楊冬

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生物醫(yī)用無機(jī)納米顆粒的表面修飾研究進(jìn)展

楊冬

710021 西安，未央大學(xué)園區(qū)陜西科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，Email：sea-echo@163.com

納米材料由于其極小的尺寸，擁有許多常規(guī)材料所不具備的優(yōu)良特性，如光學(xué)性能、電磁學(xué)性能、熱力學(xué)性能、量子力學(xué)性能等，使其在諸多領(lǐng)域尤其是在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。生物醫(yī)用無機(jī)納米顆粒是指納米級的無機(jī)納米核分散于溶劑中所形成的膠體分散系統(tǒng)。無機(jī)核的組成包括貴金屬（如 Au、Ag、Pt、Pb 等），半導(dǎo)體材料（如 CdSe、CdS、ZnS、TiO2、PbS 等），磁性材料（如Fe2O3或 Co 納米顆粒）以及復(fù)合材料（如 FePt、CoPt 等）。依據(jù)其組成材料的不同，納米顆?？删哂幸幌盗歇?dú)特性質(zhì)，諸如高電子密度、強(qiáng)光學(xué)吸收性質(zhì)、磷光或熒光性質(zhì)及具有磁矩等。

無機(jī)納米顆粒在生物醫(yī)用方面具有廣泛的應(yīng)用，包括基因載體[1]、示蹤及標(biāo)記因子[2]、治療載體[3]及核磁共振對比劑[4]等。由于納米顆粒過剩的表面自由能，在溶液中極易形成團(tuán)聚體，失去納米特性，因此適用于生物醫(yī)用的無機(jī)納米顆粒需要如下特性：生物相容性、單分散性及有效的表面功能化。對于體內(nèi)應(yīng)用，如蛋白熒光染色劑或透射電鏡（TEM）成像，無機(jī)納米顆粒除需具備超出傳統(tǒng)系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)外，還需要具有最小的毒性[5]。而體外應(yīng)用時，無機(jī)納米顆粒常與血液蛋白發(fā)生非特異相互作用，并且無論逃避還是促進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸收，都需要依據(jù)無機(jī)納米的應(yīng)用目的，進(jìn)行有效的表面修飾及功能化，使其有效達(dá)到目標(biāo)靶位[6]。對于生物醫(yī)用無機(jī)納米顆粒而言，其表面組成決定了顆粒與周圍介質(zhì)的相互作用，且最終將影響到膠體顆粒的穩(wěn)定性。能否可以在生理?xiàng)l件下或較寬 pH 值范圍內(nèi)保持穩(wěn)定性，顆粒表面是否攜有功能性分子來有效防止提前釋放，同時增加其特異性輸送至靶點(diǎn)位置等，這些應(yīng)用的實(shí)現(xiàn)都需要無機(jī)納米顆粒具有合適的表面特性，因而其表面修飾及功能化是必不可少的前提和步驟[7]。

1 無機(jī)納米顆粒的制備

針對無機(jī)納米顆粒的制備，國內(nèi)外研究學(xué)者進(jìn)行了大量卓有成效的工作，各種具有不同粒徑、形狀、組成及物化特性的無機(jī)納米顆粒已經(jīng)被合成出來，包括 Au[8]、Ag[9-10]、Pt[11]、Fe3O4[12]、Fe2O3[13]、SiO2[14]和 CdTe[15]等。按照制備過程中涉及到的溶劑體系，無機(jī)納米顆粒的制備方法大體上可以分為水相合成、有機(jī)相合成及其他方法。

水相合成出來的材料具有良好的生物相容性，可直接生物醫(yī)用。因?yàn)轭w粒的生長速率、晶格結(jié)構(gòu)及生長終止等都與溶液環(huán)境有關(guān)[16]，因而水相中粒徑控制往往比較困難，尤其是無法得到具有較窄粒徑分布的顆粒[17]。有機(jī)相合成方法得到的顆粒雖然生物相容性不好，但這種方法的優(yōu)勢在于可以得到粒徑較為均勻的顆粒，可以滿足生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用對粒徑較為苛刻的要求[18]。綜合兩者的優(yōu)勢，許多方法是先在有機(jī)相中合成無機(jī)納米顆粒，繼而將納米粒由有機(jī)相轉(zhuǎn)移至水相，甚至在相轉(zhuǎn)移的過程中賦予材料各種新的表面特性。在相轉(zhuǎn)移技術(shù)中采用的相轉(zhuǎn)移劑往往是各類表面活性劑[19]及配體小分子[20]。這些分子結(jié)合于顆粒表面，可以防止顆粒表面直接與溶劑或其他顆粒發(fā)生作用，以免顆粒融合而發(fā)生團(tuán)聚，也提供一定斥力，繼而可用于調(diào)控顆粒生長速率以及最終顆粒形狀、尺寸等參數(shù)[21]。然而，無論是表面活性劑類如脂肪酸，還是配體小分子如巰基烷酸類都使得顆粒表面傾向于疏水。

除了上述方法外，顆粒還可以通過其他方法合成，包括凝膠模板法[22]以及無溶劑法，諸如化學(xué)氣相沉積[23]、電極迸射法[24]和機(jī)械研磨法[25]等。凝膠模板法是指金屬鹽離子在凝膠基質(zhì)孔隙中被還原的方法，其優(yōu)點(diǎn)在于利用模板的空間限域和調(diào)控作用可以控制合成材料的大小、形貌、結(jié)構(gòu)等性質(zhì)，技術(shù)關(guān)鍵在于凝膠的選擇。機(jī)械研磨法在合成材料中常常用到，是利用磨介運(yùn)動的能量對粉狀物料加以沖擊、摩擦、剪切等物料粉碎的辦法。化學(xué)氣相沉積法需要反應(yīng)物質(zhì)在氣態(tài)條件下進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，合成的顆粒更常用于均質(zhì)催化，磁數(shù)據(jù)存儲乃至納米電器件。上述方法制備得到的顆粒相對較大，而且粒徑控制較難，因而在制備生物醫(yī)用無機(jī)納米顆粒中較少用到。

2 顆粒穩(wěn)定性機(jī)制

穩(wěn)定的生物醫(yī)用無機(jī)納米顆粒是指顆粒可以分散于水溶液中，具有良好的物理、化學(xué)膠體穩(wěn)定性，且不會產(chǎn)生團(tuán)聚，不會從溶液中析出，更不會與溶液中的離子或氣體發(fā)生反應(yīng)。由于其極小的尺寸，使得納米顆粒比表面原子數(shù)目多，而表面原子處的晶體環(huán)境有別于內(nèi)部原子，且表面缺陷如孿晶、位錯、層錯等的大量存在，導(dǎo)致了顆粒表面活性顯著增大，易與其他原子結(jié)合而趨于能量更低的穩(wěn)定狀態(tài)，導(dǎo)致了顆粒融合或團(tuán)聚的發(fā)生。因此，往往需要對無機(jī)納米顆粒進(jìn)行表面改性來增強(qiáng)顆粒間的斥力，以得到生理?xiàng)l件下具有良好分散穩(wěn)定性的納米粒。按其穩(wěn)定原理的不同，將顆粒穩(wěn)定機(jī)制分為離子穩(wěn)定機(jī)制（靜電斥力）、空間位阻效應(yīng)以及溶劑化作用（在顆粒表面形成溶劑化外殼）。

在水溶液中，各顆粒表面因吸附離子或結(jié)合穩(wěn)定劑，使顆粒表面帶有等量同種電荷，其表面電位值較大，使靜電斥力占據(jù)主導(dǎo)地位，從而達(dá)到了穩(wěn)定狀態(tài)，我們常稱其為離子穩(wěn)定性。這種離子穩(wěn)定性往往是由結(jié)合于顆粒表面的配體分子的端基提供的，因而這種由靜電斥力提供的穩(wěn)定性是相對的。一旦處于高鹽環(huán)境中（通常離子強(qiáng)度 I > 100 mmol/L），鹽離子造成的屏蔽作用足夠大，顆粒間斥力減少，得以相互靠近，直至吸引力占據(jù)主要地位，導(dǎo)致顆粒沉淀或“鹽析”。當(dāng)溶液的 pH 值發(fā)生改變時，顆粒表面的表面電位值也會發(fā)生變化，出現(xiàn)“等電位點(diǎn)”，此時顆粒也會團(tuán)聚。這一臨界點(diǎn)的 pH 值常出現(xiàn)在表面功能基團(tuán) pKa 值附近。因此，往往酸性配體（如磷酸、檸檬酸根）適用于堿性至弱酸性條件[26]，而陽離子配體（如烷基銨鹽等）在酸性至弱堿性條件下可以為顆粒提供穩(wěn)定性[27]。

配體分子在顆粒表面作用力的強(qiáng)弱，會導(dǎo)致配體層出現(xiàn)致密或松散的區(qū)別。通常，強(qiáng)結(jié)合力的分子會形成致密層以穩(wěn)定顆粒，而弱結(jié)合分子形成松散層。因此，多次清洗或當(dāng)與顆粒表面有更強(qiáng)親和性的配體出現(xiàn)時，這些配體分子會脫落，從而導(dǎo)致穩(wěn)定性下降，甚至最終團(tuán)聚并沉淀下來。另外，由于表面電位受分散介質(zhì)影響巨大，由配體提供的系統(tǒng)穩(wěn)定性應(yīng)當(dāng)針對一系列電解質(zhì)溶液，在多個 pH 值點(diǎn)上進(jìn)行各個時間點(diǎn)的穩(wěn)定性測試，以此驗(yàn)證由配體提供的穩(wěn)定性的有效性。

除了離子穩(wěn)定性，空間位阻效應(yīng)可提供物理阻力以防止顆粒團(tuán)聚，且空間位阻對高鹽的耐受要遠(yuǎn)高于由靜電斥力提供的顆粒穩(wěn)定性。這種穩(wěn)定機(jī)制可由顆粒外包裹的配體殼/無機(jī)殼或者聚合物殼得到，由高分子聚合物提供的穩(wěn)定機(jī)制往往是離子穩(wěn)定和空間位阻效應(yīng)的集合。高分子聚合物包裹于顆粒外形成連續(xù)殼層，提供良好的物理阻礙以防止顆粒相互接觸而發(fā)生團(tuán)聚。通過聚合物的選擇，還可以為后續(xù)的生物功能化提供便于連接的基團(tuán)或位點(diǎn)。

值得注意的是小分子配體也可提供一定的空間阻力，雖然這些阻力小于聚合物殼層提供的，但不會使水合半徑增大過多，這對體內(nèi)應(yīng)用是非常有利的[28]。然而，需要注意的是配體分子層不能過薄，否則會導(dǎo)致空間阻力過小，顆粒穩(wěn)定性下降從而聚沉[29]。適用于顆粒水溶液中保持穩(wěn)定的這些小分子配體的選擇，也趨于選擇具有功能化基團(tuán)，為顆粒的穩(wěn)定提供離子穩(wěn)定性的同時，也為后續(xù)（生物）化學(xué)修飾提供了相應(yīng)的位點(diǎn)，如常用的聚乙二醇（PEG）的小分子形式是 ω-巰基化烷鏈羧酸，常用于金納米粒的表面修飾[30]。乙二醇鏈的末端還可進(jìn)行修飾以提供化學(xué)功能性或離子穩(wěn)定性[31]。

通過改變顆粒表面對溶劑的潤濕性能，使溶劑化殼層增厚，增加溶劑化排斥作用，從而獲得顆粒穩(wěn)定性。

3 表面修飾

為了得到分散穩(wěn)定性良好的無機(jī)納米顆粒，改善顆粒的表面特性、賦予材料新功能及滿足生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的要求，表面修飾成為了繼材料制備之后的又一重要內(nèi)容。

3.1 配體分子

配體小分子結(jié)合于顆粒表面，賦予顆粒一定的親水性，將配體分子的選擇融入材料的合成過程中時，配體分子可以用以控制顆粒生長，防止顆粒的團(tuán)聚，因此，配體的選擇至關(guān)重要，需要依據(jù)顆粒的組成、分散介質(zhì)的種類來綜合考慮。配體分子必須與顆粒表面具有一定的吸引作用，無論是化學(xué)吸附、靜電作用還是疏水作用，目的都是使配體分子結(jié)合于顆粒表面，具有一定的穩(wěn)定性。最典型的配體與顆粒表面親和性的例子是巰基與金的作用，而配體分子另一端的基團(tuán)可以提供顆粒穩(wěn)定需要的作用力，配體分子往往為顆粒提供離子穩(wěn)定性。

在許多材料制備過程中，結(jié)合于顆粒表面的配體分子也與分散介質(zhì)相互作用，這種作用一般符合相似相溶原理，當(dāng)巰基與金納米粒結(jié)合，配體另一端是碳?xì)滏湑r，如巰基化 PEG 與納米金結(jié)合后，僅在有機(jī)溶劑中具有良好的分散性及穩(wěn)定性，而當(dāng) PEG 另一端進(jìn)行羥基化或羧基化后，這時納米金即具有了一定的相容性。

然而，配體分子穩(wěn)定的納米顆粒與離子的相互作用在生理?xiàng)l件下對配體層及顆粒都會產(chǎn)生巨大的影響。體內(nèi)應(yīng)用中，正電荷在血液中易引起毒性，易被清除，最終在肝及脾中富集，而負(fù)電荷的顆粒在血液循環(huán)中循環(huán)周期更長[32]。中性配體往往因?yàn)槿鄙賻靵龀饬?，?dǎo)致顆粒較大的水合半徑和更差的調(diào)理作用。此外，配體在顆粒表面分布的不均勻性，以及環(huán)境變化時配體在表面的吸附的調(diào)整都會對其重復(fù)性及長期穩(wěn)定性產(chǎn)生不利的影響。配體分子在顆粒表面不均勻的分布會導(dǎo)致顆粒表面疏水區(qū)域的存在，或者在外界因素發(fā)生變化時，配體層也會發(fā)生形變，而且，二價或多價反離子或聚電解質(zhì)可通過靜電作用引起顆粒的橋連，也會導(dǎo)致顆粒團(tuán)聚。

3.2 配體交換

為了提高納米粒的穩(wěn)定性，納米粒表面的配體分子可以被其他的能提供新功能或更好穩(wěn)定性的分子所替代。大多數(shù)情況下，后面引入的配體分子與顆粒表面的結(jié)合作用更強(qiáng)。一個典型的例子就是檸檬酸還原法制備得到的金納米粒，其表面吸附有檸檬酸離子而帶有負(fù)電荷，通過靜電斥力保持穩(wěn)定，在合成的溶液中，這種金納米?？梢苑€(wěn)定數(shù)年，但這種金納米粒不能離心濃縮，否則就會產(chǎn)生不可逆的團(tuán)聚。而在鹽存在時，檸檬酸層可以被具有更強(qiáng)結(jié)合作用的配體取代，如巰基烷酸 MAA、MPA 或 MUA。這種技術(shù)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于將巰基 DNA 偶聯(lián)納米粒子的表面制備 DNA 探針[33]。而且如果顆粒表面沒有完全被新的配體分子飽和，保留的原有的配體分子也可以繼續(xù)為納米顆粒提供穩(wěn)定作用。

在有機(jī)溶劑中，金納米粒通常由四辛基溴化銨（TOAB）及二硫蘇糖醇（DDT）作為穩(wěn)定劑并用以調(diào)控納米顆粒的大小。在季銨鹽離子存在時，這些顆粒表面也可以通過配體交換引入巰基配體。將無機(jī)納米顆粒的合成及配體的引入合二為一，且 DDT 也可用多種分子替代，以此得到多種表面性能及功能化的顆粒。

巰基對貴金屬顆粒表面表現(xiàn)出的高親和性，特別是金（其結(jié)合能約為 200 kJ/mol）[34]，常被稱為“化學(xué)吸附”，有時也被稱為共價結(jié)合，其確切的過程及微觀特性仍處于研究及討論中。與光滑晶面形成自組裝單層（SAMs）的情況不同，納米粒表面不僅包括一系列不同的晶面，且有大量的諸如邊緣、臺階、頂點(diǎn)等缺陷[35]，導(dǎo)致配體分子與不同點(diǎn)的結(jié)合作用力不同。除此之外，結(jié)合于表面的配體分子表現(xiàn)出在表面上的移動性，如配體分子也可從表面脫附再進(jìn)入水溶液中[35]。在液相中，交換上去的配體分子也可再被具有更強(qiáng)親和性的配體取代，使得顆粒更加穩(wěn)定，如兩種巰基配體分子的使用已見于報(bào)道中[36]。

配體交換法還用樹狀高分子[37]及包含有巰基的多肽作配體與金進(jìn)行作用[38]，甚至以蛋白質(zhì)替代量子點(diǎn)表面的巰基烷酸 MAA[39]。同樣的原理也被應(yīng)用于金納米棒，將雙層十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）以巰基 PEG 取代已多被報(bào)道[40]。

對于配體交換，這表明新的配體分子對無機(jī)顆粒的親和性強(qiáng)到足以快速而有效地取代原本的表面活性劑分子。除此之外，相對于顆粒粒徑、配體分子的幾何構(gòu)型是一個可以影響到配體分子在顆粒表面排列密度的參數(shù)，這又會影響到顆粒的穩(wěn)定性。

3.3 配體添加

配體添加是指顆粒-配體殼的外部修飾，不用去除任何已存在的配體，包括在已制備的無配體分子的顆粒表面上添加配體；在顆粒面上沉積一層無機(jī)材料，如介孔及多孔的 SiO2、Au、Fe2O3及 C 等，后續(xù)再通過離子作用或其他非特異性作用吸附配體分子在顆粒表面上；讓已存在的配體分子和后續(xù)引入的配體間形成共價鍵。

3.4 高分子聚合物

聚合物是較理想的配體之一，具有良好的親水性，種類多，含有大量的功能性基團(tuán)，以聚合物做為穩(wěn)定劑時，不但可提供空間位阻，也可以提供離子穩(wěn)定機(jī)制，類似于小分子穩(wěn)定劑，聚合物穩(wěn)定劑也可用于控制顆粒的形態(tài)[41]，聚合方法及反應(yīng)條件的控制可用于調(diào)控多種顆粒結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)包括單個微球中可以含多個顆粒核[42]，單個的核-殼結(jié)構(gòu)[43]以及以聚合物為模板制備得到的籠狀結(jié)構(gòu)[44]。

常用于無機(jī)納米顆粒穩(wěn)定作用的高分子聚合物包括聚二烯丙基二甲基氯化銨（PDDA）[45]、聚（N,N-二甲基乙胺基）磷腈（PDMAEA）[46]、聚丙烯酸（PAA）[47]、聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）[48]、聚苯乙烯磺酸鈉（PSS）[49]、聚乙烯亞胺（PEI）[50]以及嵌段共聚物[51]等。以 PEG 及其衍生物[51-52]和碳水化合物如淀粉[43]、葡聚糖[53]以及殼聚糖[54]最為常用。PEG 對需要血液長時循環(huán)的顆粒是很適合的配體，因?yàn)椴坏档土苏{(diào)理作用水平[55]，而且在高鹽濃度下和極端 pH 下都可以保持長時穩(wěn)定[56]。在 PEG 的末端交聯(lián)及替換得到的 PEG 衍生物不僅可選擇性吸附于顆粒表面，而且為后續(xù)的生物功能化也提供了便利。

除了選用已有的高分子聚合物對顆粒進(jìn)行表面改性外，還可以將聚合物的單體偶聯(lián)至顆粒表面，在引發(fā)劑作用下直接從無機(jī)粒子表面開始聚合，誘發(fā)聚合物的生長，從而在顆粒表面得到聚合物殼層，大大提高顆粒在分散介質(zhì)中的分散性，且可以制備得到聚合物在表面均勻分布的納米顆粒。

值得注意的是聚合物層在為顆粒提供了更好的分散穩(wěn)定性的同時，也會增加顆粒的水合半徑[57]，雖然這對體外應(yīng)用所需的長時循環(huán)是有利的，但是如需快速擴(kuò)散至血管外空間是不利的。

3.5 核-殼結(jié)構(gòu)

配體-顆粒的親和性依賴于顆粒表面及配體頭基。許多情況下，可以根據(jù)需要的物理性能，如電學(xué)、光學(xué)或磁學(xué)性能來選擇核顆粒材料，但這種顆粒材料可能不適合進(jìn)行后續(xù)的生物功能化，此時，在其表面上包裹一層其他材料，這種材料只要與顆粒表面的配體有高度親和性即可[58]。顆粒的殼層可以為核顆粒提供保護(hù)，增加功能化的方法或者引入不同的化學(xué)基團(tuán)以利于后續(xù)應(yīng)用，適用于制備具有復(fù)合特性的顆粒材料。然而，需要引起注意的是核顆粒材料的物理性能，包括飽和磁化強(qiáng)度等會隨著殼厚度的增加而減少[59]，而ZnS 用作殼層時可以起到提升半導(dǎo)體的作用，如 ZnS 對 CdSe 性能的提升[60]。

4 結(jié)語

納米材料的制備、改性是以為提升其應(yīng)用所做的努力，而在此基礎(chǔ)上，如何從熱力學(xué)和動力學(xué)角度更深入地探索材料表面特性對其與生物分子，包括蛋白、核酸、肽等的相互作用產(chǎn)生影響，發(fā)展和完善顆粒表面修飾的方法及形式，深入分析顆粒表面結(jié)合生物分子后對其功能的影響，進(jìn)一步研究材料表面特性對材料應(yīng)用的貢獻(xiàn)，以期將表面改性技術(shù)與生物分子功能化有機(jī)結(jié)合起來，最終達(dá)到材料與生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用更好結(jié)合起來的目的。

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陜西省自然基金面上項(xiàng)目（2012JM2003）

2014-04-02

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.05.012