陳詩狄 ，李慧博，趙榮生(1．北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191;2．北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 100191)

他汀類藥(statins)是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過抑制膽固醇在體內(nèi)的生物合成來降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和血漿中總膽固醇濃度。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥可能有助于改善癡呆患者的認(rèn)知功能，然而亦有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥可能有導(dǎo)致患者認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)［1］。由于他汀類藥在心血管疾病的預(yù)防和治療中一直具有重要的地位，重新認(rèn)識(shí)他汀類藥的安全性就非常有必要。本文將就他汀類藥對(duì)認(rèn)知功能的影響進(jìn)行綜述。

1 他汀類藥對(duì)于癡呆患者認(rèn)知功能的改善

1.1 他汀類藥對(duì)于阿爾茨海默病(AD)相關(guān)的認(rèn)知功能的改善

有研究者就與阿爾茨海默病(AD)相關(guān)的他汀類藥作用機(jī)制進(jìn)行相關(guān)研究［2-5］，結(jié)果表明，他汀類藥可降低AD 的發(fā)生及發(fā)展。該作用的機(jī)制并不完全依賴于降脂效果，還可能涉及到調(diào)節(jié)異戊烯化水平、減少β 淀粉樣蛋白(Aβ)生成，上調(diào)與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)受體，改善血管內(nèi)皮功能，緩解Aβ 對(duì)細(xì)胞的氧化損傷以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等非降脂作用。該作用的具體分子機(jī)制和信號(hào)通路還有待于進(jìn)一步研究揭示。

黃愛明、馬志偉等［6-7］分別就氟伐他汀和阿托伐他汀治療AD 的臨床療效進(jìn)行病例對(duì)照研究，結(jié)果表明，氟伐他汀和阿托伐他汀可能有助于AD 的治療。此外，一系列大型的基于人群的群組研究有目的地評(píng)價(jià)了他汀類藥與AD 的關(guān)系，結(jié)果均表明，他汀類藥的使用可能與減緩認(rèn)知的下降或是降低AD 的發(fā)病率有關(guān)系［8-11］。需指出的是，在Bettermann 等［11］的研究結(jié)果中，他汀類藥與認(rèn)知相關(guān)的神經(jīng)保護(hù)作用只針對(duì)于在基線狀態(tài)下沒有認(rèn)知障礙的健康人群，不包括本身有輕度認(rèn)知障礙的患者。

然而并不是所有的研究都提示他汀類藥有助于AD 患者認(rèn)知功能的改善。劉漢興、李洪燕等［12-13］均對(duì)他汀類藥治療AD 進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta 分析，分別納入AD 患者1 127、1 078 例，結(jié)果顯示，2 組的AD 評(píng)定量表-認(rèn)知分量表(ADASCog)評(píng)分、簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分、日常生活能力量表(ADL)評(píng)分、神經(jīng)精神癥狀問卷(NPI)評(píng)分與基線變化的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Benito-León 等［14］為評(píng)估他汀類藥與AD相關(guān)的認(rèn)知功能的關(guān)系開展了一個(gè)基于548 例人群的對(duì)照研究，相關(guān)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試表明，他汀治療組和非他汀治療組的測(cè)試評(píng)分也無顯著性差異。研究結(jié)果表明，沒有充分的證據(jù)來推薦他汀類藥用于癡呆的預(yù)防或者治療。

1.2 他汀類藥對(duì)于血管性癡呆(VD)相關(guān)的認(rèn)知功能的改善

血管性癡呆(VD)是由各種腦血管病所導(dǎo)致的癡呆綜合征，其中缺血性腦血管病的發(fā)病率最高，是VD 最主要的致病因素［15］。此外，VD 和高脂血癥也有著必然的聯(lián)系，高脂血癥中低密度脂蛋白(LDL)上升和高密度脂蛋白(HDL)下降均與VD 有顯著相關(guān)性［16］。他汀類藥在臨床主要發(fā)揮其降血脂作用，同時(shí)也有臨床試驗(yàn)證實(shí)他汀類藥可顯著降低缺血性卒中的發(fā)生率［17］。

林勇、范祚君、苑新等［18-20］為探討辛伐他汀和阿托伐他汀改善VD 患者認(rèn)知功能的療效開展了相關(guān)病例對(duì)照研究，共納入研究對(duì)象317 例，通過簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(MMSE)和日常生活能力量表(ADL)評(píng)價(jià)臨床療效，結(jié)果表明，辛伐他汀和阿托伐他汀均能改善VD 患者的認(rèn)知功能，改善其生活質(zhì)量。在VD 發(fā)病機(jī)制中，血管和血脂因素起重要作用［18］，龍建庭等［21］探討了聯(lián)合應(yīng)用具有不同治療靶點(diǎn)的藥物在VD 治療上的療效和安全性，結(jié)果表明，尼莫地平聯(lián)合阿托伐他汀治療VD 的臨床療效較好，不良反應(yīng)也較少。

然而，近幾年里，就他汀類藥用于預(yù)防VD 的3 個(gè)大樣本量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)(2009 年McGuinness 等、2010 年Ligthart 等、2010 年Muangpaisan 等)均表明，沒有充分證據(jù)證明使用他汀類藥可以降低VD 的發(fā)病率［22-24］。此外，McGuinness 等就他汀類藥用于治療VD 分別于2010 年和2013 年進(jìn)行了2 次系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果同樣提示，他汀類藥在VD 治療上是沒有顯著療效的［25-26］。

2 他汀類藥導(dǎo)致患者可逆性的認(rèn)知障礙

2012 年2 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對(duì)他汀類藥的藥品安全說明書做了幾項(xiàng)修訂，其中一項(xiàng)就是新增了有關(guān)使用他汀類藥后有可能發(fā)生認(rèn)知障礙，如記憶缺失、認(rèn)知功能減退等，一般是非嚴(yán)重的可逆反應(yīng)［27］。他汀類藥與其可能的不良反應(yīng)自1987 年他汀引入以來一直有人研究［28］。早在2003 年Wagstaff 等［29］搜集到從1997 年11 月至2002 年2 月FDA 報(bào)道的他汀類藥相關(guān)的記憶喪失病例60 例，其中，50%的患者在接受藥物治療2 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)認(rèn)知方面的不良反應(yīng)。隨訪服用辛伐他汀的25 例患者中，14 例患者(占56%)停藥后記憶得到改善，4 例患者再次接受藥物治療后記憶再度喪失。2009 年Evans 等［30］通過一個(gè)基于人群的調(diào)查得到與他汀類藥相關(guān)的認(rèn)知方面的不良反應(yīng)171 例，研究結(jié)果同樣提示，此類不良反應(yīng)一般是可逆的，其嚴(yán)重程度與他汀類藥的使用強(qiáng)度有關(guān)，并且會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生一定的消極影響。

近幾年世界范圍內(nèi)如亞洲、歐洲、北美洲、非洲不乏他汀類藥認(rèn)知方面不良反應(yīng)的病例報(bào)道，主要表現(xiàn)為記憶缺失、認(rèn)知減退［31-34］。Muldoon 等［35］為探討他汀類藥對(duì)于高膽固醇患者認(rèn)知功能的潛在影響，開展了一項(xiàng)對(duì)照研究(n=308)，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，辛伐他汀治療組患者認(rèn)知功能有輕微下降，但是這種影響是非常小的，而且由于研究周期有限，所以這種下降是否會(huì)有長(zhǎng)期的后遺癥或者是受其他干預(yù)措施的影響還未可知。

但并不是所有相關(guān)研究都提示他汀類藥有導(dǎo)致患者認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。2009 年，Trompet 等［36］就普伐他汀在老年人群中風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究(PROSPER)(n=5 804)中，對(duì)普伐他汀與認(rèn)知功能的關(guān)系做過分析，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，普伐他汀組在任何一個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的認(rèn)知功能減退方面均無顯著差異。但需注意的是，與辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀等親脂性他汀類藥相比，普伐他汀更多表現(xiàn)親水性［37］，其透過血-腦脊液屏障的能力相對(duì)較差，而且也有研究證實(shí)辛伐他汀和洛伐他汀能夠顯著改善創(chuàng)傷性腦損傷大鼠的認(rèn)知功能，普伐他汀則無明顯效果［38］。所以，他汀類藥理化性質(zhì)的差異是否與其影響腦部認(rèn)知功能有一定的相關(guān)性還有待探究。

在2012 年，Jukema 等［39］為研究他汀類藥在認(rèn)知方面可能的不良反應(yīng)搜集評(píng)估了各級(jí)證據(jù)，結(jié)果表明，他汀類藥沒有增加患者認(rèn)知下降的風(fēng)險(xiǎn)。一個(gè)前瞻性的群組研究(n=6 830)［40］也沒有觀察到他汀類藥認(rèn)知方面的任何不良反應(yīng)。就此次FDA 更新他汀類藥在認(rèn)知功能方面的不良反應(yīng)，耶魯大學(xué)藥學(xué)院的Dr Elena Citkowitz 表示:“FDA 這份聲明中關(guān)于他汀類藥引起認(rèn)知不良反應(yīng)的證據(jù)多數(shù)基于無對(duì)照的報(bào)道，尚未在RCT 中得到確切證實(shí)。這份沒有客觀證據(jù)為基礎(chǔ)的聲明起到了不好的帶頭作用?！盌r Sherif Labib 也表示:“病例報(bào)道是建立他汀類藥和認(rèn)知不良反應(yīng)因果關(guān)系最弱的證據(jù)形式。大腦功能下降僅僅是種可能，而這種可能引起的負(fù)面反應(yīng)將會(huì)降低患者的順應(yīng)性，這些患者恰恰可在他汀治療中獲益良多?！保?1］

總的來說，目前尚無確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明他汀類藥對(duì)于患者認(rèn)知功能有改善作用或是他汀類藥有導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙的不良反應(yīng)，有待開展更多的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)來揭示。但如果患者特別是老年患者確實(shí)需要使用他汀類調(diào)節(jié)血脂藥，需要做的是密切關(guān)注其可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，定期評(píng)估患者的認(rèn)知功能。

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