將導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的惡化，甚至在第2次測量斑塊體積時有所改善，這一發(fā)現(xiàn)為今后此類藥物的研發(fā)帶來一線曙光。

2.3Anacetrapib Anacetrapib是由美國默克公司研發(fā)的口服小分子噁唑烷酮類，它是選擇性的CETP抑制劑。以健康志愿者和高血脂患者為對象的臨床研究表明，Anacetrapib 能安全、有效地調(diào)節(jié)冠心病及冠心病高?；颊叩闹|(zhì)水平，且對不良反應(yīng)患者耐受〔11，12〕。Anacetrapib不僅可以顯著升高HDL-C及Apo-A的水平，而且可以明顯降低LDL-C水平。鑒于本品與Torcetrapib具有相同的作用機制，研究者擔(dān)心Anacetrapib也會存在Torcetrapib樣的不良反應(yīng)。但結(jié)果表明，經(jīng)過Torcetrapib給藥的實驗動物，體內(nèi)的醛固酮水平增高，這種激素可以提高血壓，但Anacetrapib并未出現(xiàn)這個現(xiàn)象，Torcetrapib的不良反應(yīng)與CETP 抑制劑無關(guān)〔13，14〕。

目前Anacetrapib已進入Ⅲ期臨床研究〔15〕。一項為期18個月、國際多中心、雙盲、安慰劑對照的隨機Ⅲ期臨床試驗(DEFINE試驗)，納入1 623 例冠心病或冠心病高?；颊摺Ｊ茉囌呙刻旆?Anacetrapib 100 mg+他汀類藥物。24 w后，受試者血液中LDL-C水平從81 mg/dl 降至45 mg/dl(40%，P<0.001)，安慰劑組從82 mg/dl 降至77 mg/dl；HDL-C 水平從41 mg/dl 升至101 mg/dl(138%，P<0.001)，安慰劑組從40 mg/dl升至46 mg/dl。在主要安全性指標(biāo)上，治療組和安慰劑組無顯著差異。本品未出現(xiàn)像Torcetrapib 樣的血液化學(xué)和血壓的不良反應(yīng)〔16〕。與Torcetrapib 相比，Anacetrapib 不會改變血壓、電解質(zhì)水平、血清醛固酮水平，也不會增加心血管事件的發(fā)生〔17〕。

2.4Evacetrapib Evacetrapib是由美國禮來公司研發(fā)的CETP抑制劑。EvacetrapibⅡ期隨機試驗表明，該藥單用或與他汀類聯(lián)用均具有明顯降脂效果，且未見主要安全性問題。該研究共納入398例高LDL-C或低HDL-C患者隨機接受安慰劑、Evacetrapib單藥治療、他汀類治療或他汀類聯(lián)合Evacetrapib 治療12 w。結(jié)果顯示，Evacetrapib單藥治療升高HDL-C和降低LDL-C水平作用均呈劑量依賴性，Evacetrapib合并辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀治療LDL-C水平分別降低46%、48%和52%，HDL-C水平分別升高87%、80%和 94%，均呈非常顯著性差異。合并他汀類治療后，LDL-C水平進一步降低32%～42%。亞組分析表明，Evacetrapib單藥治療HDL-C升高最大受益者為基線HDL-C水平較低和甘油三酯較高的年輕患者；LDL-C降低最大受益者為基線HDL-C水平較低的年輕患者。安全性方面，Evacetrapib單藥治療組與聯(lián)用他汀類組相比，在收縮壓或舒張壓及腎臟、肌肉或肝臟毒性相關(guān)生化指標(biāo)方面均未見不良事件或嚴(yán)重不良事件顯著增加〔18〕。此外，也未見此前同類新藥Torcetrapib對醛固酮或皮質(zhì)醇水平的不良影響。而且，Evacetrapib 500 mg與Anacetrapib 100 mg在提高HDL-C和降低 LDL-C方面效果相似，但前者降低甘油三酯作用更優(yōu)。

鑒于此前Torcetrapib出現(xiàn)安全性問題，而此次試驗沒有發(fā)現(xiàn)主要安全性問題征兆，對CETP抑制劑研發(fā)是一種極大的鼓舞，但尚有待臨床預(yù)后試驗確認(rèn)該類藥物是否能降低心血管風(fēng)險〔19〕。

鑒于CETP結(jié)構(gòu)復(fù)雜，研究的關(guān)鍵問題是確定CETP抑制劑與心血管風(fēng)險降低之間是否呈線性關(guān)系，盡管推測更有可能呈曲線關(guān)系。而Nilcholls等〔20〕研究顯示Evacetrapib每日劑量為30、100和 500 mg時，CETP抑制作用分別達(dá)到50%、70%和 90%。除確定最佳劑量外，研究者還確定了最佳受益患者。雖然正在進行的EvacetrapibⅡ期臨床試驗(REVEAL)試驗〔20〕也將提供一些線索，但REVEAL試驗排除了LDL水平>100 mg/dl的患者，因而仍難確定LDL升高患者是否是大劑量他汀類治療的最大受益者。目前的結(jié)果對評價Evacetrapib療效和安全性的Ⅲ期臨床實驗建立了基礎(chǔ)。

綜上，關(guān)于CETP抑制劑聯(lián)合常用的他汀類藥物的療效和安全性還缺乏大規(guī)模試驗研究。不同類型的CETP抑制劑對于HDL-C的各亞型的作用可能不同，故臨床預(yù)后不同。CETP抑制劑在治療冠心病的抗炎、抗栓方面的作用及其對HDL-C各亞型的作用有待深入研究。

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