滕 博，王賀彬，，汪雅芳，沈妙言，孔德霞，張學(xué)磊，趙麗晶＊

（1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 耳鼻咽喉－頭頸外科，吉林 長春130041；2.吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病理生理學(xué)系，吉林 長春130021；3.中國科學(xué)院東北地理與農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所，吉林，長春130102）

近年來，隨著我國城市化進程加快、人口增加以及能源消耗持續(xù)上升，大氣污染日趨嚴(yán)重，區(qū)域性灰霾頻發(fā)。研究顯示，大氣中漂浮的顆粒物（PM），特別是空氣動力學(xué)粒徑小于2.5μm的細(xì)顆粒物（PM2.5）是引起灰霾天氣的主要原因之一。大量大氣環(huán)境學(xué)研究結(jié)果顯示，PM成分非常復(fù)雜，主要包括粉塵和鹽類等無機顆粒、多環(huán)芳烴等有機顆粒、有機碳／無機碳（OC／EC）等碳類顆粒、微量重金屬（鉛、鉻、鎳和銅等）、富含各類離子的液態(tài)顆粒、生物性物質(zhì)（花粉、真菌和病毒）以及與污染（氮氧化物、硫氧化物、臭氧）等反應(yīng)生成的二次顆粒物。大氣灰霾在我國主要發(fā)生在京－津－冀經(jīng)濟區(qū)、長三角城市群、珠三角地區(qū)、東北三省和四川盆地等人口密集區(qū)域，嚴(yán)重影響廣大人民群眾的身心健康。

由于PM2.5細(xì)顆粒物的空氣動力學(xué)粒徑小且比表面積大，易攜帶大量工業(yè)廢氣、揮發(fā)性化學(xué)物質(zhì)、機動車尾氣等有毒有害物質(zhì)，穿過鼻毛的濾過作用而經(jīng)呼吸道進入人體肺組織深處及血液循環(huán)，對人體健康產(chǎn)生嚴(yán)重危害。進入呼吸道的大氣顆粒物通過刺激和腐蝕肺泡壁，破壞呼吸道防御屏障，使肺功能受損，導(dǎo)致肺炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘等的發(fā)病率增加，患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰、喘息等呼吸系統(tǒng)癥狀。

近20年的流行病學(xué)研究表明：空氣污染細(xì)顆粒物與呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率和死亡率明顯相關(guān)[1]。Zanobetti研究發(fā)現(xiàn)[2]，PM2.5日平均濃度升高10 μg／m3，冠心病的入院率升高1.89%，心肌梗死入院率升高2.25%，先天性心臟病發(fā)生率升高1.85%，呼吸系統(tǒng)疾病危險度升高2.07%。Dominici[3]研究表明，PM2.5日平均濃度升高10μg／m3，呼吸系統(tǒng)疾病入院率升高8.0%，腦血管及外周血管疾病入院率升高7.1%，缺血性心臟病發(fā)生率升高8.1%，心肌梗死入院率升高5.5%，心律不齊發(fā)生率升高3.8%。流行病學(xué)統(tǒng)計顯示：隨大氣顆粒物污染濃度的增高，呼吸道癥狀的出現(xiàn)率，肺功能減退、心肺系統(tǒng)疾病的發(fā)病率和死亡率均顯著上升，二者存在直接關(guān)聯(lián)，這種關(guān)聯(lián)在老年人、孕婦、青少年、嬰兒及有心肺疾病病史者等易感人群中更為明顯[4－6]。在上個世紀(jì)，歐美國家大氣中PM濃度的升高直接導(dǎo)致了人群患病率和死亡率的增高[7－8]。Katanoda[9]等發(fā)現(xiàn)，在平衡吸煙及其他混雜因素后，通過對日本3個州6個地區(qū)的63520人進行的隊列研究中，呼吸系統(tǒng)疾病特別是肺炎的發(fā)病率升高與大氣顆粒物的長時間暴露有明顯關(guān)聯(lián)。Yadav[10]等發(fā)現(xiàn)，人群中哮喘、感冒以及急性呼吸道感染等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率在灰霾期間明顯增加。我國在上海[11]、北京[12]、廣州[13]、沈陽[14]、武漢[15]、太原[16]、香港[17]、臺北[18]和高雄[19]等地開展的統(tǒng)計結(jié)果顯示，細(xì)顆粒物濃度與日死亡率存在關(guān)聯(lián)，且隨細(xì)顆粒物濃度升高，日死亡率明顯增加。李寧[20]等研究表明，灰霾期間人群中呼吸系統(tǒng)疾病的門診量增加。Tie[21]等在廣州研究了肺癌與顆粒物的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)存在顯著相關(guān)性。

PM在兒童和成人哮喘的發(fā)生及癥狀加劇中具有不同程度影響。Annesi[22]對法國六城市約5000名10歲左右兒童進行的關(guān)于哮喘及過敏癥狀的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)：哮喘、遺傳性過敏性哮喘和運動誘發(fā)支氣管炎的患病率與PM2.5濃度之間存在關(guān)聯(lián)，高濃度區(qū)的患病率明顯高于低濃度區(qū)；交通相關(guān)的PM2.5濃度的增加與兒童哮喘的發(fā)生亦存在相關(guān)性，高交通流量附近的兒童發(fā)生喘鳴及過敏性鼻炎的危險性升高，兒童哮喘的門診量增加。當(dāng)前顆粒物污染與成人哮喘的相關(guān)性研究相對較少，但多數(shù)研究證實兩者之間存在相關(guān)性，成人哮喘患病率與顆粒物污染程度有關(guān)，離污染源越近，哮喘的患病率越高，哮喘癥狀的加劇越強[23]。PM暴露是哮喘發(fā)作或病情加重的危險因素，但目前研究尚不能確定顆粒物暴露與哮喘發(fā)生之間的因果關(guān)系。

Sigaud[24]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5的長期暴露可增加機體對呼吸系統(tǒng)細(xì)菌、病毒的易感性，引起呼吸道寄殖菌及一些條件致病菌轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏【?，從而引起感染。同時可造成氣管粘液纖毛屏障的破壞，從而增加細(xì)菌易感性，降低細(xì)菌清除率，進而導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)感染[25]。Phipps等[26]分別對兩組小鼠給予空氣和香煙暴露5周后，經(jīng)氣管注入肺炎鏈球菌，發(fā)現(xiàn)與空氣顯露組相比，香煙暴露組小鼠肺內(nèi)的細(xì)菌負(fù)荷數(shù)在24小時與48小時分別增加了4倍和35倍。周元[27]等在對大氣污染物與大鼠超微結(jié)構(gòu)作用關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)：大氣污染可造成大鼠氣管纖毛發(fā)生損傷、脫失以及功能受損，從而導(dǎo)致纖毛清除異物及分泌物的功能減弱，進而引起炎性損傷以及呼吸道非特異性防御功能的減退，導(dǎo)致機體易發(fā)生繼發(fā)性感染。Calderon[28]等發(fā)現(xiàn)，與清潔地區(qū)兒童相比，大氣污染地區(qū)兒童的呼吸道黏膜和鼻黏膜發(fā)生了廣泛的組織病理學(xué)改變，包括多種呼吸道細(xì)胞受損、中性粒細(xì)胞增加以及細(xì)胞間隙顆粒物增多。

PM2.5暴露造成呼吸系統(tǒng)氣道粘膜纖毛屏障損傷的機制可能與顆粒物的過度沉積有關(guān)。若沉積的顆粒物超出了纖毛的最大清除負(fù)荷，則對氣道產(chǎn)生刺激，使氣道上皮細(xì)胞炎性介質(zhì)如IL－1、IL－6、IL－8釋放增加，進而引起炎性細(xì)胞浸潤。同時，顆粒物可導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞表達相關(guān)黏附分子，促進炎性細(xì)胞的聚集，進一步加強呼吸系統(tǒng)的局部炎癥反應(yīng)。具體表現(xiàn)為肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞增多，纖維蛋白原增多[29]，纖毛細(xì)胞減少及超微結(jié)構(gòu)異常，上皮細(xì)胞發(fā)生過氧化損傷，基底膜增厚，柱狀上皮鱗狀化生等[30]，從而導(dǎo)致異物及分泌物清除功能障礙、黏液纖毛機制缺陷以及氣道免疫功能降低。

隨著近年來研究的不斷深入，環(huán)境中PM2.5引起呼吸系統(tǒng)損傷的機制主要包括以下方面：①自由基過氧化損傷學(xué)說；②轉(zhuǎn)錄因子及炎癥相關(guān)因子激活學(xué)說；③細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)學(xué)說；④巨噬細(xì)胞損傷學(xué)說。

1 自由基過氧化損傷學(xué)說

PM2.5可導(dǎo)致機體活性氧自由基的產(chǎn)生增加，其途徑包括：（1）PM2.5中多環(huán)芳羥類有機物和過渡金屬誘導(dǎo)產(chǎn)生氧自由基，（2）吞噬細(xì)胞吞噬顆粒物的作用消耗大量氧，從而產(chǎn)生大量自由氧，（3）巨噬細(xì)胞損傷、崩解，釋放大量氧自由基[31]。動物實驗證明，多環(huán)芳羥是一種強毒性物質(zhì)，具有致癌、致畸、致突變的特點，空氣中的多環(huán)芳羥可與O3、NOx等強氧化物反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成更強的致癌或誘癌化合物[32]。有研究[33]證實，顆粒物中的水溶物可通過活化金屬產(chǎn)生羥自由基，進而導(dǎo)致DNA損傷。王玉秋[34]等在對顆粒物肺損傷的研究中發(fā)現(xiàn)：超細(xì)顆粒物表面結(jié)合的鐵復(fù)合物可產(chǎn)生大量羥自由基，造成脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致肺組織的DNA、蛋白質(zhì)發(fā)生氧化損傷。

國內(nèi)外研究表明，PM2.5升高可導(dǎo)致DNA損傷增加[35－36]。氧化應(yīng)激是 PM2.5致 DNA 損傷的重要機制之一，PM2.5中的氧化性物質(zhì)可導(dǎo)致DNA發(fā)生氧化損傷[37]。如果機體的DNA損傷未能得到及時有效修復(fù)，則可誘使機體發(fā)生畸變、癌變或突變等不可逆損害。Valavanidis[38]等發(fā)現(xiàn)，環(huán)境污染顆粒物含有大量致畸、致癌或致突變物質(zhì)，長期暴露可能導(dǎo)致DNA損傷甚至惡性腫瘤發(fā)生。Mehta[39]等發(fā)現(xiàn)顆粒物不僅可損傷DNA、抑制DNA修復(fù)，同時還可增加DNA錯誤片段的復(fù)制，從而增強其致癌作用。

2 轉(zhuǎn)錄因子及炎癥相關(guān)因子激活學(xué)說

流行病學(xué)統(tǒng)計表明，PM2.5與炎性因子調(diào)節(jié)有關(guān)。PM2.5暴露可刺激機體炎性因子釋放增多，從而造成炎性損傷。Rouse研究發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露與其造成的炎性損傷呈一定的濃度、時間依賴性[40－41]。而根據(jù)PM2.5的成分、粒徑、吸入方式以及劑量的不同，PM2.5導(dǎo)致的肺部炎癥損傷可表現(xiàn)為不同的炎癥類型。Sigaud[42]等發(fā)現(xiàn)，PM2.5暴露導(dǎo)致的炎癥以中性粒細(xì)胞升高為主；Gripenb[43]等則指出，暴露于松木粉塵引起肺泡灌洗液嗜酸性粒細(xì)胞、T細(xì)胞以及肥大細(xì)胞增多。

PM2.5可通過以下機制增加炎性因子的釋放：①進入人體的顆粒物通過誘導(dǎo)氧自由基的產(chǎn)生上調(diào)炎性因子和前炎性因子的產(chǎn)生，例如TNF－α、IL－1、IL－6和IL－8；②吞噬細(xì)胞在吞噬顆粒物的過程中消耗氧，從而在細(xì)胞外產(chǎn)生自由氧，進而誘導(dǎo)炎性因子產(chǎn)生釋放；③炎性因子直接引起肺組織局部的炎癥反應(yīng)，造成肺泡上皮受損[44]；④損傷、崩解的吞噬細(xì)胞釋放氧自由基、蛋白酶及炎性因子，啟動炎癥反應(yīng)[31]，肺部的急性炎癥進一步促進促炎因子的釋放[45]。

PM2.5暴露可增加肺內(nèi)炎性因子的表達釋放，Phipps[26]等發(fā)現(xiàn)，與空氣暴露組相比，香煙暴露組動物肺組織勻漿中IL－1、IL－6、IL－8和 TNF－α均增加，香煙暴露后動物體重減輕、精神萎靡[46]。TNF－α、IL－6和IL－8等的釋放可被IL－10所抑制，PM2.5暴露后并不增加IL－10的產(chǎn)生[47]，提示 PM2.5可能不引起抗炎反應(yīng)。綜上，PM2.5暴露可誘導(dǎo)過度持久的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎性介質(zhì)的過度釋放，釋放的炎性介質(zhì)導(dǎo)致肺組織局部微環(huán)境紊亂及修復(fù)能力降低，從而造成組織損傷。

3 細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)學(xué)說

鈣離子是細(xì)胞生理和病理調(diào)控與介導(dǎo)中重要的第二信使，鈣離子濃度異常增高可激活產(chǎn)生一系列瀑布式炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥發(fā)生與細(xì)胞損傷[48]。Murphy[49]等研究發(fā)現(xiàn)：細(xì)顆粒物暴露的大鼠肺泡灌洗液堿性磷酸酶和肺表面活性物質(zhì)的活性增加，細(xì)顆粒物可使細(xì)胞膜通透性增加及細(xì)胞存活率下降，其機制可能是由于增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增。Xing[50]等發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡和壞死與鈣敏受體表達增加有關(guān)，其機制可能是鈣離子濃度異常增高。耿紅等[51]的研究表明，PM2.5對肺泡巨噬細(xì)胞的毒性作用機制，可能是通過誘發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，引起細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，造成細(xì)胞漿內(nèi)Ca2＋濃度升高。Ca2＋濃度上升進而導(dǎo)致更多活性氧產(chǎn)生[52]，從而引發(fā)一系列毒理效應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

4 巨噬細(xì)胞損傷學(xué)說

肺巨噬細(xì)胞廣泛分布于支氣管－肺泡表面，通過吞噬可吸入性大氣細(xì)顆粒物及病原微生物形成機體對外界的屏障，達到對機體的保護功能。同時肺巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗原提呈作用參與免疫調(diào)節(jié)，啟動固有免疫，是維持肺部無菌環(huán)境的主要因素之一。

相關(guān)的動物實驗證實，PM2.5暴露可降低巨噬細(xì)胞的吞噬功能。Zhou[53]將PM2.5懸液滴入小鼠氣管內(nèi)6h后，收集肺泡灌洗液，分離巨噬細(xì)胞并體外培養(yǎng)，觀察其吞噬肺炎鏈球菌的能力，結(jié)果顯示與對照組相比，PM2.5暴露組巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌能力顯著降低。Lundborg[54]等發(fā)現(xiàn)，隨著炭黑顆粒物劑量的升高，人巨噬細(xì)胞的吞噬、吸附能力下降，提示顆粒物可下降巨噬細(xì)胞的吞噬功能。黃麗紅[55]等研究證實：PM2.5可降低巨噬細(xì)胞的存活率和吞噬功能，減弱其抗原提呈能力及免疫調(diào)節(jié)功能，使得局部肺組織的特異性免疫應(yīng)答降低，機體的防御功能下降。其機制可能是PM2.5使巨噬細(xì)胞釋放活性氧和炎性介質(zhì)，與細(xì)菌引起的炎癥反應(yīng)相互作用，進一步加重肺損傷。

5 結(jié)語

隨著大氣污染日趨加重，細(xì)顆粒物（PM2.5）已嚴(yán)重威脅人類的健康安全，特別是在呼吸系統(tǒng)疾病中發(fā)揮著重要的誘發(fā)與促進作用。通過研究PM2.5對呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的作用及機制，可幫助我們預(yù)防與診治PM2.5引起的呼吸系統(tǒng)損傷，探索更有效的防治細(xì)顆粒物危害的方法和技術(shù)。

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