云南中醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500

TOLL樣受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對炎癥反應(yīng)性疾病的影響

郭沛鑫解宇環(huán)陳普*

云南中醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500

Toll樣受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是近年來的研究熱點(diǎn)，其與多種炎癥性疾病密切相關(guān)，主要通過MYD88及TRIF兩條通路在免疫識別及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮調(diào)控作用，文中就Toll樣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在炎癥反應(yīng)中的特點(diǎn)及在炎癥性疾病中所起的作用進(jìn)行了綜述。

Toll樣受體；炎癥；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

Toll樣受體(Toll-likerecepters,TLRs)最早是在果蠅中發(fā)現(xiàn)的一型跨膜蛋白，是一種模式識別受體，可分為胞膜外區(qū)，胞漿區(qū)和跨膜區(qū)三部分。目前已發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)有10個(gè) TLRs家族成員。當(dāng)病原體入侵時(shí)，機(jī)體內(nèi)各種TLR可通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)一系列基因活化，導(dǎo)致細(xì)胞分泌促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，引發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，從而發(fā)生固有性免疫應(yīng)答，并在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起重要的調(diào)節(jié)作用[1-2]。因此TLR在炎癥疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用。本文將綜述近年來TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最新的研究進(jìn)展，并探討其與炎癥性疾病的關(guān)系。

1 TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要由兩條胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)：①M(fèi)yD88依賴型途徑；②TRIF依賴型途徑。MyD88(髓樣分化蛋白)是一種接頭分子，其羧基端可與活化的TLR的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相互作用，從而使MYD88活化，進(jìn)而使IRAKs激酶磷酸化，激活TRAF6，TRAF6活化后，通過TAK1與IKK信號級聯(lián)，使IκB降解，最終激活多種炎癥基因的轉(zhuǎn)錄。TRIF依賴型途徑主要依靠非MyD88轉(zhuǎn)接蛋白(含有TIR結(jié)構(gòu)域)激活NF-κB和有絲分裂原，從而激活蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)，并最終誘導(dǎo)相關(guān)炎癥基因的表達(dá)[3]。

2 TLRs的生物學(xué)特點(diǎn)

TLR樣受體在先天性免疫和獲得性免疫中均起著相應(yīng)的作用。首先，TLRs能促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移。具體過程為：TLRs在識別PAMPs之后，能夠促進(jìn)細(xì)胞黏附分子及細(xì)胞因子的表達(dá)。其表達(dá)方式有直接和間接兩種表達(dá)方式，直接方式由上皮細(xì)胞表面的TLRs直接誘導(dǎo)表達(dá)，間接方式由TLRs通過活化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1及TNF間接誘導(dǎo)表達(dá)。這些炎癥趨化因子結(jié)合在血管上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)了中性粒細(xì)胞在向炎癥部位的黏附、滾動及積聚[4]。其次，TLRs能夠活化中性粒細(xì)胞與NK細(xì)胞，而中性粒細(xì)胞與NK細(xì)胞均與炎癥密切相關(guān)。其中，人類中性粒細(xì)胞能夠表達(dá)所有的TLRs(TLR3除外)，能夠識別多種PAMPS(如LPS、酵母多糖和R848)，從而誘導(dǎo)活化而分泌各種炎性因子。NK細(xì)胞一方面能夠表達(dá)TLR9，另一方面可被大量1型干擾素激活(CpGDNA可通過刺激漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞，促使分泌1型干擾素)，NK細(xì)胞活化后可分泌IFN-γ，促進(jìn)吞噬細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的吞噬作用[4-5]。第三，TLRs可介導(dǎo)樹突狀細(xì)胞遷移。樹突狀細(xì)胞(dendritic cell, DC)是目前所認(rèn)識的體內(nèi)功能最強(qiáng)大的抗原遞呈細(xì)胞(antigen-presenting cell, APC )，是介導(dǎo)機(jī)體固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的橋梁，DC主要通過模式識別受體(pattern-recognition receptors,PRR)識別眾多微生物中共有的、保守的致病原相關(guān)分子模式，從而對促炎因子的分泌、細(xì)胞因子和化學(xué)介質(zhì)的釋放、抗原遞呈、T細(xì)胞的活化、吞噬、剌激信號的傳導(dǎo)等進(jìn)行調(diào)控。Toll樣受體( toll-like receptors,TLRs)是其中一類重要的PRR，主要表達(dá)在巨噬細(xì)胞和DC上[6]。第四，TLRs參與了特異性T細(xì)胞的活化。一方面，TLR可通過誘導(dǎo)DC細(xì)胞的成熟，激活初始T細(xì)胞，參與T細(xì)胞發(fā)育，實(shí)現(xiàn)其免疫調(diào)節(jié)；另一方面，TLR可通過誘導(dǎo)Th1/Th2 細(xì)胞的分化，維持機(jī)體的免疫平衡[7]。第五，TLRs可促進(jìn)B細(xì)胞活化。B細(xì)胞表面存在TLRs，當(dāng)TLRs識別PAMP后能夠誘導(dǎo)B細(xì)胞活化。同時(shí)，腹腔的B1細(xì)胞以及邊緣池的B細(xì)胞對TLRs的信號非常敏感，它們可參與T細(xì)胞依賴的即時(shí)抗體反應(yīng)[8]。

3 TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對炎癥性疾病的影響

如前所述，TLR在機(jī)體的先天性免疫及獲得性免疫中都發(fā)揮著重要的作用，而炎癥與免疫存在著密不可分的關(guān)系，在炎癥性疾病中，上述免疫均表現(xiàn)為失衡或者異常。因此TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對炎癥性疾病的影響就成為了研究者們廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)。

3.1 TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對膿毒癥的影響 膿毒癥(sepsis)是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，臨床上證實(shí)有細(xì)菌存在或有高度可疑感染灶。由細(xì)菌感染引起的膿毒血癥進(jìn)一步發(fā)展則可能成為全身炎性反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙甚至多器官功能衰竭。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制與細(xì)菌內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)、免疫功能紊亂、腸道細(xì)菌/內(nèi)毒素移位、凝血功能紊亂及基因多態(tài)性有關(guān)，其中最顯著的一個(gè)特點(diǎn)就是炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子的失控性釋放。膿毒癥與TLR4信號通路密切相關(guān)，TLR4能特異性地識別病原相關(guān)分子模式否，通過跨膜結(jié)構(gòu)將病原相關(guān)分子刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子活化，激活免疫細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，介導(dǎo)IL-1、IL-6、IL-8、干擾素-B以及腫瘤壞死因子-α等炎性介質(zhì)基因表達(dá)，引起相應(yīng)炎性介質(zhì)合成和釋放[10]。

在膿毒癥病程早期，TLR2和TLR4具有重要作用，單核細(xì)胞表面TLR2mRNA、TLR4mRNA顯著上調(diào)[11]。表現(xiàn)為促炎性反應(yīng)，炎性介質(zhì)可激活白細(xì)胞及凝血系統(tǒng)，引起局部的炎性反應(yīng)，阻止病原微生物的進(jìn)一步擴(kuò)散。有研究表明[12]，G-菌感染，感染性休克的易感性與TLR4基因突變相關(guān)。同時(shí)，TLR基因多態(tài)性與膿毒癥也密切相關(guān)，不同個(gè)體對于膿毒癥的易感性也存在著個(gè)體的差異。TLR4的細(xì)胞外配體識別區(qū)域存在多種基因多態(tài)性，影響機(jī)體對膿毒癥的易感性以及預(yù)后。

3.2 TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對動脈粥樣硬化的影響 炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化(atherosclerosis, As)從起始發(fā)病到出現(xiàn)臨床事件的過程中都發(fā)揮重要作用[13]，從脂質(zhì)條紋到纖維斑塊和粥樣斑塊，乃至不穩(wěn)定斑塊的生成、破裂和血栓形成，始終都有各種炎癥細(xì)胞和大量炎癥介質(zhì)參與，其病理變化均伴隨著變質(zhì)、滲出和增生等炎癥的基本特征。研究表明，激活的T淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞及CRP、IL-6等黏附分子、趨化因子和促炎因子在AS的病灶發(fā)展中起到關(guān)鍵的作用，其與TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路密切相關(guān)。

動脈粥樣硬化的損傷主要攻擊細(xì)胞，尤其是動脈壁的內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，這些細(xì)胞被活化后自身也能夠產(chǎn)生細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥的發(fā)生和AS過程的發(fā)展。首先，高脂血癥是動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，而研究發(fā)現(xiàn)TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能夠抑制肝臟內(nèi)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，這與TLR3及TLR4阻斷動脈內(nèi)富含膽固醇的巨噬細(xì)胞的肝臟X受體信號有關(guān)[14]，從而使膽固醇在動脈壁上聚集，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的形成。研究者已在載脂蛋白E基因缺陷小鼠和接受動脈內(nèi)膜切除術(shù)的病人的頸動脈內(nèi)膜下發(fā)現(xiàn)大量Toll樣受體4(TLR4)，頸動脈斑塊處可以檢測到FasL的表達(dá)和NF-κB的活化；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，TLR2與LDL雙缺失鼠患動脈粥樣硬化的機(jī)率降低，這些都證明動脈粥樣硬化與TLR密切相關(guān)[15]。其次，有研究表明，袖帶能夠誘發(fā)野生型小鼠新生內(nèi)膜形成和管腔擴(kuò)大，而TLR4-/-小鼠無上述變化，但血管外膜有大量膠原聚集，纖維化加重，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TLR與TGF-β的調(diào)控有關(guān)，以上證據(jù)表明，TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與動脈粥樣硬化的血管重塑有關(guān)。此外，還發(fā)現(xiàn)TLR2在動脈粥樣硬化損傷部位高密度表達(dá)，尤其是在炎性細(xì)胞浸潤部位和內(nèi)皮層表達(dá)量顯著增加；同時(shí)半定量聚合酶鏈反應(yīng)發(fā)現(xiàn)在人類AS損傷部位TLR2的表達(dá)水平明顯升高，是正常動脈的3倍[16-17]。

TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對動脈粥樣硬化的發(fā)展、血管重塑等均有明顯影響[18]。

深入研究TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的機(jī)制對闡明動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)理大有裨益，對As性疾病的臨床實(shí)踐也具有指導(dǎo)意義。

3.3 TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎的影響 目前已有大量證據(jù)表明TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制及病理進(jìn)程。有學(xué)者提出，TLR通過兩條不同的途徑介導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和破壞，一條是細(xì)胞因子依賴型，通過巨噬細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，再經(jīng)過p38αβ、ERK和JNKs途徑介導(dǎo)關(guān)節(jié)破壞；另一條是細(xì)胞因子非依賴型，通過剌激滑膜成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致激活的滑膜成纖維細(xì)胞分泌趨化因子，經(jīng)由特定途徑最終通過p38δ途徑導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞。關(guān)節(jié)炎患者滑膜表達(dá)TLR2、TLR4、TLR3和TLR7升高，血清和滑液中的TLR4的配體也增加[19]，同時(shí)，在滑膜里發(fā)現(xiàn)了TLR4的新配體HSPB8[20]。注射TLR的配體可誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，反之，抑制TLR的配體可防止關(guān)節(jié)炎，TLR4可通過內(nèi)源性配體FN-EDA對肥大細(xì)胞的激活作用可致關(guān)節(jié)炎的發(fā)??；細(xì)菌和病毒DNA的CpG序列CpGDNA是TLR9的配體，抑制性寡脫氧核糖核酸可特異性抑制由CpGDNA誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從面防止關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[21]。TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞的成熟，激活NF-κB和AP-1，增加炎癥因子如TNF-α和IL-1的分泌而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展。同時(shí)，TLR4能抑制關(guān)節(jié)軟骨多形細(xì)胞的合成，阻止關(guān)節(jié)病中軟骨的修復(fù)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和關(guān)節(jié)破壞。此外，Lee等發(fā)現(xiàn)韓國關(guān)節(jié)炎患者含有TLR2第二個(gè)內(nèi)含子的12-16個(gè)(GT)的基因，明顯高于正常人，這說明TLR的基因多態(tài)性與關(guān)節(jié)炎也有一定關(guān)系[22]。

3.4 TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對哮喘的影響 支氣管哮喘是由多種細(xì)胞包括氣道的炎癥細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞(如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與的，以反復(fù)發(fā)作的喘息、胸悶、呼吸困難、咳嗽等為主要癥狀的慢性氣道炎癥性疾病。支氣管哮喘與免疫失衡有關(guān)，而TLRs是連接天然免疫和獲得性免疫的橋梁，其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對呼吸道急性炎癥反應(yīng)有著重要作用，與支氣管哮喘密切相關(guān)。

目前，TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘之間的關(guān)聯(lián)性研究主要集中在TLR2、TLR3、TLR4、TLR7和TLR9，對于哮喘起著雙向調(diào)節(jié)的作用。一方面，某些TLR及其配體可以改善哮喘的癥狀，例如，呼吸道上皮細(xì)胞TLR2的激活，可誘導(dǎo)β-防御素、IL-6和IL-8的產(chǎn)生，降低過度免疫，減輕哮喘；TLR9的配體CpG-ODN可以激活樹突狀細(xì)胞，誘導(dǎo)肺組織中吲哚胺2，3-加雙氧酶的活性增加，從而使哮喘癥狀減輕[23-24]。另一方面，某些TLR也可加重哮喘的癥狀。有研究表明，TLR4/MyD88信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與LPS干預(yù)的哮喘氣道慢性炎癥，可導(dǎo)致氣道黏蛋白Muc5acmRNA和蛋白的高分泌，以多粘菌素B、SB203580及白藜蘆醇阻斷或抑制TLR4/MyD88信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路不同環(huán)節(jié)可減輕哮喘小鼠氣道炎癥與氣道黏液高分泌。同時(shí)TLR4/TRIF途徑導(dǎo)致NF-κB和MAPK激活，誘導(dǎo)IFN-β的產(chǎn)生和干擾素基因的表達(dá)，最后導(dǎo)致炎癥因子如IL-1、IL-4、IL-6、TNF-α的增加，引起氣道炎癥，氣道高反應(yīng)和氣道黏液高分泌，引起哮喘的發(fā)生[25]。另外，呼吸道平滑肌細(xì)胞上的TLR介導(dǎo)的促炎癥反應(yīng)對呼吸道炎癥的加重有一定作用。激活小氣道上皮細(xì)胞TLR3的配體polyI:C，可引起趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶及多種細(xì)胞因子的分泌，引起炎癥反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致哮喘[26]。

綜上所述，Toll樣受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與炎癥性疾病密切相關(guān)，TLRs對于炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展均有著調(diào)節(jié)作用，因此，研究TLRs及相關(guān)基因，對于闡明炎癥性疾病的機(jī)制，指導(dǎo)臨床用藥及研發(fā)新藥均有著重要的意義。

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EffectofTOLL-likereceptorsignaltransductionpathwayoninflammatorydiseases

Guo Pei-xin,Xie Yu-huan,Chen Pu

Yunnan University of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650500 China

Toll signal transduction pathway is a hot research topic in recent years, which is closely related with a variety of inflammatory diseases.It play a regulatory role in immune recognition by MYD88 and TRIF. This paper reviewed the effect of Toll-like receptor signal transduction pathway on inflammatory response and inflammatory diseases.

Toll-like receptor; inflammatory; signal transduction pathway

國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)建設(shè)學(xué)科“傣藥學(xué)”學(xué)科、云南省重點(diǎn)學(xué)科“民族醫(yī)學(xué)”學(xué)科資助。

陳普(1978-)，男，漢族，云南宣威人，高級實(shí)驗(yàn)師。主要從事民族醫(yī)藥研究及實(shí)驗(yàn)教學(xué)工作。E-mail：chenynkm@126.com

R364.5

A

1007-8517(2014)03-0044-03

2013.12.05)