曹 慧 章星琪

I型超敏反應(yīng)性疾病的免疫治療進(jìn)展

曹 慧 章星琪?

免疫療法治療I型超敏反應(yīng)性疾病已有100多年，分為特異性治療及非特異性治療兩種，特異性治療包括變應(yīng)原免疫療法、變應(yīng)原重組基因疫苗和T細(xì)胞表位肽免疫治療，其中變應(yīng)原免疫療法又分為皮下及舌下免疫治療；非特異性免疫治療包括單克隆抗IgE抗體治療、FcεRI靶向治療和可溶性IL－4R治療。

I型超敏反應(yīng)疾病； 免疫治療

近年來(lái)，I型超敏反應(yīng)性疾病的發(fā)病率逐漸增加，在工業(yè)化國(guó)家中超過(guò)25%的人口患有I型超敏反應(yīng)性疾病，1既往常規(guī)使用抗過(guò)敏治療，能對(duì)癥處理及抗炎癥介質(zhì)。隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)的快速發(fā)展，人們對(duì)I型超敏反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制有了更深入的認(rèn)識(shí)，在此基礎(chǔ)上發(fā)展出一些新的免疫療法，期望能夠?qū)σ蛑委?。本文?duì)此方面進(jìn)行了總結(jié)。

1 I型超敏反應(yīng)的簡(jiǎn)述

1.1 定義 超敏反應(yīng)(hypersensitivity)是指機(jī)體在接觸到某種抗原且致敏后，再次受到相同抗原刺激時(shí)，表現(xiàn)出增高的敏感性或增強(qiáng)的反應(yīng)性，機(jī)體功能紊亂或組織細(xì)胞損傷，又稱(chēng)為變態(tài)反應(yīng)(allergy)。Gell和Coombs根據(jù)超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制和臨床特點(diǎn)將其分為I型(速發(fā)型)、II型(抗體介導(dǎo)型)、III型(免疫復(fù)合物介導(dǎo)型)和IV型(T細(xì)胞介導(dǎo)型)。

I型速發(fā)型超敏反應(yīng)(Type I immediate hypersensitivity reaction)又稱(chēng)過(guò)敏反應(yīng)(anaphylaxis)，主要特征為機(jī)體針對(duì)外來(lái)的特異性抗原(變應(yīng)原)所產(chǎn)生的持續(xù)性的高IgE抗體狀態(tài)。

1.2 機(jī)制 變應(yīng)原初次進(jìn)入機(jī)體后，被APC攝取降解，與MHC II類(lèi)分子結(jié)合，提呈并激活特異性T細(xì)胞，分化為T(mén)h2細(xì)胞，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子(如IL－4，IL－5，IL－9，IL－10和IL－13)，促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE類(lèi)抗體，在外周組織中通過(guò)高親和力的IgE受體(FcεRI)與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞結(jié)合。當(dāng)相同的變應(yīng)原再次進(jìn)入機(jī)體后，迅速與已致敏的肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面的IgE抗體結(jié)合，觸發(fā)致敏靶細(xì)胞脫顆粒及釋放多種炎性介質(zhì)，導(dǎo)致小血管及毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增強(qiáng)，平滑肌收縮，腺體分泌增加，引起皮膚黏膜、呼吸道、消化道或全身性的過(guò)敏性反應(yīng)，臨床上表現(xiàn)為蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性胃腸炎、過(guò)敏性休克等疾病。

2 特異性免疫治療

2.1 變應(yīng)原免疫療法 1911年，Leonard Noon and John Freeman提出了變應(yīng)原免疫療法的概念，他們猜測(cè)患花粉癥患者的癥狀來(lái)自于花粉的毒素，通過(guò)給患者注射花粉毒素并逐漸加大注射劑量來(lái)刺激免疫系統(tǒng)對(duì)抗毒素，患者的癥狀可減輕甚至消失。變應(yīng)原特異性免疫療法主要指通過(guò)給予患者引起超敏反應(yīng)的變應(yīng)原，并逐漸增加劑量來(lái)使患者對(duì)其產(chǎn)生耐受，最終使患者的臨床癥狀及體征減輕甚至消失的一種脫敏療法?，F(xiàn)在給予變應(yīng)原的途徑主要有兩種:皮下免疫途徑及舌下免疫途徑。

2.1.1 皮下免疫治療(Subcutaneous Immunotherapy，SCIT) 皮下免疫治療I型超敏反應(yīng)性疾病已經(jīng)有100多年的經(jīng)驗(yàn)，其機(jī)制是誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞從原來(lái)生成Th2細(xì)胞變?yōu)樯蒚h1細(xì)胞，減少I(mǎi)L－4、IL－5等細(xì)胞因子的生成從而減少特異性IgE抗體的生成。另外可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)分泌IL－10及TGF－β，從而下調(diào)過(guò)敏性的免疫反應(yīng)，其中IL－10可促使特異性IgG4抗體生成增多并使特異性IgE抗體產(chǎn)生減少，而TGF－β可使特異性IgA抗體生成增加。2大量臨床實(shí)驗(yàn)已確證SCIT治療I型超敏反應(yīng)性疾病的有效性，但SCIT需要長(zhǎng)時(shí)間多次注射變應(yīng)原，實(shí)際應(yīng)用中有一定困難，在某些高敏患者身上可能會(huì)增加發(fā)生嚴(yán)重的或致死性的過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。3，4

2.1.2 舌下免疫治療(Sublingual immunotherapy，SLIT) 為了使I型超敏反應(yīng)性疾病的變應(yīng)原免疫治療更為安全及方便，在20世紀(jì)早期時(shí)出現(xiàn)了經(jīng)“口”給藥的方法。1986年出現(xiàn)首例舌下滴服微量屋塵螨提取液治療屋塵螨過(guò)敏的報(bào)道，證明了SLIT的臨床有效性。SLIT是指將變應(yīng)原提取物置于舌下使其吸收的免疫治療方法，它可以使體液免疫及細(xì)胞免疫發(fā)生改變，從而改變對(duì)變應(yīng)原的反應(yīng)性。有文獻(xiàn)報(bào)道在給予花粉的SLIT后能使劑量及時(shí)間依賴(lài)性、特異性IgG1、IgG4和IgG2抗體升高。5另外，SLIT可以誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生，從而抑制變應(yīng)原特異性T細(xì)胞的增殖及細(xì)胞因子的產(chǎn)生。6近年來(lái)SLIT已成為特異性免疫治療的最佳治療選擇，因?yàn)槠渚哂信cSCIT相似的有效性及比SCIT更高的安全性。7SLIT最常見(jiàn)的局部不良反應(yīng)為口腔瘙癢、喉嚨刺激、鼻炎、眼睛瘙癢、惡心及胃腸道不適，8系統(tǒng)性不良反應(yīng)一般為哮喘及鼻結(jié)膜炎，9均為輕微、短暫、自限性。10嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)雖然極少發(fā)生，但也有文獻(xiàn)報(bào)道在治療的第2天出現(xiàn)全身瘙癢、呼吸困難、頭暈等癥狀，11故在給予患者SLIT后仍需密切觀察有無(wú)不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.2 變應(yīng)原重組基因疫苗 重組基因疫苗指的是DNA疫苗，即將編碼變應(yīng)原的基因重組后插入到含真核表達(dá)系統(tǒng)的質(zhì)粒上，然后將質(zhì)粒直接導(dǎo)入人或動(dòng)物體內(nèi)，讓其在宿主細(xì)胞中表達(dá)抗原蛋白，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。變應(yīng)原免疫療法所用的變應(yīng)原提取物由于生產(chǎn)批次的不同會(huì)使藥物中提取物的濃度差異較大，而變應(yīng)原重組基因疫苗可使提取物的濃度保持一致，使治療標(biāo)準(zhǔn)化。其他優(yōu)點(diǎn)還有:可以為不同的患者量身定制符合其病情需要的疫苗；可以給予更精確、最佳劑量的藥物；可以修改與IgE結(jié)合的抗原肽結(jié)構(gòu)使其具有更高的安全性等。12現(xiàn)有的重組基因疫苗如從屋塵螨中重組的Der p1或Der p2，從貓皮屑中重組的Fel d1，從樺樹(shù)花粉中重組的Bet v1、Bet v2或Bet v4，從花生中重組的Ara h1，可使治療更有效，不良反應(yīng)更少。13另外將人工合成的具有刺激免疫應(yīng)答的CpG序列的寡脫氧核苷酸與變應(yīng)原疫苗或重組變應(yīng)原疫苗連接在一起，可增強(qiáng)Th1細(xì)胞分化，抑制Th2細(xì)胞分化，14以及誘導(dǎo)Treg生成15而發(fā)揮抑制I型超敏反應(yīng)的作用。

2.3 T細(xì)胞表位肽免疫治療 T細(xì)胞表位肽是指天然變應(yīng)原被抗原提呈細(xì)胞攝取加工提成的供T細(xì)胞特異性識(shí)別的肽段，將其提取或人工重組制成疫苗，可誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞無(wú)能或干擾主要組織相容性復(fù)合物(MHC)－抗原肽二聯(lián)體的生成，阻斷B細(xì)胞活化，抑制IgE的產(chǎn)生。16其優(yōu)點(diǎn)為有確定的結(jié)構(gòu)，易于制備，安全性較大。但也存在一些限制的地方，如某些變應(yīng)原存在多個(gè)T細(xì)胞表位肽，或存在多個(gè)亞型，亞型與亞型之間或不同變應(yīng)原之間可能存在交叉反應(yīng)，17不同的患者對(duì)同一T細(xì)胞表位肽的反應(yīng)不同，B細(xì)胞與T細(xì)胞可能識(shí)別同一表位肽增加發(fā)生全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，過(guò)量的表位肽可能會(huì)導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)。蜜蜂毒過(guò)敏、貓過(guò)敏、花粉過(guò)敏都可用T細(xì)胞表位肽進(jìn)行免疫治療。

3 非特異性免疫治療

3.1 單克隆抗IgE抗體治療 利用DNA重組技術(shù)，制備抗IgE抗體，此抗體與血清中游離IgE結(jié)合從而中和游離IgE、阻止IgE與肥大細(xì)胞的結(jié)合。18單克隆抗IgE抗體可用于治療過(guò)敏性或非過(guò)敏性哮喘、花生過(guò)敏、過(guò)敏性鼻炎、花粉過(guò)敏、屋塵螨過(guò)敏、動(dòng)物皮屑過(guò)敏等多種超敏反應(yīng)性疾病，19是一種安全、有效的免疫治療方法，與變應(yīng)原免疫治療聯(lián)合治療超敏反應(yīng)性疾病可提高有效率及減少不良反應(yīng)。20

3.2 FcεRI靶向治療 IgE與效應(yīng)細(xì)胞上高親和力FcεRI受體結(jié)合是超敏反應(yīng)發(fā)生的第一階段，干擾IgE高親和力受體α鏈(FcεRIα)與IgE的結(jié)合是預(yù)防IgE介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)的直接方法。Toshiro Takai等用基因工程的方法構(gòu)建表達(dá)了人源化抗人FcεRIα單抗Fabs片段，通過(guò)靶向破壞FcεRIα，產(chǎn)生FcεRI缺乏的小鼠，可抵御過(guò)敏性疾病。

3.3 可溶性IL－4R治療 IL－4在IgE合成調(diào)節(jié)中起重要作用，變應(yīng)原刺激特異性T細(xì)胞產(chǎn)生IL－4，使特異性T細(xì)胞分化為特異性Th2細(xì)胞，繼續(xù)分泌更多的IL－4等細(xì)胞因子，促進(jìn)肥大細(xì)胞的增殖及誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE抗體?？笽L－4抗體可明顯抑制IgE的生成，從而達(dá)到治療超敏反應(yīng)性疾病的目的。

4 展望

現(xiàn)今治療I型超敏反應(yīng)性疾病的免疫治療方法有很多，特異性免疫治療需要查明具體的變應(yīng)原或者其抗原肽。但患者的過(guò)敏原不明，或者不同患者對(duì)同一變應(yīng)原的特異性免疫治療的反應(yīng)相差較多，同一患者對(duì)多種變應(yīng)原均發(fā)生超敏反應(yīng)，則單一的變應(yīng)原特異性免疫治療的效果將不明顯，故人工合成多種變應(yīng)原抗原肽組成的疫苗將可改進(jìn)此種情況。在非特異性免疫治療方面主要側(cè)重于減少特異性IgE的產(chǎn)生及阻斷IgE與效應(yīng)細(xì)胞表面的高親和力受體結(jié)合，單一使用一種治療方法的有效率可能較低，不良反應(yīng)較大，故將特異性免疫治療與非特異性免疫治療聯(lián)合，一方面可增加有效率，另一方面可降低不良反應(yīng)發(fā)生的幾率，提高安全性。免疫治療方法的研究與改進(jìn)需要依賴(lài)多學(xué)科共同努力，免疫治療的發(fā)展將會(huì)為無(wú)特效藥治療的超敏反應(yīng)性疾病提供另一種治療手段，改善更多患者的生活質(zhì)量。

1 Valenta R.The future of antigen－specific immunotherapy of allergy.Nat Rev Immunol，2002，2(6):446－453.

2 Casale TB，Stokes JR.Future forms of immunotherapy.JAllergy Clin Immunol，2011，127(1):8－15，16－17.

3Okubo K，Gotoh M.Allergen immunotherapy for allergic rhinitis. JNippon Med Sch，2010，77(6):285－289.

4 Bernstein DI，Wanner M，Borish L，et al.Twelve－year survey of fatal reactions to allergen injections and skin testing:1990－2001.JAllergy Clin Immunol，2004，113(6):1129－1136.

5Dahl R，Kapp A，Colombo G，et al.Sublingual grass allergen tablet immunotherapy provides sustained clinical benefit with progressive immunologic changes over 2 years.JAllergy Clin Immunol，2008，121(2):512－518.

6O'Hehir RE，Gardner LM，de Leon MP，et al.House dustmite sublingual immunotherapy:the role for transform ing growth factor－beta and functional regulatory T cells.Am JRespir Crit Care Med，2009，180(10):936－947.

7Canonica GW，Passalacqua G.Noninjection routes for immunotherapy.JAllergy Clin Immunol，2003，111(3):437－449.

8Horak F，Zieglmayer P，Zieglmayer R，et al.Early onset of action of a 5－grass－pollen 300－IR sublingual immunotherapy tablet evaluated in an allergen challenge chamber.J A llergy Clin Immunol，2009，124(3):471－477.

9 Seidenberg J，Pajno GB，Bauer CP，et al.Safety and tolerability of seasonal ultra－rush，high－dose sublingual－swallow immunotherapy in allergic rhinitis to grass and tree pollens:an observational study in 193 children and adolescents.J Investig Allergol Clin Immunol，2009，19(2):125－131.

10Wahn U，Tabar A，Kuna P，et al.Efficacy and safety of 5－ grass－pollen sublingual immunotherapy tablets in pediatric allergic rhinoconjunctivitis.J Allergy Clin Immunol，2009，123 (1):160－166.

11 Dunsky EH，Goldstein MF，Dvorin DJ，et al.Anaphylaxis to sublingual immunotherapy.Allergy，2006，61(10):1235.

12Mohapatra SS，Qazi M，Hellermann G.Immunotherapy for allergies and asthma:present and future.Curr Opin Pharmacol，2010，10(3):276－288.

13 Tulic MK.Allergen－free immunotherapy using DNA vaccines in treatment of established allergic disease.Clin Exp Allergy，2012，42(1):3－4.

14 Tulic MK，F(xiàn)iset PO，Christodoulopoulos P，et al.Amb a 1－immunostimulatory oligodeoxynucleotide conjugate immunotherapy decreases the nasal inflammatory response.J Allergy Clin Immunol，2004，113(2):235－241.

15Moseman EA，Liang X，Dawson AJ，et al.Human plasmacytoid dendritic cells activated by CpG oligodeoxynucleotides induce the generation of CD4＋CD25＋regulatory T cells.J Immunol，2004，173(7):4433－4442.

16 Tanabe S.Epitope peptides and immunotherapy.Curr Protein Pept Sci，2007，8(1):109－118.

17 Bohle B，Radakovics A，Jahn－Schmid B，et al.Bet v 1，the major birch pollen allergen，initiates sensitization to Api g 1，themajor allergen in celery:evidence at the T cell level.Eur J Immunol，2003，33(12):3303－3310.

18 Chang TW.Developing antibodies for targeting immunoglobulin and membrane－bound immunoglobulin E.Allergy Asthma Proc，2006，27(2 Suppl 1):7－14.

19Owen CE.Immunoglobulin E:role in asthma and allergic disease:lessons from the clinic.Pharmacol Ther，2007，113(1): 121－133.

20 Casale TB，Busse WW，Kline JN，et al.Omalizumab pretreatment decreases acute reactions after rush immunotherapy for ragweed－induced seasonal allergic rhinitis.J Allergy Clin Immunol，2006，117(1):134－140.

(收稿:2013－04－09 修回:2013－05－27)

Immunotherapy for type I hypersensitive diseases

CAO Hui，ZHANGXing-qi.DepartmentofDermatology，The First Affiliated Hospital ofSun Yat－sen University，Guangzhou，510080

Immunotherapy in the treatment of type Ihypersensitive diseases，which involves specific and nonspecific immunotherapy，has been over 100 years.The specific immunotherapy includes allergen immunotherapy，recombinantallergens vaccine and T－cell peptide－based therapy.In addition，the allergen immunotherapy consists of subcutaneous immunotherapy and sublingual immunotherapy.The nonspecific immunotherapy includesmonoclonalanti－IgE antibody therapy，targeted therapy of IgE binding receptors and soluble IL－4 receptor therapy.

type I hypersensitivity desease；immunotherapy

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東廣州，510080

?通信作者