劉 瑤 ，崔 穎，劉治軍(北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730)

他汀類藥，即羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是一類以降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平為主的抗動脈粥樣硬化藥。大量的前瞻性臨床研究結(jié)果表明，在高脂血癥患者中長期應(yīng)用他汀類藥可顯著降低患者發(fā)生心血管疾病和其他血管性疾病(包括卒中)的風(fēng)險(xiǎn)。很多指南，尤其是2013 年11 月12 日發(fā)布的，在美國國立心肺血液研究所(NHLBI)指導(dǎo)下，由美國心臟學(xué)會/美國心臟病學(xué)學(xué)會(ACC/AHA)聯(lián)合制定的《2013 ACC/AHA 降低成人動脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南》(以下簡稱“新指南”)中已經(jīng)明確規(guī)定他汀類藥為預(yù)防心血管系統(tǒng)疾病和卒中的一級或二級預(yù)防用藥，并建議盡早高強(qiáng)度使用［1-3］。

他汀類藥通常是有效和安全的，對預(yù)防心血管疾病和卒中非常有益。但是，隨著其在臨床中的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)也隨之出現(xiàn)。其中，最常見的不良反應(yīng)就是他汀類藥相關(guān)性肌病。他汀類藥相關(guān)性肌病的臨床表現(xiàn)非常多樣，包括無痛狀態(tài)、血漿肌酸激酶(CK)水平的升高(CK 水平通常不超過正常參考值上限的10 倍)，輕度的肌肉不適感或肌痛，以及危及生命的橫紋肌溶解癥。橫紋肌溶解一旦發(fā)生，肌細(xì)胞會退化，肌酸激酶上升至正常上限10 倍以上，在某些患者中還會造成腎功能損傷甚至衰竭［4］。

本文將探討他汀類藥相關(guān)性肌病的流行病學(xué)現(xiàn)狀、病理機(jī)制、危險(xiǎn)因素、預(yù)防和治療他汀類藥相關(guān)性肌病的措施，加強(qiáng)醫(yī)師安全應(yīng)用他汀類藥的意識，提高患者應(yīng)用他汀類藥的耐受性和用藥依從性。

1 他汀類藥相關(guān)性肌病的流行病學(xué)

各種研究報(bào)道的他汀類藥相關(guān)性肌病的發(fā)生率多種多樣。2002 年，Pasternak 等［4］根據(jù)他汀類藥的臨床應(yīng)用和安全性報(bào)道，統(tǒng)計(jì)他汀類藥相關(guān)性肌病的發(fā)生率約為5%。各類臨床研究報(bào)道的發(fā)生率不盡相同:TNT 研究(n=10 001)中，他汀類藥相關(guān)性肌病的發(fā)生率為0%［5］;4S 研究(n=4 444)報(bào)道的發(fā)生率為0．27%［6］;其他小規(guī)模研究報(bào)道的發(fā)生率約為5%［7］。在觀察性研究中，他汀類藥相關(guān)性肌病的發(fā)生率高達(dá)5%～10%［8-9］。在隨機(jī)對照研究中統(tǒng)計(jì)的他汀類藥相關(guān)性肌病的發(fā)生率明顯偏低，Rallidis 等［10］分析了其中的原因，主要原因包括肌病的定義不同、隨機(jī)對照試驗(yàn)在入組時(shí)排除了有肌肉不適癥狀及高風(fēng)險(xiǎn)的患者、臨床研究隨訪觀察時(shí)間較短等。

他汀類藥中，洛伐他汀、辛伐他汀至嚴(yán)重肌痛的發(fā)生率為0．8%，致命性橫紋肌溶解癥非常罕見，發(fā)生率約為0～0．1%［4］。一項(xiàng)基于35 個(gè)臨床研究的Meta 分析［11］顯示，與安慰劑組相比，他汀類藥致橫紋肌溶解癥的發(fā)生率未見顯著升高。他汀類藥單藥或與其他調(diào)節(jié)血脂藥聯(lián)合治療時(shí)，肌肉癥狀(包括腿部抽筋和肌痛等)的發(fā)生率幾乎相同［12-13］:單藥降脂治療的發(fā)生率約為0．1%～0．5%，聯(lián)合降脂治療的發(fā)生率約為0．5%～2．5%。

2 他汀類藥相關(guān)性肌病的發(fā)生機(jī)制

他汀類藥的作用機(jī)制目前已經(jīng)研究的非常明確，它競爭性的抑制HMG-CoA，與HMG-CoA 還原酶的親和力是天然底物的3 倍，阻斷了膽固醇依賴的HMG-CoA 路徑的生物合成，降低體內(nèi)LDL-C 的水平。但是，他汀類藥引起肌肉毒性的機(jī)制假說非常多，并不像其藥理作用機(jī)制那么單一和明確。在這些假說中，認(rèn)為最有可能的原因與其降低膽固醇的機(jī)制相關(guān)。

2.1 他汀類藥減少法尼基焦磷酸和香葉基焦磷酸合成假說

體外研究顯示，他汀類藥相關(guān)性肌病與膽固醇的減少沒有直接關(guān)系，但是它們影響了膽固醇的合成途徑，使該途徑中的關(guān)鍵介質(zhì)法尼基焦磷酸(FPP)和香葉基焦磷酸(GPP)的合成減少。這兩種物質(zhì)是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、運(yùn)輸、轉(zhuǎn)換中的重要介質(zhì)，參與細(xì)胞內(nèi)的各種代謝，保證細(xì)胞膜的完整性。FPP 和GPP作為膽固醇合成的重要介質(zhì)，參與核纖層蛋白等多種細(xì)胞復(fù)合物的異戊烯化和轉(zhuǎn)譯修飾等。核纖層蛋白對維持細(xì)胞核的結(jié)構(gòu)和功能的完整性起著重要作用，它作用于核膜蛋白，參與形成核-核纖層內(nèi)壁［14-15］。

FPP 和GPP 還是一些重要化合物的前體，例如多萜醇和輔酶Q10(CoQ10)。多萜醇有助于細(xì)胞內(nèi)多肽的糖基化，是改善細(xì)胞功能的關(guān)鍵步驟，輔助維持蛋白的正常結(jié)構(gòu)。CoQ10是一個(gè)六聚體化合物，參與和維持線粒體呼吸鏈的能量轉(zhuǎn)換和守恒。他汀類藥抑制了GPP 和FPP 的生成，使蛋白的異戊烯化過程發(fā)生異常，導(dǎo)致核纖層蛋白、Rab 蛋白和硒蛋白喪失功能，從而干擾了細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)肽的轉(zhuǎn)運(yùn)，使細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損，細(xì)胞膜的表達(dá)發(fā)生異常，細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，細(xì)胞核的脆性增加。同時(shí)，他汀類藥使膜受體中的多萜醇和CoQ10的表達(dá)減少，使細(xì)胞功能和代謝發(fā)生異常，最終使細(xì)胞的能量代謝發(fā)生退變。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，與平滑肌細(xì)胞相比，他汀類藥對細(xì)胞內(nèi)異戊烯化過程的影響更易發(fā)生在骨骼肌細(xì)胞中［16-17］。

該假說從分子生物學(xué)角度探究了他汀類藥相關(guān)性肌病的發(fā)生機(jī)制，但這一機(jī)制不能解釋他汀類藥相關(guān)性肌病只在部分人群中發(fā)生的原因。

2.2 輔酶Q10耗盡假說

在動物和人類的研究結(jié)果顯示，他汀類藥與細(xì)胞中CoQ10水平的下降程相關(guān)性，各種他汀類藥均會導(dǎo)致血漿中CoQ10水平下降，下降幅度約為20%～40%［18-19］。但是，肌細(xì)胞中CoQ10水平的降低與肌痛的發(fā)生并沒有直接關(guān)系，而且，CoQ10很難在組織中檢測到，不能作為監(jiān)測發(fā)生他汀類藥相關(guān)性肌病的指標(biāo)。另外，口服補(bǔ)充CoQ10并不能降低發(fā)生他汀類藥相關(guān)性肌病的風(fēng)險(xiǎn)［20］。此外，盡管這個(gè)假說在膽固醇合成途徑中成立，但是它不能解釋遺傳性低膽固醇血癥患者應(yīng)用他汀類藥不出現(xiàn)肌病的原因。因此，該假說也不能充分解釋他汀類藥相關(guān)性肌病的發(fā)病機(jī)制。

2.3 細(xì)胞凋亡假說

最近很多研究顯示，他汀類藥會影響細(xì)胞FFP 水平，F(xiàn)FP可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并存在劑量依賴性。FFP 的下降會導(dǎo)致各種Rab 蛋白的異戊烯基化形式下降。這除了會改變細(xì)胞的力學(xué)平衡，還會增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［21］。這一機(jī)制可以解釋他汀類藥的膽固醇依賴或多效性:他汀類藥的治療作用與其在血管平滑肌引起的細(xì)胞凋亡有關(guān)，這可以減緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程。而在發(fā)生肌痛的敏感個(gè)體(老年女性)中，他汀類藥會導(dǎo)致大量骨骼肌細(xì)胞凋亡［22］。

2.4 骨骼肌能量代謝假說

對他汀類藥相關(guān)性肌病的實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌損傷可能與鈣離子外流減少、胞漿內(nèi)鈣離子濃度異常升高致肌細(xì)胞能量代謝異常相關(guān)［23］。在他汀類藥所致的橫紋肌溶解細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，肌漿內(nèi)鈣離子濃度的升高，細(xì)胞內(nèi)ATP 水平顯著下降。持續(xù)的高鈣狀態(tài)可以激活鈣蛋白酶，該酶進(jìn)一步加劇鈣平衡相關(guān)蛋白的分解，使肌漿內(nèi)鈣離子持續(xù)處于超負(fù)荷狀態(tài)，最終因細(xì)胞內(nèi)能量過高、過熱導(dǎo)致骨骼肌損傷［24］。

基于綠色建筑空間分布評價(jià)因子體系的建立，采用三分法為因子設(shè)定評判標(biāo)準(zhǔn)（表6），以廣州市城市總體規(guī)劃（2011-2020年）為基礎(chǔ)，對各個(gè)地塊的各個(gè)因子進(jìn)行評判打分，形成一系列綠色建筑潛力分布單因子評價(jià)圖（圖3），分值越高表示對綠色建筑分布正相關(guān)影響越大。

2.5 遺傳假說

肌肉組織損傷達(dá)到一定程度時(shí)，血漿肌酸激酶(CK)、血鉀、尿酸等會升高，他汀類藥相關(guān)的CK 升高具有劑量依賴性，是他汀類藥相關(guān)性肌病發(fā)生的一個(gè)標(biāo)志。但是血漿中他汀的水平與肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)并沒有相同的相關(guān)性，這一現(xiàn)象可以用遺傳因素解釋。他汀類藥相關(guān)性肌病與12 號染色體上SLCO1B1 基因的11 基因內(nèi)區(qū)的單核苷酸多態(tài)性相關(guān)［25］。在肝臟，他汀類藥在SLCO1B1 編碼的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1的作用下進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞［26］。攜帶上述突變基因的患者血漿中他汀類藥的濃度偏高，是導(dǎo)致肌肉不良反應(yīng)的原因［27］。然而，最近的研究顯示，這種多態(tài)性只與辛伐他汀所致肌病相關(guān)［28］。另一個(gè)多點(diǎn)研究證實(shí)，COQ2、ATP2B1、和DMPK 三個(gè)基因分別與CoQ10的生物合成、鈣調(diào)節(jié)、肌張力異常相關(guān)［29］，它們的突變也將導(dǎo)致他汀類藥相關(guān)性肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。

3 他汀類藥相關(guān)性肌病的易感因素

他汀類藥相關(guān)性肌病并不是在所有應(yīng)用他汀類藥的患者中均會發(fā)生，這一不良反應(yīng)的出現(xiàn)受到多種因素的影響，包括年齡、性別、遺傳、合并癥和藥物相互作用。

3.1 年齡

年齡不同，身體機(jī)能有所不同，隨著年齡的增長，肝、腎功能隨之下降，使藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)和藥效學(xué)發(fā)生改變［30］。同時(shí)，機(jī)體對藥物的敏感性也會增加，清除藥物的功能下降，藥物引起的不良反應(yīng)也可能表現(xiàn)的更顯著［31-32］。他汀類藥通常是安全、耐受性良好的，而與年輕、健康人群相比，老年人中發(fā)生他汀類藥相關(guān)性肌病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

3.2 性別

他汀類藥相關(guān)性肌病在女性中的發(fā)生率通常是男性的1．5～1．7 倍［33-34］。德國最近一項(xiàng)以醫(yī)院為基礎(chǔ)的研究表明，老年女性患者因他汀類藥相關(guān)性肌病住院的比例明顯高于男性患者［35］。由于男女體脂含量不同，他汀類藥在體內(nèi)的代謝特點(diǎn)也不同。女性體脂含量高，藥物在體內(nèi)的分布容積高于男性，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的半衰期增加，這種現(xiàn)象在其他藥物中也有發(fā)現(xiàn)［36］。研究表明，女性體內(nèi)CYP3A4 的含量高于男性，CoQ10的含量低于男性，這也與肌病在女性中更易發(fā)生有關(guān)［36］。另外，男、女性對于疼痛的耐受力和敏感性也不同，這也導(dǎo)致了女性比男性容易出現(xiàn)疼痛的主訴。但一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，他汀類藥相關(guān)的肌肉毒性發(fā)生率在男性和女性中沒有顯著性差異，這可能與女性觀察者的數(shù)量較少有關(guān)［37］。

3.3 遺傳

基因多態(tài)性是誘發(fā)橫紋肌溶解的一個(gè)危險(xiǎn)因素，主要表現(xiàn)為參與糖酵解、糖原分解途徑和磷酸戊糖途徑的酶的功能失調(diào)，線粒體的功能(包括脂肪酸的氧化、三羧酸循環(huán)以及呼吸鏈功能)喪失［38］。最終，在這些蛋白發(fā)生突變的患者中表現(xiàn)為鈣平衡被打破，引起興奮-收縮偶聯(lián)、肌強(qiáng)直和骨骼肌營養(yǎng)不良。

另外，遺傳所致的脂代謝及脂肪酸氧化異常，會使琥珀酸脫氫酶、細(xì)胞色素C 氧化酶、CoQ10、肌腺苷酸脫氨酶、6 磷酸葡萄糖脫氫酶及復(fù)合體Ⅱ、Ⅲ缺乏，這均會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ATP 的下降和鈣離子濃度的升高，引起肌細(xì)胞損傷［39-40］。

3.4 合并癥

糖尿病、酮癥酸中毒、甲狀腺功能減低也會導(dǎo)致CoQ10的耗盡，使肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，圍術(shù)期患者應(yīng)用他汀類藥時(shí)，肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也會增加［10，41］。

3.5 藥物相互作用

他汀類藥相關(guān)性肌病具有他汀劑量依賴性的特點(diǎn)，當(dāng)聯(lián)合用藥增加了他汀類藥的吸收、分布，減慢了他汀的代謝、排泄時(shí)，肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就會增加。他汀類藥主要經(jīng)過CYP3A4 代謝，該酶的抑制劑會增加他汀類藥在體內(nèi)的濃度，同時(shí)，肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也增加。另外，經(jīng)其他CYP 同工酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝的藥物與他汀類藥合用也會增加他汀類藥相關(guān)性肌病的風(fēng)險(xiǎn)［42］。

3.6 其他

瑞舒伐他汀、普伐他汀是親水性他汀類藥，洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀是親脂性他汀類藥。親水性他汀類藥與親脂性他汀類藥均有肌毒性，只有水脂兼溶的阿托伐他汀肌肉毒性報(bào)導(dǎo)較少［47］。另外，肌肉疼痛病史、不明原因的肌肉抽筋、肌痛家族史和既往CK 升高病史也是發(fā)生他汀類藥相關(guān)性肌痛的危險(xiǎn)因素［10］。

4 他汀類藥相關(guān)性肌病的預(yù)防和治療

他汀類藥所致的肌痛、肌炎給患者的生活造成了不良影響，嚴(yán)重者會發(fā)生橫紋肌溶解。當(dāng)肌肉損傷＞100 g 時(shí)，肌紅蛋白大量釋放，在酸性環(huán)境下會阻塞腎小管。不及時(shí)糾正會誘發(fā)心律失常、腎衰竭、DIC 等。

我國2007 年發(fā)布的《中國成人血脂異常防治指南》中針對預(yù)防他汀類藥相關(guān)性肌病給出了明確建議［48］。高齡患者(尤其是高齡女性患者)和低體質(zhì)量患者對他汀類藥的敏感性增加，對不良反應(yīng)的耐受性下降，建議在這類人群中嚴(yán)格控制他汀類藥的用量，防止相對藥物過量造成肌病的發(fā)生。合并多系統(tǒng)疾病的患者應(yīng)用他汀類藥時(shí)應(yīng)慎重，尤其有腎功能不全，或合并糖尿病的情況，在應(yīng)用他汀類藥時(shí)應(yīng)密切注意患者的臨床癥狀和CK 變化。

另外，盡量避免應(yīng)用與他汀類藥有相互作用的藥物，尤其是辛伐他汀與洛伐他汀，若必須應(yīng)用時(shí)，需要密切監(jiān)測可能出現(xiàn)的骨骼肌損傷。他汀類藥治療的初始劑量不宜過大，在開始治療前應(yīng)檢測肝功能和肌酸激酶，作為本底資料。而轉(zhuǎn)氨酶的輕度升高也不是他汀類藥應(yīng)用的禁忌證，在應(yīng)用藥物過程中監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶及關(guān)注相關(guān)臨床癥狀變化即可。圍手術(shù)期患者應(yīng)用他汀類藥時(shí)會增加術(shù)后出現(xiàn)肌肉毒性的風(fēng)險(xiǎn)，圍術(shù)期患者可以考慮適當(dāng)降低他汀類藥的劑量，并在術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)密切監(jiān)測CK 的變化。

“新指南”明確規(guī)定正在接受他汀類藥治療的患者不需常規(guī)監(jiān)測CK，如果患者在用藥期間出現(xiàn)了肌痛、肌力下降或排褐色尿時(shí)，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，并檢測CK 變化。如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止他汀類藥的治療。另外，如果患者一旦出現(xiàn)肌肉癥狀，建議檢測CK 水平，并與治療前的基線進(jìn)行對比;若患者合并甲狀腺功能減低，應(yīng)排除甲減所致肌肉癥狀;若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK 升高，應(yīng)排除常見的原因(運(yùn)動和體力勞動)，對于有上述癥狀而又聯(lián)合用藥的患者，建議其適度活動。一旦患者出現(xiàn)肌肉觸痛、壓痛或疼痛的同時(shí)伴有CK 升高至正常上限10 倍以上，應(yīng)立即停止他汀類藥治療;并每日補(bǔ)充12 L 液體，保護(hù)腎小管，避免其受到高尿酸和肌紅蛋白的損傷，有助于防止致命性并發(fā)癥心律失常、腎衰竭、DIC 等的出現(xiàn)。當(dāng)患者有現(xiàn)肌肉觸痛、壓痛或疼痛癥狀，但CK不升高或中度升高(3～10 倍正常上限)，應(yīng)進(jìn)行隨訪，并每周檢測CK 水平，直至排除了藥物作用或癥狀惡化至上述嚴(yán)重程度的可能。如果患者有肌肉不適和(或)無力，且連續(xù)監(jiān)測CK呈進(jìn)行性升高趨勢，應(yīng)慎重考慮減少他汀類藥劑量或暫時(shí)停藥，然后決定是否或何時(shí)再開始他汀類藥治療。

綜上所述，他汀類藥作為抗動脈粥樣硬化的重要藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，長期應(yīng)用會改善心腦血管疾病患者的預(yù)后，降低高?；颊甙l(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。但是，他汀類藥導(dǎo)致的肌肉毒性限制了其在某些人群中的應(yīng)用。他汀類藥相關(guān)性肌病的發(fā)生機(jī)制尚不明確，也沒有敏感、有效的預(yù)防手段和監(jiān)測指標(biāo)。在應(yīng)用他汀類藥治療前建議進(jìn)行肌酸激酶和肝功能的檢測，作為本底對照。在應(yīng)用過程中應(yīng)避免合用增加肌肉毒性的藥物和食物，他汀類藥的應(yīng)用劑量與肌肉毒性程正相關(guān)，若必須合用增加肌病風(fēng)險(xiǎn)的藥物時(shí)，可適當(dāng)降低他汀類藥的應(yīng)用劑量，或應(yīng)用肌肉毒性小的他汀類藥。希望患者在應(yīng)用他汀類藥有效預(yù)防心腦血管疾病的同時(shí)，盡量避免或減輕相關(guān)肌肉毒性的發(fā)生和發(fā)展。

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