劉 曉 ，梁 雁，周 穎，崔一民(北京大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，北京 100034)

他汀類藥(statins)是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，不僅可抑制內(nèi)源性膽固醇合成，還具有抗炎、抗氧化和抗纖維化等多種活性。他汀類藥是目前最為經(jīng)典和有效的抗動脈粥樣硬化藥物，被廣泛應(yīng)用于多種動脈粥樣硬化性心血管疾病或高脂血癥的治療。

不良反應(yīng)方面，他汀類藥對肝臟功能的影響深受醫(yī)生與患者關(guān)注。而有越來越多的證據(jù)表明，他汀類藥對肝臟的風(fēng)險(xiǎn)并沒有之前人們認(rèn)為的那樣嚴(yán)重，相對于心血管疾病的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)，一些以前曾被認(rèn)為是他汀類藥禁忌證的患者可能不應(yīng)放棄或中止他汀類藥治療。本文將對近年來他汀類藥對肝臟功能影響的文獻(xiàn)做一綜述。

1 他汀類藥對肝酶的影響

他汀類藥引起肝酶升高的機(jī)制尚不明確，有研究顯示肝酶升高是肝臟對膽固醇合成受抑制、血膽固醇水平降低的反應(yīng);還有一些體外研究證據(jù)顯示，他汀類藥由于抑制甲羥戊酸的合成，導(dǎo)致中心帶肝細(xì)胞壞死，可引起肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡［1］。

非酒精性脂肪肝(non alcoholic fatty liver disease，NAFLD)及其他肝臟疾病(如病毒性、酒精性)患者常伴有肝酶的升高，他汀類藥在這類患者中使用的安全性備受關(guān)注［1］。Han 等［2］開展了一項(xiàng)為期12 周的隨機(jī)、開放、活性對照研究，評價(jià)阿托伐他汀和匹伐他汀在伴有輕度至中度肝酶升高的患者中的安全性和有效性(PITCH 研究)。共189 例非酒精性低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)升高(≥3．36 mmol/L)同時(shí)伴有丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)升高(≥×1．25 且≤×2．5 ULN;50～100 IU/L)且血清學(xué)肝炎病毒標(biāo)志物陰性的患者接受篩選，隨機(jī)接受12 周的匹伐他汀2～4 mg/d(n=97)或阿托伐他汀10～20 mg/d(n=92)的治療。結(jié)果顯示，匹伐他汀和阿托伐他汀降低LDL 水平相當(dāng)［分別為(-34．6 ±16．0)%和(-38．1 ±16．2)%］，分別做方差分析得出P＜0．000 1)。7 例患者(匹伐他汀組4 例，阿托伐他汀組3例)在第4 周、10 例患者(2 組各5 例)在第12 周發(fā)生了ALT ＞100 IU/L。每組均有1 例患者因第4 周時(shí)出現(xiàn)了嚴(yán)重的ALT升高＞×3 ULN(＞120 IU/L)而退出研究。135 例在篩選期和隨機(jī)期ALT 持續(xù)升高的患者在12 周的匹伐他汀或阿托伐他汀治療后ALT 顯著下降:匹伐他汀組(n=68，-8．4%);阿托伐他汀組(n=67，-8．9%;P＜0．05)。38 例患者(匹伐他汀組18 例，阿托伐他汀組20 例)的連續(xù)平掃CT 顯示2 種他汀類藥均可降低肝脂肪變性的嚴(yán)重程度，特別是對于在基線期有明確肝細(xì)胞脂肪變性的患者(匹伐他汀組9 例，阿托伐他汀組10例)。他汀類藥治療對于另外38 例隨機(jī)期ALT 自發(fā)正常的患者ALT 的作用不大，但并不引起嚴(yán)重的ALT 升高(＞100 IU/L)。PITCH 研究得出結(jié)論，匹伐他汀和阿托伐他汀的常用劑量可以安全有效地降低肝酶濃度。

PITCH 雖存在局限性(樣本量小、缺乏安慰劑對照、研究時(shí)間短等)，但它為他汀類藥在治療血清轉(zhuǎn)氨酶輕度至中度升高患者的安全性提供了證據(jù)支持［3］。另一項(xiàng)長期的組織病理學(xué)研究討論他汀類藥改善肝臟組織學(xué)促進(jìn)肝脂肪變性恢復(fù)的研究結(jié)果與之一致［4］。相似地，在一些小的無對照組的研究中，對于基線期ALT 升高的NAFLD 患者，他汀類藥治療可改善肝臟組織［5］和ALT［5-6］。

另外一些研究者已證明了他汀類藥在ALT 輕度至中度升高和患有肝臟疾病的患者中的安全性［7-14］。在一項(xiàng)對93 106例已患有肝臟疾病患者的回顧性隊(duì)列研究中，他汀類藥的暴露與肝臟不良結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)增加并無相關(guān)性;并且作者發(fā)現(xiàn)，他汀類藥的暴露與肝臟不良結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)［7］。另2 項(xiàng)研究比較了3 組患者:基線期ALT 升高使用他汀類藥的患者;基線期ALT 正常使用他汀類藥的患者;基線期ALT 升高未使用他汀類藥的患者，來評估他汀類藥的安全性。這2 項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)基線期肝酶升高并不增加他汀類藥肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)［8-9］。

Lewis 等［10］在326 例慢性肝病患者中開展的一項(xiàng)為期36周的他汀類藥與安慰劑的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，使用他汀類藥的慢性肝病患者發(fā)生ALT 升高的發(fā)生率較低，與安慰劑相比無顯著性差別［10］。在一項(xiàng)大型他汀類藥試驗(yàn)的一小組已患有肝臟異常的患者中，也得出了相似的結(jié)論［11］。美國脂質(zhì)協(xié)會他汀類藥安全性工作組肝臟專家小組(The Liver Expert Panel of the National Lipid Association Statin Safety Task Force)指出，肝硬化、慢性肝臟病不應(yīng)被列為他汀類藥治療的禁忌證，他汀類藥可以安全地在NAFLD 患者中應(yīng)用［15］。相似地，美國肝病研究協(xié)會(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)的實(shí)踐指南也指出，他汀類藥可以用于治療NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)患者的血脂異常。

他汀類藥引起肝酶升高的發(fā)生率約為0．5%～2．0%，呈劑量依賴性。機(jī)制方面，前文已提到，有研究顯示肝酶升高是肝臟對膽固醇合成受抑制、血膽固醇水平降低的反應(yīng)，并非藥物的肝毒性;還有一些體外研究證據(jù)顯示，他汀類藥由于抑制甲羥戊酸的合成，導(dǎo)致中心帶肝細(xì)胞壞死，可引起肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡［1］。因此他汀類藥引起肝酶的輕度升高［不超過正常上限3 倍(≤×3 ULN)］不應(yīng)認(rèn)為是他汀類藥引起的肝臟毒性，可在監(jiān)測肝功能變化的同時(shí)繼續(xù)治療;如果肝酶明顯升高(≥×3 ULN)則應(yīng)減量或停用他汀類藥，并密切監(jiān)測肝功能變化［1］。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已修改所有他汀類藥標(biāo)簽信息，取消定期檢查肝功能，改為在開始他汀類藥治療前測試，或在有臨床指征時(shí)復(fù)查肝功能［16］。以下患者應(yīng)避免使用他汀類藥:失代償性肝病、急性肝衰竭和膽汁淤積。由于大多數(shù)他汀類藥最終以膽汁排出體外，使得毒性增加［17］。

2 他汀類藥對肝臟組織的改善作用

前文已提到，他汀類藥可改善肝臟組織學(xué)，促進(jìn)肝脂肪變性恢復(fù)［4-5］。Cash 等［18］評估了他汀類藥對原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)對血管內(nèi)皮功能、抗氧化狀態(tài)和血管順應(yīng)性。21 例PBC 患者被隨機(jī)給予20 mg 辛伐他汀(n=11)或安慰劑(n=10)。試驗(yàn)完成時(shí)，與安慰劑組相比，辛伐他汀組的血清膽固醇(total serum cholesterol levels，TCHO)水平明顯降低(4．91 mmol/L vs．6．15 mmol/L，P=0．01)。辛伐他汀組的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)在12 個(gè)月后也顯著降低(2．33 mmol/L vs．3．53 mmol/L，P=0．01)。經(jīng)過12 個(gè)月的治療，與安慰劑組相比，辛伐他汀組患者的脂質(zhì)過氧化物水平較低(0．49 μmol/L vs．0．59 μmol/L，P=0．10)，維生素C 水平較高(80．54 μmol/L vs．77．40 μmol/L，P=0．95)。12 個(gè)月間脈沖波速方面，2 組間相似(8．45 m/s vs．8．80 m/s，P=0．66)。不良事件方面，僅1 例患者因不良反應(yīng)停藥;辛伐他汀組患者沒有發(fā)現(xiàn)肝酶升高。結(jié)果表明，他汀類藥治療對于PBC 患者可以安全有效地降低TCHO 和LDL，并且對血管內(nèi)皮功能和抗氧化狀態(tài)賦予有利的影響。

Okada 等［19］證明了瑞舒伐他汀可以改善大鼠高脂高膽固醇(high-fat and high-cholesterol，HFHC)飲食誘導(dǎo)的NASH。實(shí)驗(yàn)中，瑞舒伐他汀降低了HFHC 飲食喂養(yǎng)大鼠的油紅O 染色陽性區(qū)域、肝/體質(zhì)量比值、TCHO 和肝臟游離脂肪酸含量。進(jìn)一步的研究顯示，瑞舒伐他汀可顯著降低肝mRNA 表達(dá)的腫瘤壞死因子-α 和白細(xì)胞介素-6、ALT 和肝小葉炎癥分級;瑞舒伐他汀也可通過降低肝mRNA 表達(dá)的轉(zhuǎn)移生長因子-β、結(jié)締組織生長因子和1 型前膠原改善肝纖維化;此外，肝臟天狼猩紅染色或α-平滑肌肌動蛋白染色陽性區(qū)域和脂質(zhì)過氧化/氧化應(yīng)激的標(biāo)志物(肝臟8-羥基脫氧鳥苷和肝臟4-羥基壬烯醛)的表達(dá)降低。而肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1 和長鏈?；o酶A 脫氫酶的表達(dá)沒有被影響，表明過氧化氫酶和酰基輔酶A 氧化酶被修復(fù)。這些數(shù)據(jù)表明在HFHC 大鼠模型中瑞舒伐他汀不僅改善肝脂肪變性，還通過增加過氧化物酶-β 改善肝臟損傷和纖維化。

3 他汀類藥的使用與肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)

研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥不僅可以降低肝酶濃度，對NAFLD 患者的肝臟組織有改善作用，并且可能對肝細(xì)胞癌也有保護(hù)作用。Lai 等［20］進(jìn)行了一項(xiàng)病例對照研究，探討他汀類使用與肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。對臺灣健康保險(xiǎn)計(jì)劃數(shù)據(jù)庫中2000—2009 年新確診為HCC 的3 480 例患者進(jìn)行了研究。對照組為13 920 例無HCC且年齡、性別、觀察期頻率相匹配的病例。他們評估了6 種已上市的他汀類藥，包括辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀。他汀類藥使用組與未使用組相比，HCC 的比值比(OR)為0．72 (95%CI=0．59～0．88)。在子分析中，辛伐他汀(OR=0．69，95%CI=0．50～0．94)、洛伐他汀(OR=0．52，95%CI=0．36～0．76)和阿托伐他汀(OR=0．70，95%CI=0．53～0．93)與HCC 發(fā)生率顯著性降低相關(guān)。他汀類藥的使用與HCC 風(fēng)險(xiǎn)降低28%相關(guān)。辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀與HCC 風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。另一項(xiàng)研究［21］發(fā)現(xiàn)在慢性丙肝病毒(hepatitis C virus，HCV)感染的患者中，他汀類藥的使用也與降低HCC 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

4 聯(lián)合用藥

盡管他汀類藥可以安全地在肝酶升高、肝臟損傷的患者中使用，并且有降低肝酶、改善肝臟組織的作用，但仍應(yīng)避免與其他可能導(dǎo)致肝臟損傷的藥物聯(lián)合使用。Geng 等［22］開展了一項(xiàng)隨機(jī)對照的Meta 分析評估他汀類藥聯(lián)合非諾貝特與他汀類藥單藥治療的不良事件，結(jié)果顯示，在非諾貝特聯(lián)合低劑量他汀類藥組的肝毒性發(fā)生率(OR=3．57，95%CI=1．17～10．83，P＜0．05)和血肌酐升高發(fā)生率(OR=3．22，95%CI=1．28～8．11，P＜0．05)顯著高于相應(yīng)的他汀類藥單藥治療組。

此外，由于辛伐他汀與洛伐他汀主由CYP3A4 代謝，因此，與強(qiáng)效CYP3A4 抑制劑如大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、唑類抗真菌藥以及鈣通道阻滯劑等合用時(shí)血藥濃度劇增，故必須適當(dāng)減量，否則會顯著增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率［16］。

綜上所述，應(yīng)重新審視他汀類藥的肝臟安全性。他汀類影響肝臟功能的發(fā)生率很低，而且絕大多數(shù)是輕度、無癥狀性的肝酶升高。應(yīng)充分評估停藥或改變治療引起的心血管疾病的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)與不良事件的風(fēng)險(xiǎn)效益比。對于合并肝病史的患者，應(yīng)依據(jù)患者具體情況、肝病性質(zhì)等考慮是否使用他汀類藥，并嚴(yán)密監(jiān)測。應(yīng)避免合并使用可能致肝損害的藥物。

［1］ 嚴(yán)曉偉．他汀類藥的肝臟安全性［J］．中華心血管病雜志，2011，39(3):201-202．

［2］ Han HK，Rha SW，Kang HJ，et al．Evaluation of shortterm safety and efficacy of HMG-CoA reductase inhibitors in hypercholesterolemic patients with elevated serum alanine transaminase concentrations:PITCH study(PITavastatin versus atorvastatin to evaluate the effect on patients with hypercholesterolemia and mild to moderate hepatic damage)［J］．J Clin Lipidol.2012，6(4):340-351．

［3］ Berkelhammer C，Lerma EV．Statin treatment in patients with elevated liver enzymes:pitch to proceed［J］．J Clin Lipidol，2012，6(4):310-311．

［4］ Ekstedt M，F(xiàn)ranzen L，Mathiesen UL，et al．Statins in nonalcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes:a histopathological follow-up study ［J］．J Hepatol，2007，47(1):135-141．

［5］ Rallidis LS，Drakoulis CK，Parasi AS．Pravastatin in patients with non-alcoholic steatohepatitis:results of a pilot study［J］．Atherosclerosis，2004，174(1):193-196．

［6］ Hyogo H，Tazuma S，Arihiro K，et al．Efficacy of atorvastatin for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis with dyslipidemia［J］．Metabolism，2008，57(12):1711-1718．

［7］ Avins AL，Manos MM，Ackerson L，et al．Hepatic effects of lovastatin exposure in patients with liver disease:A retrospective cohort study［J］．Drug Safety，2008，31(4):325-334．

［8］ Chalasani N，Aljadhey H，Kesterson J，et al．Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity［J］．Gastroenterology，2004，126(5):1287-1292．

［9］ Vuppalanchi R，Teal E，Chalasani N．Patients with elevated baseline liver enzymes do not have higher frequency of hepatotoxicity from lovastatin than those with normal baseline liver enzymes［J］．Am J Med Sci，2005，329(2):62-65．

［10］ Lewis JH，Mortensen ME，Zweig S，et al．Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease:results of a prospective，randomized，double-blind，placebo-controlled，multicenter trial ［J］．Hepatology，2007，46(5):1453-1463．

［11］ Pfeffer MA，Keech A，Sacks FM，et al．Safety and tolerability of pravastatin in long-term clinical trials:prospective pravastatin pooling (PPP) project［J］．Circulation，2002，105(20):2341-2346．

［12］ Athyros VG，Tziomalos K，Gossios TD，et al．Safety and efficacy of long-termstatin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation(GREACE)study:a post-hoc analysis［J］．Lancet，2010，376(9756):1916-1922．

［13］ Khorashadi S，Hasson NK，Cheung RC．Incidence of statin hepatotoxicity in patients with hepatitis C［J］．Gastroenterology，2006，4(7):902-907．

［14］ Tzefos M，Olin JL．3-hydroxyl-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor use in chronic liver disease:a therapeutic controversy［J］．J Clin Lipidol，2011，5(6):450-459．

［15］ Cohen DE，Anania FA，Chalasani N．An assessment of statin safety by hepatologists［J］．Am J Cardiol，2006，97(8A):77C-81C．

［16］ U．S．Food and Drug Administration．FDA Drug Safety Communication:Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs［EB/OL］．http://www．fda．gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101．htm．

［17］ Sorokin A，Brown JL，Thompson PD．Primary biliary cirrhosis，hyperlipidemia，and atherosclerotic risk:a systematic review［J］．Atherosclerosis，2007，194(2):293-299．

［18］ Cash WJ，O’Neill S，O’Donnell ME，et al．Randomized controlled trial assessing the effect of simvastatin in primary biliary cirrhosis［J］．Liver Int，2013，33(8):1166-1174．

［19］ Okada Y，Yamaguchi K，Nakajima T，et al．Rosuvastatin ameliorates high-fat and high-cholesterol diet-induced nonalcoholic steatohepatitis in rats［J］．Liver Int，2013，33(2):301-311．

［20］ Lai SW，Liao KF，Lai HC，et al．Statin use and risk of hepatocellular carcinoma［J］．Eur J Epidemiol，2013，28(6):485-492．

［21］ Tsan YT，Lee CH，Ho WC，et al．Statins and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C vius infection［J］．J Clin Oncol，2013，31(12):1514-1521．

［22］ Geng Q，Ren J，Chen H，et al．Adverse events of statinfenofibric acid versus statin monotherapy:a meta-analysis of randomized controlled trials［J］．Curr Med Res Opin，2013，29(3):181-188．