張雨 陸紅玲 徐剛

肺癌是當前世界對人類健康和生命威脅最嚴重的腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率已躍居各類惡性腫瘤的前列[1]。肺癌病例中，80%-85%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），盡管近年來癌癥的分子靶向治療取得了很大程度突破，但目前以DNA毒性為主要細胞毒性的藥物治療手段仍然占據(jù)主導地位[2]。臨床上根據(jù)患者腫瘤組織病理分型而選擇相應藥物治療，最理想的方案仍是以順鉑為主聯(lián)合其他藥物的治療。然而即便如此，聯(lián)合用藥對于IV期NSCLC的有效率不到30%，3年生存率低于5%[3]。說明隨著晚期肺癌患者化療的逐漸開展，產(chǎn)生了腫瘤細胞的耐藥，制約了抗腫瘤藥物療效的發(fā)揮，影響化療的預后[4]。據(jù)美國癌癥協(xié)會估計，90%以上因腫瘤死亡的患者在不同程度上受到耐藥影響。順鉑的耐藥是多因素、多通路作用的結(jié)果，大致可總結(jié)為：①細胞內(nèi)順鉑濃度降低；②藥物解毒作用增強；③DNA修復機制改變；④細胞凋亡通路改變[3]。這些機制中都涉及多種復雜的細胞信號轉(zhuǎn)導通路，其中PI3K/AKT/MTOR通路在人類腫瘤發(fā)生中出現(xiàn)異常調(diào)控現(xiàn)象[5]。該通路某些成分突變可導致通路功能改變，不僅可以調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖和存活，還與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移及耐藥密切相關(guān)[6]。因此，PI3K-Akt通路成為近年來研究的熱點，并被認為是化療耐藥治療的新靶點。

1 PI3K/AKT/mTOR信號轉(zhuǎn)導通路的組成及激活

磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）是脂質(zhì)激酶家族的成員，是 PI3K/Akt/mTOR通路中的始動因子。根據(jù)結(jié)構(gòu)特點與底物特異性分為I型、II型、III型，其中I型又分為IA和IB型。PI3K IA可被RTK、G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors, GPCR）及小G蛋白如RAS等癌基因所激活，而PI3K IB則被GPCR特異性調(diào)控。PI3K IA是由調(diào)控亞基P85和催化亞基P110組成的異二聚體。在哺乳動物中，PIK3R1、PIK3R2及PIK3R3基因分別編碼p85α、p85β及p55γ，統(tǒng)稱P85。在生長因子刺激或RTK激活作用下，導致PI3K被募集到細胞膜。P85通過其SH2區(qū)域在細胞質(zhì)中與RTK磷酸化的酪氨酸殘基結(jié)合，釋放出P110。 PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD則編碼催化亞基P110的三種亞型 p110α、p110β和p110δ，活化的P110催化磷脂酰肌醇4,5二磷酸轉(zhuǎn)變?yōu)?,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate, PIP3）。PTEN可以通過對PIP3去磷酸化還原其為PIP2而對PI3K/AKT通路起到明顯抑制作用，此為該通路重要的負調(diào)控基因。

AKT又稱為蛋白激酶B（protein kinase B, PKB），是 PI3K下游的靶蛋白。AKT被PIP3募集而轉(zhuǎn)位到細胞膜并與其PH區(qū)域結(jié)合，導致構(gòu)象改變暴露出絲氨酸、蘇氨酸殘基。3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1, PDK1）介導蘇氨酸308位點磷酸化，雷帕霉素靶蛋白復合物2（mTORC2）負責絲氨酸407位點磷酸化。AKT被激活后，即可激活下游靶蛋白，如糖原合酶激酶-3（glycogen synthase kinase 3, GSK3）、叉頭轉(zhuǎn)錄因子（Forkhead transcription factor, FOXOs）、Bcl-2家族促凋亡成員（Bcl-2 family members associated death promoter, BAD）等，發(fā)揮促細胞生長、抗凋亡作用[7]。

mTOR是PI3K/Akt通路的下游分子，存在兩種明顯不同的復合物：mTORC1和mTORC2。mTORC1由mTORC催化亞基，Raptor、PRAS40與mLST8/GbL組成。mTORC2由mTOR、Rictor、mSIN1與mLST8/GbL組成。TSC1蛋白與TSC2蛋白形成復合物抑制Rheb從而抑制了mTORC1的活化。AKT介導磷酸化TSC2從而解除了復合物對Rheb的抑制，Rheb與GTP結(jié)合積累到一定程度完成mTORC1的激活。mTOR激活后可通過調(diào)節(jié)下游在翻譯過程中有重要作用的兩種蛋白，真核細胞起始因子4E結(jié)合蛋白（eukaryotic initiation factor 4E-binding protein,4E-BP1）與核糖體S6激酶1（ribosome protein subunit 6 kinase 1, S6K1），從而起到監(jiān)測養(yǎng)分供應、細胞能量水平、氧含量、有絲分裂信號等而達到調(diào)控細胞生長與增殖的作用[8]。

2 PI3K-Akt通路和肺癌順鉑耐藥的關(guān)系

PI3K/AKT/mTOR通路的過度激活在以鉑類藥物為主的腫瘤耐藥發(fā)展過程中起到至關(guān)重要的作用[9,10]。而且根據(jù)此通路中的基因變異能夠判斷中國的晚期NSCLC患者采用鉑類聯(lián)合用藥的效果是否理想[11]。

2.1 通路本身異常/持續(xù)激活狀態(tài) 由于肺癌中多種基因突變可能通過作用于PI3K通路中某一組分而過度激活PI3K通路致使該通路在肺癌中多呈現(xiàn)異常調(diào)控現(xiàn)象[12]。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1（vraf murine sarcoma viral oncogene homolog B1, BRAF）、鼠類肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS）、人類表皮生長因子受體2（human epidermalgrowth factor receptor-2, HER2）、磷脂酰肌醇3激酶催化亞單位α（phosphatidylinositol-3 kinase catalytic alpha, PIK3CA）、蛋白激酶B1（protein kinase B1, PKB1）、人絲裂原激活蛋白激酶激酶1（mitogen activated protein Kinase Kinase 1, MAP2K1）、原癌基因1酪氨酸激酶（oncogene 1 receptor tyrosine kinase, ROS1）這些基因已被證實是最為普遍存在于NSCLC中的突變基因[13]。其中EGFR、KRAS、HER2、PIK3CA、AKT1、RAS等基因突變與PI3K/AKT通路的異?；罨癄顟B(tài)有密切關(guān)系。PI3K I型的激活相比于其他亞型對夠維持腫瘤細胞的增殖與生存起到更重要的作用，有研究發(fā)現(xiàn)PIK3CA過表達于NSCLC的原發(fā)腫瘤與其轉(zhuǎn)移灶中[14]且常呈現(xiàn)擴增（12%-20%）以及突變狀態(tài)（2%-5%），伴隨提高AKT的活性[15]。但是近來越來越多的證據(jù)支持其他基因也參與腫瘤發(fā)展[16]。PIK3R1亦常在NSCLC，卵巢腫瘤以及結(jié)腸腫瘤中突變，而且其低表達長預示該基因?qū)δ[瘤生長有抑制作用。

許多腫瘤中PTEN、PIK3CA、PIK3R1與AKT突變，及PIK3CA與AKT1擴增都能過度激活AKT。激活狀態(tài)的AKT（p-AKT）表達升高被證實存在于43%-90%的NSCLC與約50%的SCLC病例中，在這其中存在1% AKT1突變[17]。p-AKT表達于早期的原發(fā)性腫瘤中的NSCLC患者提示預后差[18]。在80株NSCLC細胞中的13株細胞存在AKT的激活，并且這13株中的12株細胞分別帶有EGFR、HER2突變，PIK3CA擴增，PTEN丟失等異常[19]。p-AKT發(fā)揮其作用能夠抑制促凋亡Bcl2家族BAD和BAX，磷酸化Mdm2借由對抗P53介導的凋亡，并且負調(diào)控Forkhead轉(zhuǎn)錄因子導致促細胞程序死亡蛋白減少[17]；激活核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（nuclear transcription factor kappa B, NF-κB），啟動抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-XL等表達[20]；AKT直接磷酸化cAMP應答元件結(jié)合蛋白（cAMP response element bound protein, CREB）， 誘導Bcl-2、Bcl-XL等相關(guān)基因表達等，對抗化療藥物誘導腫瘤細胞凋亡作用而導致耐藥的產(chǎn)生。已有研究[21]發(fā)現(xiàn)對順鉑耐藥的肺癌細胞中AKT1基因擴增及表達過量是導致該肺癌細胞對于順鉑耐藥的主要原因。

mTOR作為該通路一重要節(jié)點也被證實在肺癌細胞株中存在高表達狀態(tài)[22]，而且有研究表明其激活狀態(tài)（p-mTOR）表達于90%的腺癌、60%的大細胞癌及40%的鱗狀細胞癌中[17]。并且mTOR在早期NSCLC中表達提示預后差[23]。并且有報道[24]稱mTORC2可能通過EGFR/mTORC2/NF-κB途徑參與了惡性膠質(zhì)瘤的耐藥，并且在肺癌耐藥的研究中發(fā)現(xiàn)它與腫瘤耐藥關(guān)系密切[25]。

PTEN作為該通路的重要的負調(diào)控因子，常在眾多腫瘤中由于突變、缺失或者轉(zhuǎn)錄后沉默等機制表達丟失[26]。在NSCLC中PTEN的完全性或部分表達丟失最為常見，多是因為啟動子甲基化導致轉(zhuǎn)錄后的沉默。由于PTEN作用減弱而導致PI3K/AKT通路功能上調(diào)，從而參與多種機制導致的耐藥發(fā)展。

2.2 靶向作用于PI3K/AKT通路各組分致耐藥因素

2.2.1 靶向作用酪氨酸蛋白激酶受體（receptor tyrosine kinase, RTK）

2.2.1.1 IGFBP-3 胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3（insulinlike growth factor binding protein 3, IGFBP-3）能夠結(jié)合IGF-1抑制其與一些普遍過表達與NSCLC中的RTK結(jié)合，如IGF1R和EGFR[27]，而抑制PI3K/AKT通路的激活。IGFBP-3多因啟動子甲基化而在一些腫瘤中呈低表達，這其中包括NSCLC。一項包含57例NSCLC患者及17例良性肺部病變患者的病理標本及血清研究發(fā)現(xiàn)，IGF1在肺癌患者病理組織標本以及血清中相比于良性病變患者明顯升高，而IGFBP-3表達則明顯降低[28]。有報道[29]指出由于啟動子甲基化致使IGFBP-3在NSCLC中的表達減少能夠降低對順鉑的敏感性。而后進一步的研究證實，在NSCLC細胞中，IGFBP-3由于啟動子甲基化而導致表達下調(diào)或者丟失能夠通過激活I(lǐng)GFIR而激活PI3K/AKT通路而導致順鉑耐藥產(chǎn)生，而且在胰腺癌細胞中也有相應的機制存在，說明IGFBP-3對于IGFIR/AKT的調(diào)控影響順鉑敏感性機制可能普遍存在于人類腫瘤中[30]，并且具有重要臨床意義。

2.2.1.2 Klotho Klotho是一種新被發(fā)現(xiàn)的抗衰老基因，但越來越多的被看做抑癌基因，在肺癌與乳腺癌中能夠抑制胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）通路作用[31,32]。但是在多種腫瘤細胞或者病理標本中多因啟動子甲基化而被沉默表達，并且恢復其活性后表現(xiàn)出明顯對腫瘤生長的抑制作用[33,34]。已經(jīng)有對于手術(shù)切除的小細胞肺癌及大細胞肺癌腫瘤標本的研究[35,36]顯示，Klotho的表達預示了患者的預后良好。在NSCLC細胞中Klotho能夠抑制IGF1磷酸化而抑制AKT的激活，而肺癌細胞生長并誘導凋亡[31]，在此基礎(chǔ)上研究發(fā)現(xiàn)，在順鉑耐藥細胞株中Klotho的表達明顯下調(diào)，上調(diào)Klotho表達后發(fā)現(xiàn)，AKT活化導致的細胞對順鉑作用變得敏感；敲除Klotho基因后，耐藥細胞的耐藥性明顯增強。這些結(jié)果揭示了Klotho能夠通過影響PI3K通路的活性而使細胞對順鉑產(chǎn)生耐藥。此外還發(fā)現(xiàn)，ERCC1在轉(zhuǎn)染Klotho后的細胞中表達明顯下降，這亦說明Klotho能夠通過影響ERCC1的表達而調(diào)控DNA修復的激活，從而影響腫瘤細胞對于順鉑的耐藥[37]。

2.2.1.3 HtrA1 HtrA1是絲氨酸蛋白酶HtrA家族一員，被越來越多的研究[38]證實在多種如黑色素瘤、卵巢、子宮內(nèi)膜腫瘤中呈現(xiàn)明顯下調(diào)表達，而且HtrA1下調(diào)能夠促進腫瘤發(fā)展，尤其體現(xiàn)在肺癌中已經(jīng)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)腫中，說明HtrA1參與了肺癌發(fā)病過程[39]。多項研究顯示HtrA1參與多種腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥作用的過程，例如HtrA1調(diào)控紫杉醇與順鉑誘導的細胞毒性作用，HtrA1表達缺失能夠?qū)е侣殉材[瘤及胃癌細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥[40]；在一項關(guān)于人類胃癌腫瘤的研究[41]中發(fā)現(xiàn)中高水平表達HtrA1對順鉑的敏感性要優(yōu)于低表達者。基于已有數(shù)據(jù)的考慮，Xu等的研究[42]中發(fā)現(xiàn)HtrA1在肺腺癌細胞中低表達能夠激活PI3K/AKT通路而導致腺癌細胞呈現(xiàn)腫瘤干細胞樣變而對順鉑產(chǎn)生耐藥，而其激活PI3K/AKT通路的方式可能類似于在卵巢癌細胞中的機制，即HtrA1能夠抑制EGFR活性從而抑制PI3K/AKT通路[43]，當然還需要進一步驗證。

2.2.2 靶向作用AKT

2.2.2.1 CABYR 睪丸癌（cancer testis, CT）抗原是一類在睪丸以及多種癌癥中限制性表達的腫瘤抗原[44]。其過表達已有報道證實與多種腫瘤耐藥相關(guān)[45]。

CABYR屬于CT家族，是一種鈣結(jié)合酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)蛋白，最先在人類精子中被提取?，F(xiàn)已有報道CABYR蛋白在人類肺癌組織中異常增高，但是在非癌組織中幾乎不表達[46]。Qian等[45]的研究發(fā)現(xiàn)，在高表達CABYR的NSCLC細胞株中沉默其表達后明顯降低了p-AKT以及GSK-3β的表達。同時體內(nèi)及體外研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)CABYR-a/b不僅可增加肺癌細胞對化療藥物順鉑的敏感性，而且亦能增強藥物誘導細胞凋亡的效果。而轉(zhuǎn)染激活的AKT進入細胞后耐藥性恢復，并且p-GSK-3β表達明顯升高，說明CABYR-a/b所介導肺癌細胞耐藥是通過調(diào)控AKT通路實現(xiàn)的。

2.2.2.2 ΔNp63α p63是p53家族一員主要分為兩類：一類為TAp63，能夠反式激活p53誘導細胞凋亡，具有抑癌基因活性；另一類為ΔNp63，缺乏反式激活區(qū)域，并且ΔNp63α是其中活性最強的亞組。ΔNp63α在肺癌、乳腺癌、子宮癌、前列腺癌中過表達提示預后差，而且ΔNp63α主要在肺癌的鱗狀細胞癌中以一種重要致癌基因作用過表達[47]。有報道稱ΔNp63α高表達的患者往往對于順鉑為主的治療容易產(chǎn)生耐受[48]，并且在耐受順鉑的癌細胞中ΔNp63α的表達明顯高于非耐受的癌細胞。在肺鱗狀癌細胞中ΔNp63α的表達增多能夠?qū)е翧KT1轉(zhuǎn)錄上調(diào)，而且對順鉑產(chǎn)生耐藥。最近發(fā)現(xiàn)ΔNp63α上調(diào)導致的對順鉑耐藥可能是通過誘導miR-885-3p調(diào)控其下游重要功能基因包括AKT1而產(chǎn)生的[49]。

2.2.3 靶向作用mTOR

2.2.3.1 Twist Twist是一種重要的EMT誘導因子，能夠下調(diào)表皮細胞標記物（E-cadherin），上調(diào)間質(zhì)細胞特征蛋白（fibronectin、N-cadherin、vimentin），促進腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。Twist1在大部分健康成人組織中不表達，而在多種如黑色素瘤、子宮、前列腺、乳腺當然包括肺腫瘤組織中過表達[50]。有數(shù)據(jù)顯示，在一項包含87例NSCLC患者的腫瘤切除標本中，Twist1過表達率達36.8%，而且其過表達預示復發(fā)間歇時間更短[51]。Hui等[52]關(guān)于68例肺腺癌和肺鱗癌標本及8例癌旁組織標本的研究發(fā)現(xiàn)，Twist的表達情況與肺癌的分化程度相關(guān)，低分化的肺癌Twist高表達，中高分化的肺癌其陽性表達。已有研究[53]發(fā)現(xiàn)，利用siRNA對抗Twist表達能夠增加A549細胞對于順鉑的敏感性，進一步發(fā)現(xiàn)Twist1被敲除后，肺癌細胞對順鉑敏感性增強；抗凋亡Mcl-1蛋白明顯下調(diào)；mTOR活性明顯被抑制；細胞中p21Waf1/CIP1上調(diào)。這些結(jié)果證明，Twist通過減少依賴mTOR/S6K1途徑的Mcl-1表達，增強順鉑對癌細胞的毒性作用。提示以mTOR與EMT交叉調(diào)控分子作為靶向目標可能成為有效的抗癌手段[54]。

2.2.3.2 Redd1的過表達 Redd1也稱為RTP801，起初是被看作一種應激基因，受低氧、DNA損傷、糖皮質(zhì)激素治療等刺激。Redd1在不同種類細胞中對各種刺激的應答體現(xiàn)出促生長或促凋亡雙重作用。Redd1的表達能夠使TSC2/14-3-3復合物解離從而激活TSC1/2，TSC1/2激活后發(fā)揮其抑制mTORC1的作用[55]。有研究[56]指出，Redd1過表達能夠通過抑制mTOR而抑制NSCLC細胞的侵襲力。然而在Jin等的研究中，REDD1的表達抑制mTORC1的激活，而且能夠誘導AKT的完全磷酸化，導致腫瘤細胞對順鉑耐藥性增加。這些結(jié)果表明，AKT激活，mTORC1的抑制和持續(xù)Redd1的過度表達，在細胞生存與對順鉑的耐受中起到重要作用。REDD1誘導的AKT磷酸化可能是通過能夠誘導mTORC1抑制的負反饋抑制而出現(xiàn)的，其作用機制尚有待進一步研究[57]。

2.3 PI3K/AKT通路下游耐藥因素

2.3.1 NF-κB NF-κB是一種廣泛存在的轉(zhuǎn)錄因子，由同源或者異源P50與P65組成，正常情況下與κB抑制蛋白（inhibitor of NF-κB, IκB）結(jié)合存在于細胞質(zhì)中。眾多生長因子受體可以通過PI3K/AKT通路激活NF-κB，p-AKT可直接磷酸化IκB致使其被泛素化而降解，NF-κB則被釋放而轉(zhuǎn)位至細胞核被激活，啟動其下游基因轉(zhuǎn)錄，誘導血管生成，細胞增殖等，參與腫瘤的發(fā)生。NF-κB及其下游基因參與多種癌癥發(fā)生[58]，且其激活狀態(tài)被發(fā)現(xiàn)存在于多種腫瘤細胞中包括肺癌細胞[59]。有研究[60]證實順鉑在作用A549細胞時能夠產(chǎn)生表皮生長因子樣作用而使得EGFR磷酸化而激活PI3K/AKT/NF-κB通路而上調(diào)NF-κB表達，而后使得A549細胞對于順鉑產(chǎn)生耐藥。這一研究結(jié)果提示順鉑可能誘導EGFR激活，而通過影響NF-κB導致順鉑耐藥。LI等通過對A549細胞模擬低氧環(huán)境后發(fā)現(xiàn)，NF-κB的激活后并未降低A549細胞生存率與順鉑IC50，相反，抑制低氧環(huán)境誘導的NF-κB激活可逆轉(zhuǎn)低氧環(huán)境誘導的順鉑耐藥[61]。

2.3.2 CA916798基因 研究[62]發(fā)現(xiàn)，通過抑制消減雜交（suppression subtractive hybridization, SSH）技術(shù)對比耐順鉑肺腺癌系與普通腺癌系，發(fā)現(xiàn)一個在耐順鉑細胞系中明顯高表達的基因并命名為CA916798。隨后的研究[63]證實，在對順鉑敏感的H446細胞中上調(diào)CA916798，細胞可產(chǎn)生明顯的耐藥性；在耐順鉑的A549細胞中下調(diào)該基因，則其耐藥性被逆轉(zhuǎn)，提示CA916798與順鉑耐藥有密切關(guān)系。Qi等[64]為了闡清其耐藥機制進一步研究發(fā)現(xiàn)，阻斷PI3K/AKT/mTOR通路后，CA916798的mRNA水平明顯下降，初步證實CA916798位于該通路下游，受其調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。近期研究[25]證實了CA916798位于PI3K/AKT/mTOR下游，而且是由AKT1依賴mTORC2途徑調(diào)控的。

2.4 miRNA影響PI3K/AKT通路與耐藥關(guān)系 MicroRNA是一類非編碼蛋白的RNA，能夠與互補的靶信使RNA結(jié)合，通過降解mRNA，或抑制其翻譯成蛋白而導致轉(zhuǎn)錄后蛋白表達的沉默[65]。在人類基因組中大約有800種-1,000種miRNA，雖然只占到人類基因組總數(shù)的很小一部分，但它們在細胞生長、分化、凋亡、動力、惡變等過程中起到非常重要的作用[66]。

有研究[67]表明，MiR-21在很多人類惡性腫瘤包括NSCLC中過表達，并且其過表達與TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移都有密切關(guān)系[68]。Liu等[69]發(fā)現(xiàn)，抑制miRNA-21的表達能夠誘導NSCLC細胞凋亡、轉(zhuǎn)移與侵襲，而且能夠明顯增加NSCLC細胞對順鉑的敏感性是通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控PTEN發(fā)揮的作用。同樣有研究發(fā)現(xiàn)miR-92b水平與順鉑耐藥同樣相關(guān)，而且miR-92b在NSCLC中也同樣高表達，敲除miR-92b后細胞生長被抑制，而A549/DDP細胞對于順鉑的敏感性大大增加。進一步的研究[70]發(fā)現(xiàn)miR-92b靶向作用于PTEN，導致PTEN的下調(diào)，從而提示，miR-92b也可作為一種癌基因?qū)毎L、耐藥起到重要作用。

Bian等[71]的研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC相比于正常肺組織中miRNA-451頻繁下調(diào)，猜測miRNA-451可能是一種抑癌基因，而且miRNA-451上調(diào)能夠抑制AKT的激活及倒置Bcl-2/Bax比例，從而增強依賴caspase-3途徑的細胞凋亡。此外，無論在體內(nèi)還是體外實驗，上調(diào)miRNA-451都能明顯增加癌細胞對于順鉑的敏感性。Qiu等發(fā)現(xiàn)，miR-503在對順鉑耐藥的NSCLC細胞中表達減少，而過表達miR-503能夠增強A549/DDP細胞對于順鉑的敏感性，進一步的研究發(fā)現(xiàn)，miR-503能夠特異性作用于PI3K通路下游重要的抗凋亡基因Bcl-2，說明miR-503在一定程度上通過靶向作用于Bcl-2調(diào)節(jié)細胞生長與對順鉑的耐藥[72]。另外亦有報道稱PI3K p85亞基是miR-503直接作用靶點[73]。另有報道發(fā)現(xiàn)，miR-200bc/429復合物[74]與miR-181b[75]都是靶向作用于BCL-2而影響肺癌細胞對順鉑的耐藥。

3 結(jié)語

目前國內(nèi)外關(guān)注較多的是抗腫瘤作用的新靶點和新型抗腫瘤劑或手段，包括以細胞信號轉(zhuǎn)導分子為靶點的信號轉(zhuǎn)導通路抑制劑。PI3K/AKT通路在NSCLC細胞中常呈激活狀態(tài)而過度發(fā)揮其作用[76]，與NSCLC細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥關(guān)系密切，所以針對該通路靶點的抑制劑應運而生。分別有針對PI3K1A的抑制劑，如XL147、PX866、BKM120、GDC0941、BAY806946、GSK2126458和CH5132799等；AKT抑制劑，分為ATP競爭性抑制劑如AZD5363與變構(gòu)性抑制劑如MK-2206等；mTOR抑制劑雷帕霉素及mTORC1/2抑制劑如OSI027；PI3K-mTOR雙重抑制劑BEZ235、GDC0980、SF1126等。理論上講，任何阻斷 PI3K/Akt通路或者其上下游的抑制劑都可以治療NSCLC，并且這種抑制劑毒副作用小，治療效果明顯，抑制PI3K/Akt 通路還可以逆轉(zhuǎn)由該通路活化引起的化療耐藥和不良預后。目前，有些 PI3K-Akt信號通路抑制劑已經(jīng)應用于臨床，但效果尚不理想。因此，仍需進行大量的臨床和基礎(chǔ)實驗研究。深入了解PI3K/Akt信號通路在NSCLC耐藥中的作用機制可以有助于開發(fā)新的分子靶向藥物，為NSCLC及其他耐藥腫瘤治療帶來希望。