羅鵬綜述，黃石安、何建國審校

動脈型肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension,PAH）屬于肺動脈高壓（pulmonary hypertension, PH）第一大類，患病率大概為15～50例/百萬人口[1]。PAH可特發(fā)或由其它的疾病引起。PAH的特征為肺動脈內(nèi)皮細胞功能失調(diào)，內(nèi)皮和平滑肌細胞增殖，肺血管收縮和原位血栓形成，導致肺血管阻力和壓力持續(xù)上升，最后右心室功能衰竭和死亡[2]。PAH診斷的金標準為右心導管檢查：靜息時肺動脈平均壓≥ 25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和正常的肺毛細血管楔壓（≤15 mmHg）[3]。隨著對PAH發(fā)病機制認識的不斷深入，已出現(xiàn)了多種針對發(fā)病機制的靶向藥物，如前列環(huán)素類、磷酸二酯酶-5抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑，使得PAH的治療能夠在傳統(tǒng)的吸氧、強心、利尿、鈣通道阻滯劑和抗凝治療的基礎(chǔ)上，有了新的突破。在國外，許多臨床試驗研究證實了上述靶向藥物治療PAH患者的安全性和有效性，并在臨床上推廣使用，明顯提高了PAH患者的生活質(zhì)量和存活時間，被多國 PH診斷和治療指南推薦應(yīng)用[2,4]。近年隨著專家的呼吁和衛(wèi)生行政管理部門的重視，我國PAH的研究也蓬勃興起。國內(nèi)多項臨床試驗研究表明靶向藥物對中國PAH患者安全有效，現(xiàn)將PAH靶向藥物治療的中國證據(jù)概述如下。

1 前列環(huán)素類

內(nèi)皮源性前列環(huán)素是強有力的肺血管擴張劑，發(fā)揮著抗血栓形成，抗增殖，抗有絲分裂作用并具有免疫調(diào)節(jié)活性。在PAH患者肺血管和血清中，前列環(huán)素合酶和前列環(huán)素代謝物顯著減少或者缺失[5,6]。前列環(huán)素類藥物是一類穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，以不同劑型存在，被用來治療PAH。依前列醇是第一個證實可改善特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）患者生存率的前列環(huán)素類藥物，尚未進入中國市場。目前中國市場使用的前列環(huán)素類藥物主要為吸入用伊洛前列素。基于AIR研究[7]的結(jié)果，吸入用伊洛前列素分別于2003年在歐洲上市和2004年底在美國上市。國內(nèi)Sun 等[8]前瞻性、多中心、開放研究報告顯示吸入低劑量（正常劑量為0.5 μg/次）伊洛前列素在節(jié)省費用的同時，且對患者安全有效。來自中國13個臨床醫(yī)學研究中心的62例PH患者。男性13例，女性49例；其中IPAH 24例，先天性心臟病相關(guān)性PAH （APAH-CHD）18例，結(jié)締組織相關(guān)性PAH（APAH-CTD） 13例，慢性血栓栓塞性PH（CTEPH） 7例。吸入低劑量的伊洛前列素，一次吸入2.5 μg，每天6次，共24周。最后48例患者（14例患者提前退出研究，其中8例因臨床癥狀惡化退出，4例因不遵守既定給藥方案，2例失訪）24周后6分鐘步行距離（6MWD）從基線的（356±98）m增加到（414±99）m（P＜0.001），同時世界衛(wèi)生組織（WHO）心功能分級顯著改善（P=0.006）。文章還特別指出，WHO心功能分級 II級患者（而不是III/IV級患者）的血流動力學參數(shù)得到顯著改善（P＜0.05）。相對嚴重的副作用為厭食、腹脹、胸悶，但患者都能耐受，沒有因此而中斷試驗。阜外心血管病醫(yī)院顧晴等[9]還探討靜脈使用依洛前列素對晚期急危重PH患者（IPAH5例、CTEPH3例、家族性PAH1例）的有效性，并摸索適合國人的治療方案。方案顯示靜脈注射伊洛前列素起始劑量0.40～0.50 ng/（kg·min），根據(jù)病情可上調(diào)至 0.75～0.80 ng/（kg·min），每天給藥6～8小時，維持注射7～15天，可改善患者血流動力學狀態(tài)，改善心功能，降低肺動脈壓力。

2 5-磷酸二酯酶抑制劑

一氧化氮（NO）是強有力的肺血管平滑肌細胞弛緩劑，通過上調(diào)下游信號分子環(huán)-磷酸鳥苷（cGMP）產(chǎn)生擴血管作用，cGMP的代謝依賴磷酸二酯酶（PDE）。在肺循環(huán)中，PDE-5是表達最豐富的亞型。PAH與肺內(nèi)皮細胞異常低水平的NO有關(guān)，這部分歸因于肺微循環(huán)NO合成酶的減少[10]。因此，在治療策略上，限制cGMP的代謝，有利于維持NO的血管舒張作用，這被認為是治療PAH的方向。PDE-5抑制劑應(yīng)運而生。目前主要運用的PDE-5抑制劑為西地那非和伐地那非。

2.1 西地那非

國外第一次評價西地那非療效的大規(guī)模、隨機、安慰劑對照試驗為Super-1研究[11]。美國和加拿大，西地那非批準用于紐約心功能分級（NYHA）Ⅱ～Ⅳ級的患者，而歐洲僅批準用于NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級患者。西地那非因價格上的優(yōu)勢，在中國患者中運用最廣泛，目前已有多個西地那非治療PAH的臨床醫(yī)學證據(jù)，其中治療APAHCHD證據(jù)最多。國內(nèi)Xiong等[12]多中心臨床研究結(jié)果顯示14個中心的90例PH患者 （IPAH患者15例，APAHCHD患者60例，APAH-CTD患者9例，CTEPH患者6例）口服枸櫞酸西地那非25 mg，tid，共12周。6MWD由基線（342±93） m 增加到（403±88） m（P＜0.001）；Borg呼吸困難指數(shù)由基線（2.9±2.6）降至（2.4±2.0）（P=0.0046）；肺動脈平均壓由（73±21） mmHg降至（67±19）mmHg（P＜0.0001）；心臟指數(shù)由（2.6±1.3）L/（min·m2）增加至（3.2 ±1.5）L/（min·m2）（P＜0.0001）；肺血管阻力由（1744 ±908） dys·s·cm-5降至（1334 ±657 ）dys·s·cm-5（P＜0.0001）；而且WHO心功能分級明顯改善；口服西地那非副作用輕微（臉紅、可忍受的頭痛）。其中亞組APAH-CHD組口服西地那非12周后6MWD由基線 的（371.99 ± 78.73）m 增 加 到（422.94 ± 76.95） m（P＜0.0001）；Borg呼吸困難指數(shù)、WHD心功能分級和心肺血流動力學參數(shù)也有顯著改善。該數(shù)據(jù)由Lu等[13]發(fā)表在Cardiovascular Therapeutics。西地那非對APAH-CHD患者安全有效并不完全等同于對各類APAH-CHD患者都安全有效，因此，Zeng等[14]比較了西地那非對不同類型APAH-CHD患者的有效性及安全性。入選的15例房間隔缺損（ASD）患者，24例室間隔缺損（VSD）患者，16例動脈導管未閉（PDA）患者。給予西地那非25mg（飯前1小時空腹服用），tid。12周后ASD組中6MWD從（377.2 ±68.7）m 提高到（436.0 ± 70.4 ）m，VSD 組中從（371.2± 66.0） m 提高到（413.7 ± 83.1）m，PDA 組從（384.3± 90.2） m 提高到（440.9 ± 71.8）m，（P均 ＜0.01）。此外，3組患者肺血管阻力和肺血流指數(shù)均有改善，且體循環(huán)血管阻力和壓力沒有改變。另Zhang等[15]的研究報道西地那非對先心病晚期即艾森曼格患者亦安全有效。84例未手術(shù)修復的WHO心功能Ⅱ～Ⅳ級艾森曼格患者（大于14歲）口服西地那非 20mg，tid，12 周后 6MWD 從（430 ±101） m增加到（486± 94） m，（P＜0.0001）。動脈血氧分壓、肺動脈平均壓、肺血管阻力均有改善。且副作用輕微、一過性。

2.2 伐地那非

藥效學研究顯示伐地那非在抑制PDE-5的能力比西地那非強[16]。故伐地那非在治療PAH患者亦可能有良好效果。國外僅有小型開放試驗說明伐地那非有良好的效果[17]。國內(nèi)Jing等[18]等的隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示伐地那非安全有效。中國大陸9個中心的66例患者按2：1隨機分為伐地那非組和安慰劑對照組。PAH的病因包括IPAH、APAHCTD、手術(shù)修復3年后APAH-CHD。伐地那非組前4個星期服用該藥5 mg, qd，若無嚴重藥物相關(guān)副作用，加量至5 mg，bid。安慰劑對照組按相同劑量服用安慰劑，共12周。第一臨床終點為6MWD改變，次要臨床終點為心肺血流動力學、Brog呼吸困難指數(shù)、WHO心功能等級、臨床惡化事件發(fā)生率。所有的患者完成第一階段試驗后，全部有機會進入下12周的擴展試驗，口服伐地那非5 mg，bid。12周后，第一階段結(jié)束后，伐地那非組，安慰劑矯正后6MWD 增加了 69 m（P＜0.001），其中 WHO 心功能等級II級患者安慰劑矯正后6MWD增加了32 m（P=0.017），III級患者 6MWD 增加了 83 m（P＜0.001），而安慰劑對照組減少了10 m。24周后，即擴展試驗后，伐地那非組6MWD維持穩(wěn)定，安慰劑對照組6MWD較基線顯著提高了49 m（P＜0.001）。其他評價指標，伐地那非組及安慰劑對照組均有改善。伐地那非治療發(fā)生率最高的副作用為頭痛或臉紅，但輕微，且一過性。

3 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素-1是強有力的血管收縮劑和肺血管平滑肌細胞絲裂原，在PAH發(fā)病中發(fā)揮重要的作用[19]。內(nèi)皮素-1各種生物作用是通過激活內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B受體產(chǎn)生的。在肺血管中，內(nèi)皮素A受體主要在肺血管平滑肌細胞中表達，而內(nèi)皮素B受體主要位于血管內(nèi)皮細胞，在肺血管平滑肌細胞中表達相對較少。肺血管平滑肌中內(nèi)皮素-1與內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B受體的結(jié)合可促使血管收縮，而內(nèi)皮細胞中內(nèi)皮素-1與內(nèi)皮素B受體的結(jié)合通過增加前列環(huán)素和NO水平促使血管舒張[20,21]。

3.1 波生坦

波生坦是非肽類嘧啶衍生物。能同時結(jié)合內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B，從而阻斷內(nèi)皮素-1作用途徑。國內(nèi)Jing等[22]總結(jié)了92例PAH患者服用波生坦的療效。其中37例（40%）為IPAH，34例（37%）為APAH-CHD ，21例 （23%）APAH-CTD，并且66例（72%）患者處于WHO心功能III級，進行24周藥物試驗，前12周藥物免費，后12周自費。所有患者先服用波生坦62.5 mg，bid，4周后，體重＜ 40 kg 者繼續(xù)服用波生坦 62.5 mg，bid，體重 ＞40 kg 者服用125 mg，bid。主要終點是運動量的改變（6MWD）。次要終點包括WHO心功能分級和心肺血流動力學改變。12周后，87例患者（5例退出，其中3例死亡、1例癥狀惡化、1例失訪 ）6WMD 提高 67.8 m（P＜0.001）；24周后，72例患者（15例患者因經(jīng)濟原因退出）6MWD提高 92.6 m（P＜0.001），WHO 心功能等級下降（0.8±0.6，P＜0.001），肺動脈平均壓和肺血管阻力下降、心輸入量增加。13%患者出現(xiàn)1種以上不良反應(yīng)，其中5例患者血轉(zhuǎn)氨酶升高，但減少藥物劑量和隨著時間推移，轉(zhuǎn)氨酶濃度均下降。充分說明波生坦有效，且能很好耐受。另外基于BREATHE-3和FUTURE-1研究，波生坦治療兒童PAH的適應(yīng)證已得到歐洲藥品管理局的批準。中國亦有兩個波生坦治療兒童PAH報道。阜外心血管病醫(yī)院張雅娟等[23]單中心前瞻隨機對照研究顯示術(shù)前合并PAH且手術(shù)治療后仍有PAH的先天性心臟病患兒給予波生坦治療，心功能改善、肺動脈收縮壓降低、血漿內(nèi)皮素水平降低。另上海兒童醫(yī)學中心也對波生坦在兒童中應(yīng)用進行長期隨訪，發(fā)現(xiàn)其也安全有效[24]。

3.2 安立生坦

理論上一般認為選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑優(yōu)于非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑。前者可以阻斷肺血管收縮劑的釋放，同時保留了內(nèi)皮素-1通過內(nèi)皮素B受體介導血管擴張和抗分裂活性[25]。這種設(shè)想導致了選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑作為PAH治療藥物的開發(fā)和臨床研究。

安立生坦是一種口服給藥，高選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑。國外最開始的Dose-Ranging研究[26]初步顯示安立生坦治療PAH是安全、有效的。而后的幾個隨機、雙盲、安慰劑對照研究ARIES-1和ARIES-2[27]及ARIES-E[28]都證明安立生坦能提高PAH患者運動耐量，且更可喜的是，參與研究的患者中，肝轉(zhuǎn)氨酶水平?jīng)]有顯著提高。安立生坦于2011-07在中國上市，安全性及初步療效已有報道。何晶等[29]的單中心研究結(jié)果顯示15例PAH患者（其中 IPAH 10例，APAH-CTD 5例）口服安立生坦 2.5 mg或 5mg，qd，6MWD由（376.5 ±108.2）m增加至（460.3±95.7）m（P=0.021），且患者都未出現(xiàn)肝功能異常，僅僅出現(xiàn)頭痛，下肢水腫等副作用，繼續(xù)治療后自行消失。

4 總結(jié)

雖然近幾年來中國在PAH領(lǐng)域，包括靶向藥物治療研究，取得一些成績，但與歐美國家相比，差距仍然顯著。我國靶向藥物的治療研究，由于種種原因，還有待進一步提高證據(jù)水平，主要表現(xiàn)不足之處在于，目前我國PAH靶向藥物研究極少為安慰劑對照，雙盲研究，也沒有做不同劑量相應(yīng)的對比研究，更沒有做聯(lián)合治療研究，需要我們在PAH的研究道路上繼續(xù)孜孜不倦地探索下去。

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