孫彩虹 顧恒

·皮膚科教程·

皮膚光動力療法的研究進展

孫彩虹 顧恒

作者單位:212003江蘇,鎮(zhèn)江市疾病預防控制中心(孫彩虹);中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院皮膚病研究所(顧恒)

隨著皮膚光動力治療(PDT)技術的發(fā)展和不斷成熟,光動力三要素中光敏劑、光源方面都有了新的發(fā)展,研發(fā)了透皮性更好的氨基酮戊酸(ALA)凝膠和貼片制劑;光源上除了傳統(tǒng)的激光或二極管紅光,“日光PDT”因其光譜的可行性和便捷的治療方式在歐美國家得到普遍關注;PDT療法的適應證也有新的拓展,如部分皮膚腫瘤及皮膚區(qū)域癌化(field cancerization)的防治等。PDT與其他物理方法的聯(lián)合也取得了較為滿意的療效。

一、光敏劑的新配方

目前常用的皮膚光動力療法的光敏劑為10%～20%ALA水溶液或氨基酮戊酸甲酯(MAL)乳膏。為了克服水溶液的不穩(wěn)定、需新鮮配置以及乳膏制劑皮膚滲透性差的缺點,國外已研制出ALA凝膠和貼片劑型。

1.ALA凝膠:克服了水溶液的缺點,增加藥物的穩(wěn)定性,改善透皮吸收。BF-200 ALA(Biofrontera Bioscience GmbH,德國Leverkusen公司)是在ALA納米乳劑技術基礎上的凝膠制劑,ALA的濃度為7.8%,相當于10%ALA鹽酸鹽。BF-200 ALA是當前西歐已上市的臨床上用于光線性角化病(AK)治療的PDT光敏劑[1]。Szeimies等[1]一項8個研究中心的隨機雙盲安慰劑對照試驗中,面部或頭皮輕中度多發(fā)性皮損AK患者122例,PDT治療1次或2次(兩種不同光源,波長均約630 nm,能量37 J/cm2,1次PDT治療后12周如皮損未消退,再重復治療1次)。BF-200 ALA-PDT組的治愈率顯著優(yōu)于安慰 劑(分別為64%和11%,P＜0.0001),末次治療后皮損清除率分別為81%和22%。在一項BF-200ALA與MAL乳膏對比治療AK的多中心隨機單盲安慰劑對照試驗中,BF-200 ALA與MAL乳膏和安慰劑的應用比例為3∶3∶1。600例患者的頭面部皮損接受1次PDT,如3個月后皮損未消退,再重復治療。結果顯示,BF-200 ALA-PDT組患者治愈率優(yōu)于安慰劑組(分別為78.2%和17.1%),末次治療后3個月時皮損完全清除率分別為90.4%和37.1%。BF-200 ALA組治療終點完全清除率高于MAL乳膏組,分別為78.2%和64.2%[2]。

2.ALA貼片:ALA貼片大小2 cm×2 cm,包含有8mg ALA,貼敷前不需對皮損進行預處理和避光,照光前患者可以自行撕除貼片,不用清洗,方便易行。兩個中心獨立隨機平行對照Ⅲ期研究中,共449例患者頭部輕到中度AK皮損(最多達8個)納入研究。治療后12周時,兩個研究中心的ALA貼片PDT組單一皮損的有效率分別為82%和89%,冷凍組為77%,兩個中心的安慰劑組分別為19%和29%。單次ALA貼片PDT治療的有效率與安慰劑及冷凍組相比差異有統(tǒng)計學意義[3]。Szeimies等[4]的兩個獨立隨機平行組(優(yōu)效性試驗:ALA貼片PDT/安慰劑-PDT,非劣效試驗:ALA貼片PDT/冷凍)Ⅲ期研究中對ALA貼片PDT治療AK后進行長期隨訪觀察,治療后每3個月隨訪觀察1次,共12個月。360例患者中316例患者完成了隨訪。單次治療后12個月時,ALA貼片PDT的療效仍顯示優(yōu)于安慰劑-PDT和冷凍治療(P＜0.001),單一皮損的有效率兩個ALA貼片PDT組分別為63%和79%,冷凍組63%,安慰劑-PDT組為9%。ALA貼片PDT組的復發(fā)率低于冷凍組。31%的冷凍組皮損1年后仍有色素減退斑,而ALA貼片PDT色素減退為0和3%。

ALA貼片貼敷的持續(xù)時間直接影響PDT的治療效果。一項多中心隨機雙盲平行對照研究中,對比分析ALA貼片(PD P 506 A)治療輕中度AK時的最佳貼敷時間。共149例患者納入研究,皮損不作預處理,采用PD P 506 A分別貼敷3 0min、1、2和4 h后去除貼片,紅光照射(630 nm,37 J/cm2)。 治療后4周、8周評價有效性。其中140例(520枚皮損)完成整個研究。在治療后8周時觀察到,應用4 h貼片的皮損(患者)完全清除率為86%(74%)。2 h、1 h、30min貼片的手臂皮損(患者)完全清除率分別為73%(47%)、72%(50%)和51%(24%)。作者認為ALA貼片PDT療效最佳的貼敷時間是4 h[5]。

二、照射光源

PDT的標準光源是非連續(xù)性寬譜光源或LED光(Light Emitting Diode,發(fā)光二極管)。為了提高光的穿透性,PDT主要采用紅光(630 nm左右)光源。然而在美國,藍光(417 nm)也常規(guī)用于非增生型AK的治療。研究顯示,藍光、綠光和紅光PDT治療AK均有效,但紅光穿透性好,治療Bowen病和基底細胞癌(BCC)更有效。原葉啉Ⅸ(PpⅨ)在410 nm藍光區(qū)域有最大的吸收峰值,在505 nm、540 nm、580 nm和635 nm也有小吸收峰值,所有的吸收峰值均在可見光范圍內。近年來“日光PDT”因其光譜的可行性和便捷的治療方式在歐美國家得到普遍關注。有研究顯示,日光PDT中87%的PpIX的激活在紫藍色光波段(380～495 nm),而只有10%和3%由黃綠光(495～590 nm)和橙紅光(590～750 nm)激活[6]。

日光PDT主要針對曝光部位AK皮損的治療,常用的光敏劑為MAL。Wiegell等[7]的一項隨機多中心研究評價不同嚴重等級的AK采用日光MAL PDT療效。145例AK患者的頭面部共2 768個皮損(Ⅰ～Ⅲ級)隨機納入90min和150min日光PDT組。SPF20防曬霜外用15min后,刮匙刮除皮損表面鱗屑和痂皮,16%的MAL乳膏涂抹于整個治療區(qū)域,約1 mm厚度。隨后患者離開診所隨機接受日光照射,日光照射量由手腕式輻射計量器進行監(jiān)測。觀察發(fā)現,90min和150min光照組的皮損反應無差異,而Ⅰ級皮損平均反應率則高于Ⅱ級和Ⅲ級,分別為75.9%、61.2%和49.1%。隨訪中,大部分Ⅱ級和Ⅲ級皮損完全消退或明顯變小。不同中心的Ⅱ級和Ⅲ級皮損反應率差異較大,估計與皮損分級判斷及皮損的預處理均有關。研究中還發(fā)現,在接受到有效光劑量＞3.5 J/cm2的患者中,光劑量與治療反應率沒有相關性。而該作者的之前報告中[8],有效日光PDT的日光強度需＞8.0 J/cm2。作者分析其原因可能與樣本量較小(30例)、測量光劑量的儀器不同有關;另外,PpIX在藍光波段吸收最多,紅光波段吸收相對較少,日光PDT對非肥厚皮損治療有效,因此在一定劑量之上的光劑量與治療反應率相關性不大。Smits等[9]的研究顯示,家庭式日光MAL-PDT治療AK有效且可耐受,16%MAL(為常規(guī)濃度)和8%MAL在治療反應和副作用上沒有差異。Wiegell等[10]觀察人工模擬低劑量日光PDT治療多發(fā)性頭面部AK的療效,20例多發(fā)皮損(平均43個皮損/每患者)AK患者納入研究,患者以往均接受過傳統(tǒng)PDT治療。一皮損區(qū)域采用傳統(tǒng)紅光MAL-PDT治療,另一區(qū)域低強度日光PDT治療,平均日光強度2.23 J/cm2。3個月后,日光組的反應率為52%,傳統(tǒng)PDT組63%;LED紅光照射疼痛指數(視覺模擬評分,VAS)為7.4±2.1,顯著高于日光組(0.9±1.4)。

三、皮膚腫瘤與區(qū)域癌化(skin field cancerization)治療

皮膚的癌前期病變主要包括AK和發(fā)育不良性角質增生。皮膚區(qū)域癌化是指發(fā)生非黑素瘤性皮膚癌(NMSC)的癌前期病變的區(qū)域。因此,區(qū)域治療比靶位治療更有意義,PDT可選擇性破壞病變組織,是區(qū)域癌化理想的治療方法。Braathen等[11]觀察免疫正常和有皮膚癌病史患者在ALAPDT治療后發(fā)生新NMSC的時間。114例患者的140個解剖區(qū)域接受ALA-PDT治療,觀察1年內治療區(qū)域新發(fā)生的NMSC情況。結果發(fā)現,83處(59%)解剖部位在1年內無新發(fā)NMSC,治療后3、6、9個月未發(fā)生新NMSC比率分別為92%、78%和64%。大約41%的患者(頭面部有皮損者)在1年內有新發(fā)NMSC,面部的平均致癌時間(7.09個月)較頭皮部(5.34個月)時間長。研究結果提示,對于有NMSC和多發(fā)性AK病史的患者,PDT可能是阻止和延緩新的NMSC發(fā)生的有價值的治療方法。

Fai等[12]回顧性分析接受MAL-PDT治療的AK和NMSC的隨訪情況。接受PDT并保存有至少隨訪1年資料的462例患者納入研究,包括210例AK,228例BCC,17例Bowen病和7例鱗狀細胞癌(SCC)。單次治療后3個月時,AK患者皮損完全清除率為79%,12個月時則為68.1%。而BCC不論其類型如何,71%的皮損3個月時完全消退,在12個月時的復發(fā)率為15%。結節(jié)型BCC初始治療失敗和復發(fā)率均高于淺表型。與微小侵襲型SCC治療反應相比,Bowen病對MAL-PDT反應良好。所有患者對治療均可忍受,不良反應輕微。多項隨訪觀察研究顯示,對于淺表型、小結節(jié)型BCC及斑塊期蕈樣肉芽腫等皮膚腫瘤,PDT療效持久,復發(fā)率低[13-14]。

四、PDT聯(lián)合治療

微剝脫激光表皮重塑(ablative fractional laser resurfacing,AFXL)產生的微創(chuàng)式表皮剝脫有助于MAL的吸收,提高PDT療效。Togsverd-Bo等[15]對比AFXL-PDT與傳統(tǒng)PDT在AK區(qū)域治療中的有效性和安全性。15例共212個頭面部對稱性皮損分為AFXL-PDT組和PDT組,在治療區(qū)域皮損預處理刮除后,AFXL用于對稱性皮損的一側,兩組均采用MAL乳膏應用3 h后紅光照射,劑量37 J/cm2,照射前后熒光檢測皮損中PpIX含量。在治療后3個月時,AFXL-PDT組皮損完全治愈率為88%,PDT組59%。對于I級AK,AFXL-PDT組皮損完全治愈率高達100%,PDT組80%,同時,AFXL-PDT組治療后出現的新皮損較PDT組明顯減少,光老化也得到明顯改善,但AFXL-PDT組中疼痛、水腫和結痂反應較明顯,色素改變較常見。作者認為激光聯(lián)合PDT在區(qū)域癌化治療中較傳統(tǒng)PDT更有效。微針法與AFXL的作用相似,能提高光敏劑在表皮的滲透性,增強PDT療效[16]。

PDT聯(lián)合手術治療還可降低腫瘤的復發(fā)率,Wang等[17]一項前瞻性研究中,乳外濕疹樣癌19例,采用單純手術治療1年后復發(fā)率25%(2/8),而PDT(4次)聯(lián)合手術治療的復發(fā)效率為9.1%(1/11),差異有統(tǒng)計學意義。

五、PDT副作用

照光時的局部疼痛是PDT治療中最主要、最常見的不良反應。Gholam等[18]觀察接受PDT治療的22例面部AK患者,治療即刻和8 h后的平均疼痛指數分別為4.3±2.5和2.3±2.1。局部即刻不良反應還包括紅斑(100%)、水腫(90.9%)、瘙癢(86.4%)、脫屑(81.8%)和膿皰(59.1%),后期未出現瘢痕、色素沉著或減退。Buinauskaite等[19]指出,PDT治療中的疼痛與皮損部位及大小有關,面部疼痛感約是頭皮部的兩倍,皮損面積＞130 mm2的疼痛較為明顯,而疼痛與皮膚類型無關。多項研究顯示,日光PDT可減少患者在照光過程中的疼痛感及照光后的疼痛持續(xù)時間,提高患者的耐受性[10,20]。

隨著PDT適應證的拓展,其新的相關的副作用也相繼報告。Letada等[21]報道2例頭皮Bowen病患者接受紅光PDT,治療失敗并繼發(fā)斑禿,且治療困難。作者分析治療失敗原因與皮損面積大、頭皮有效光劑量低有關,脫發(fā)與PDT破壞正常的毛囊生發(fā)中心結構有關。文獻中尚有報告MAL-PDT治療角化棘皮瘤后出現原皮膚腫瘤暫時性“加重”的現象[22]。

六、PDT展望

目前,ALA-PDT或MAL-PDT已經很好發(fā)展和應用于頭面部輕中度AK,并可能是頭面部多發(fā)性AK或惡性皮損的第一治療選擇,新的ALA配方如凝膠或貼片制劑已在開發(fā)應用中,新的照光理念如日光PDT已引起皮膚科學者的廣泛關注,PDT在皮膚惡性腫瘤及皮膚區(qū)域癌化的防治方案中發(fā)揮積極作用。相信隨著光生物技術的發(fā)展,PDT技術在皮膚科應用的前景更趨廣泛。

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2013-07-23)

(本文編輯:顏艷)

測試題

1.皮膚光動力治療的三要素中,國際上有哪些可用的光敏劑型:

A.水溶液 B.乳膏 C.貼膏 D.凝膠

2.原葉啉Ⅸ(PpⅨ)在_____nm光區(qū)域有最大的吸收峰值,在505 nm、540 nm、580 nm和635 nm也有小吸收峰值,所有的吸收峰值在可見光范圍內:

A.400 B.410 C.450 D.500

3.光動力治療不良反應主要有哪些:

A.局部疼痛 B.紅斑 C.水腫 D.瘙癢

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.06.031