高旭，劉佐軍，李曉濱

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結(jié)直腸癌分子靶向治療的研究進展

高旭，劉佐軍，李曉濱

100149 北京，首都醫(yī)科大學潞河教學醫(yī)院普外科

結(jié)直腸癌發(fā)病率和病死率在國內(nèi)外有逐年上升趨勢。世界范圍內(nèi)，每年約有 120 萬新發(fā)和 60 萬死亡病例[1]。在我國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率現(xiàn)在年平均增長 4%，估計每年有 40 萬新發(fā)病例。2004 – 2005 年全國第三次死因回顧抽樣調(diào)查顯示，結(jié)直腸癌占惡性腫瘤死亡原因第五位，死亡率達到 7.42/10 萬[2]。手術(shù)后的復發(fā)和轉(zhuǎn)移是導致治療失敗的主要原因，傳統(tǒng)的放、化療效率低，毒副作用大，遠遠不能滿足臨床需求。近半個世紀，結(jié)直腸癌的治療方式已經(jīng)從單純的手術(shù)切除轉(zhuǎn)向由手術(shù)治療為主，放、化療和生物治療等為輔助治療手段的多學科聯(lián)合治療[3]。

在生物治療領(lǐng)域，分子靶向治療藥物是近年來腫瘤治療發(fā)展最熱點的研究領(lǐng)域。分子靶向治療藥物以腫瘤細胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c，在發(fā)揮更強的抗腫瘤活性同時，減少對正常細胞的毒副作用，其有的放矢的治療方法引發(fā)抗癌治療理念的變革，為腫瘤治療指明了新的方向。目前，應用于結(jié)直腸癌的分子靶向治療藥物類型主要包括：血管生成抑制劑、表皮生長因子抑制劑、細胞凋亡促進劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、選擇性環(huán)氧化酶-2 抑制劑等。

1 針對血管內(nèi)皮生長因子的靶向治療

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前所知在正?；虿±斫M織中促血管生成作用最強的細胞因子。VEGF 產(chǎn)生多種生物學效應，如促進血管內(nèi)皮細胞的分裂、轉(zhuǎn)移、增加血管通透性和新生血管的穩(wěn)定性等，這些均為腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移提供條件。由于 VEGF 酪氨酸激酶信號傳導途徑與血管形成密切相關(guān)，因此提出以 VEGF 受體酪氨酸激酶作為靶點，阻斷 VEGF 酪氨酸激酶信號傳導途徑，抑制腫瘤內(nèi)部血管形成，斷絕腫瘤細胞營養(yǎng)來源，最終導致腫瘤組織萎縮消失的治療方法。目前的藥物主要分為人源化的抗 VEGF 的單抗，如貝伐單抗（bevacizumab，Avastin）；抗 VEGF 酪氨酸激酶抑制劑，如瓦他拉尼（vatalanib）。

1.1 抗 VEGF 單克隆抗體

貝伐單抗是 FDA 于 2004 年 2 月批準的抗 VEGF 人源化單抗。其可以與 VEGF 特異性結(jié)合，從而阻斷介導的下游信號通路，發(fā)揮抗腫瘤療效。與 5-Fu 為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)用作為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線藥物。其結(jié)構(gòu)為 93% 人 IgG 骨架及 7% 鼠源結(jié)合區(qū)域，人源化有利于延長半衰期及減少免疫原性。通過下面 3 種主要效應抑制腫瘤：①使腫瘤血管退化；②使存活腫瘤血管正?；?；③抑制腫瘤血管再生。在與化療藥物聯(lián)合使用時，還可以使血管的通透性增加，促進藥物向腫瘤內(nèi)滲透，達到增敏的效果。Kabbinavar 等[4]的II期臨床研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗可將中位生存時間、無進展生存時間（PFS）均延長 3.7 個月，并且將有效率提高 11%。研究認為，貝伐單抗導致的副作用可以較好耐受，其對晚期初治結(jié)直腸癌患者存在確切療效。Hurwitz 等[5]在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表關(guān)于貝伐單抗的III期隨機對照臨床試驗 AVF2107 試驗中，813 例初治晚期結(jié)直腸癌患者隨機分成兩組，兩組的有效率（RR）分別為 34.8% 和 44.8%，PFS 分別為 6.2 個月和 10.6 個月，總生存期（OS）分別為 15.6 個月和 20.3 個月，差異存在顯著性。此試驗的結(jié)論是：在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中，貝伐單抗聯(lián)合以 5-Fu 為基礎(chǔ)的化療藥物可提高患者的OS 4.7 個月，具有統(tǒng)計學和臨床意義。2012 年，ASCO 會議公布TML 研究結(jié)果，一線治療進展后跨線繼續(xù)使用貝伐單抗可讓轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者持續(xù)受益。III 期TML 研究納入 820 例不可切除、一線含貝伐單抗化療（基于奧沙利鉑或伊立替康的方案）結(jié)束3個月內(nèi)病情進展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，隨機入組接受化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗。結(jié)果顯示，二線治療繼續(xù)使用貝伐單抗可延長患者OS（11.2 個月vs 9.8 個月，= 0.0062）和 PFS（5.7 個月 vs 4.1 個月，< 0.01）[6]。

貝伐單抗不良反應包括增加中風和動脈血管事件危險性、消化道出血、穿孔、傷口延遲愈合等[7]。

1.2 抗 VEGF 酪氨酸激酶抑制劑

瓦他拉尼是一種通過抑制 VEGFR 的酪氨酸激酶途徑達到抑制血管和淋巴管生成的新型酞嗪類小分子化合物。它主要作用位點為 VEGFR-1 和VEGFR-2，也對 VEGFR-3、c-KIT 和 PDGFR-β 有抑制作用[8]。但目前 Hecht 等[9]進行的III期臨床試驗結(jié)果提示，瓦他拉尼聯(lián)合 FOLFOX4 方案與單用 FOLFOX4 方案相比，不能明顯改善患者的 PFS 及 OS。故而對于瓦他拉尼治療晚期結(jié)直腸癌的療效尚需進一步研究。

2 針對表皮生長因子受體的分子靶向治療

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）屬于酪氨酸激酶生長因子受體，與特異性的配體，如表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子 α（TGFα）、雙向調(diào)節(jié)蛋白（AR）結(jié)合，通過相應酪氨酸激酶自身磷酸化作用激活受體，從而激活細胞內(nèi)的多條信號通路如 MAPK、PI3K、c-Src 等。研究表明，許多實體腫瘤中存在 EGFR 高表達或異常表達。EGFR 與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細胞凋亡的抑制相關(guān)[10-11]。目前的藥物主要分為：人源化的抗 EGFR 的單克隆抗體，如西妥昔單抗（cetuximab，Erbitux）；抗 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼（iressa）、拉帕替尼和埃羅替尼（erlotinib）等。

2.1 EGFR 單抗

單克隆抗體結(jié)合到細胞外的 EGFR 受體與天然配體 TGF 和 EGF 競爭，阻止受體激活。第一個 EGFR抑制劑——鼠源性的單克隆抗體mAbC225，于1983 年成功制備[12]。它可以在體外細胞學和動物模型中阻止腫瘤增殖。其使用最大限制是對人體具有免疫原性，直接使用會引起人體免疫反應，因此未投入臨床應用。

目前臨床使用的抗 EGFR 單克隆抗體代表藥物有西妥昔單抗、帕尼單抗（panitumumab）、EMD72000、h-R3 等，其中對西妥昔單抗研究最為深入。其是針對 EGFR 胞外區(qū)的人鼠嵌合抗體，能結(jié)合于 EGFR 胞外區(qū)阻止天然配體的結(jié)合，進而阻斷受體的二聚化、TKP 磷酸化及信號轉(zhuǎn)導；同時可靶向誘導細胞毒免疫效應細胞作用于表達 EGFR 的腫瘤細胞，從而發(fā)揮抗腫瘤活性[13]。在表達 EGFR 的腫瘤組織中顯現(xiàn)了抗腫瘤活性并且半衰期較長，最為重要的是免疫原性小于 mAbC225。在治療結(jié)直腸癌方面，最著名的是在 3 個獨立的II期臨床試驗中顯示了顯著效果[西妥昔單藥治療：11% PR、35% SD/MR；西妥昔單抗和伊立替康（CPT-11）聯(lián)合治療：18% PR、31% SD/MR；西妥昔單抗單藥對比西妥昔聯(lián)合CPT-11 治療：18% PR 對 11% PR]。根據(jù)上述實驗，美國 FDA 2004 年已批準其上市，與 CPT-11 聯(lián)用治療 CPT-11 化療難以控制的 EGFR 表達陽性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，或單用于不宜接受 CPT-11 化療的 EGFR 陽性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者[14-16]。另外，對于擬接受西妥昔單抗治療的患者，根據(jù)兩項臨床試驗[17-18]提示腫瘤 K-ras 基因第 12 號和 13 號密碼子突變的患者對 EGFR 單抗無效，還增加不良反應。K-ras 基因狀態(tài)可以作為治療前療效預測的分子標志物。目前越來越多的專家提倡在使用西妥昔單抗之前，通過相關(guān)檢查預測其療效。2011 年《美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)》（NCCN）指南強烈推薦所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應檢測 K-ras 基因狀態(tài)，突變患者不應接受含抗 EGFR 單抗方案治療。除 K-ras 基因外，還有其他基因如 BRAF、PTEN 及 PIK3A 也可以預測抗 EGFR 單抗的療效[19]。在 2012 年第 3 版 NCCN 指南中指出，如果 K-ras 無突變，推薦考慮檢測 BRAF 基因評估轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療和預后[7]。EGFR 抑制劑的主要不良反應為腹瀉、中性粒細胞減少、神經(jīng)毒性、痤瘡樣皮疹及乏力。

帕尼單抗是一個完全人源化的單克隆抗體，與 EGFR 具有高度親和性，可阻止 EGF、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）與多種表達 EGFR 的人腫瘤細胞系的結(jié)合，抑制 EGF 依賴的腫瘤細胞的激活，且半衰期更長。一項單用帕尼單抗的 II 期臨床試驗的中期分析顯示，44 例EGFR 過度表達的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，既往接受 5-Fu 和伊立替康或奧沙利鉑治療失敗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)帕尼單抗仍有效，PR4 例（10%），SD 22 例（55%），PD 14 例（35%），患者耐受性良好[20]。在多中心隨機對照III期臨床試驗的 PRIME 研究中，帕尼單抗聯(lián)合 FOLFOX4 方案能顯著提高野生型 K-ras 患者 PFS[21]。帕尼單抗的主要不良反應為皮膚毒性，96% 的患者可發(fā)生皮膚毒性，如紅斑、脫屑等，其他還包括乏力、腹痛、惡心和腹瀉等常見不良反應[22]。

2.2 表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑

吉非替尼是第一個被 FDA 批準的酪氨酸激酶抑制劑，2005 年在我國上市。吉非替尼和埃羅替尼在非小細胞肺癌方面研究的較多，F(xiàn)DA 根據(jù)III期臨床研究已有標準治療方案[23]。Trarbach 等[24]應用吉非替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療晚期結(jié)直腸癌患者，結(jié)果提示不僅未能增加療效，反而增加了毒性作用。Viéitez 等[25]將 76 例晚期結(jié)直腸癌患者隨機分為兩組，實驗組應用雷替曲塞聯(lián)合吉非替尼，對照組單用雷替曲塞，結(jié)果提示兩組的 PFS 無顯著差異。其較大的毒副作用是阻礙臨床推廣的重要因素。

3 細胞凋亡促進劑

3.1 腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體

腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）是近年來發(fā)現(xiàn)的 TNF超家族成員，與其受體結(jié)合后可啟動細胞內(nèi)的信號傳導。由于 TRAIL 可誘導多種腫瘤細胞凋亡，而正常細胞對其不敏感，這一特性引起大家重視。研究發(fā)現(xiàn)，TRAIL 的死亡受體 DR4、DR5 表達于正常組織和許多腫瘤細胞[26]，而 TRAIL 的“誘騙”受體 DcR1、DcR2 卻常常表達于正常組織，很少表達腫瘤細胞[27]，DR 與 DcR 的這種差異性表達能夠使TRAIL 誘發(fā)腫瘤細胞凋亡，正常組織由于“誘騙”受體的保護而免于凋亡，并被認為是 TRAIL 選擇性促腫瘤細胞凋亡的機制之一。Ashkenazi 等[28]研究表明，聯(lián)合應用 TRAIL 與化療藥物 5-Fu 和喜樹堿對腫瘤細胞的抑制作用比藥物單獨應用時明顯增強。

除了 TRAIL 以外，死亡受體的抗體也和 TRAIL 一樣，能特異性地殺傷腫瘤細胞，但與 TRAIL 不同，其對正常肝細胞存在毒性[29]。抗 DR4/DR5 抗體結(jié)合 DR4 或 DR5 后，即刻激活 caspase 級聯(lián)反應而誘導細胞凋亡，避免了 TRAIL 對其他受體競爭抑制作用，提高了反應效率。李淑蓮等[30]觀察了抗 DR5 單克隆抗體mDRA-6 與阿霉素對 HL-60 細胞的協(xié)同殺傷作用。高旭等[31]結(jié)合早、中、晚期結(jié)直腸癌細胞，研究了抗 DR5 單抗 CTB006 對結(jié)直腸癌細胞生長抑制作用，得出 CTB006 的敏感性與膜表面 DR5 表達水平有關(guān)的結(jié)論。

3.2 抗凋亡蛋白

細胞凋亡抑制蛋白家族（IAPs）屬于 caspase 抑制蛋白家族，它們通過抑制下游 caspase-3 和 caspase-7 阻滯凋亡過程終末期。IAP 過度表達可以介導化療耐藥的發(fā)生，且在一些癌癥中與預后不良有關(guān)。IAP 在結(jié)直腸腸道惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用，現(xiàn)在藥物主要是針對 XIAP 和 surivivin 的反義寡核苷酸藥物。針對 XIAP 的藥物如 AEG35156 已進入臨床 I/II 期實驗，治療惡性乳腺癌、胰腺癌、肺癌。但是還沒有結(jié)直腸癌的臨床實驗，有待于進一步研究證實其有效性。

4 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是鋅離子依賴的內(nèi)分泌蛋白酶，主要由體內(nèi)單核細胞，組織中的巨噬細胞和相關(guān)的組織細胞等多種細胞分泌，負責結(jié)締組織蛋白的降解，即清除物理屏障作用。在MMP 引導下，血管內(nèi)皮細胞能繁殖并向腫瘤方向發(fā)展，以發(fā)芽的方式從原有的血管發(fā)出新的分支，并且在血管形成后期重塑基底膜和管腔的過程中發(fā)揮作用。MMP 還能調(diào)節(jié)血管活性因子的活性，從而影響血管生成。

馬立司他（marimastat，BB2516）是一種口服吸收的 MMP 抑制劑，最早進入臨床實驗。近期的一個臨床試驗將馬立司他用于不能切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療[32]，發(fā)生肌肉骨骼癥狀的患者具有顯著的生存優(yōu)勢，提示肌肉骨骼癥狀可能可以作為馬立司他療效的生物學證據(jù)。

5 選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑

選擇性環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）是前列腺素合成過程中一個重要限速酶，可將花生四烯酸代謝成各種前列腺素產(chǎn)物。在許多癌前病變和惡性腫瘤狀態(tài)下，如結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌時為高表達狀態(tài)。COX-2 的表達高低可影響機體抗腫瘤免疫以及細胞絲裂原信號、凋亡及轉(zhuǎn)移情況?；A(chǔ)試驗已經(jīng)證實，COX-2 與腫瘤形成相關(guān)。Steinbach 等[33]在應用選擇性 COX-2 抑制劑塞來昔布治療 77 例家族性腺瘤性息肉?。‵AP）的試驗中發(fā)現(xiàn)，400 mg 比 100 mg 或安慰劑能明顯縮小或減少結(jié)直腸息肉，100 mg 與安慰劑作用無差異。為此，F(xiàn)DA 批準塞來昔布用以治療家族性腺瘤性息肉病患者。Jin 等[34]把 90 例晚期結(jié)直腸癌患者分成兩組，實驗組予塞來昔布聯(lián)合 FOLFOX4 方案治療，對照組單用 FOLFOX4 方案，結(jié)果提示，實驗組患者的 3 年生存率及生活質(zhì)量均較對照組有顯著改善。同樣 COX-2 抑制劑羅非昔布與 5-Fu 聯(lián)用的II期臨床結(jié)果也取得了不錯的療效[35]。

6 其他靶點

6.1 雷帕霉素靶激酶抑制劑

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）在細胞生長、增殖，蛋白質(zhì)合成中起重要作用。目前其有兩種復合物，mTORC1 和 mTORC2。它們激活不同的物質(zhì)產(chǎn)生不同的功能。mTORC2 通過激活 AKT、SGK1、PKC 控制細胞的存活，構(gòu)成細胞支架。mTORC1 通過激活 eIF4E 結(jié)合蛋白、S6 激酶刺激細胞生長，增殖。mTOR 絲氨酸、蘇氨酸激酶是一種新的治療癌癥的靶點。在結(jié)直腸癌細胞株實驗中取得較好進展[36]，但臨床相關(guān)研究沒有確切結(jié)果。

6.2 胰島素樣生長因子受體

胰島素樣生長因子受體（IGF-1R）在結(jié)直腸腫瘤的生成和進展方面有很大的作用[37]。其藥物有 IGF-1 單抗、IGF-1 酪氨酸激酶抑制劑，如NVP-AEW541、BMS-536924。目前新型方向用短發(fā)夾 RNA 特異結(jié)合 IGF-1R（shIGF-IR）后評估結(jié)直腸腸道腫瘤細胞在信號轉(zhuǎn)導、增殖方面的作用。結(jié)果顯示，shIGF-IR 在試管內(nèi)抑制結(jié)直腸癌細胞增殖呈劑量依賴性。

7 小結(jié)

隨著人們對腫瘤細胞作用機制研究的深入，不斷有新的靶點作為治療方向，患者的選擇將更有針對性。但腫瘤的發(fā)生有復雜的機制，這就需要多靶點藥物聯(lián)合應用。隨著分子生物技術(shù)，蛋白組學等生物技術(shù)的發(fā)展，將會篩選出更多特異性更強、低毒、低價的新一代小分子的治療藥物，并解決其耐藥性的問題。目前，靶向治療藥物部分依據(jù)循證醫(yī)學已經(jīng)列入癌癥治療的標準方案，可以預見，隨著治療策略的完善以及研究的深入，分子靶向治療在結(jié)直腸癌的綜合治療中將會有更加廣闊的前景。

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潞河醫(yī)院醫(yī)學發(fā)展科研基金（2012-20）

高旭，Email：dr_gaoxu@126.com

2014-02-07

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.05.011