王 璐宋 康陳 芳

1浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院 杭州 310053 2浙江省中醫(yī)院

VEGF與COPD氣道重塑的相關研究進展

王 璐1宋 康2陳 芳2

1浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院 杭州 310053 2浙江省中醫(yī)院

慢性阻塞性；肺疾??；受體；血管內(nèi)皮生長因子；血小板源性生長因子；氣道重塑；貝伐單抗

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmo-nary disease，COPD）特征是持續(xù)存在、呈進行性發(fā)展的氣流受限[1]。據(jù)統(tǒng)計，種族不同，COPD患病率從0.2%～37%不等，每10萬人口死亡率3～111人不等且呈逐年遞增趨勢，預計到2020年COPD將上升為全球第三大死亡原因[2]。現(xiàn)就近年來VEGF與COPD氣道重塑的相關研究進展作一綜述。

1 COPD氣道重塑的研究

氣道重塑是COPD主要病理特點之一。主要發(fā)生在小氣道（內(nèi)徑＜2mm），表現(xiàn)為杯狀細胞增多，黏液分泌增加，小氣道上皮重塑，進而出現(xiàn)管腔狹窄，氣流受限[3]。但目前COPD氣道重塑機制尚不明確，多數(shù)觀點認為與慢性炎癥反復刺激密切相關，常見的有蛋白酶-抗蛋白酶失衡機制、自身免疫機制及氧化應激等[4]。近年來，國內(nèi)外學者又提出新生血管機制。這種機制從血管系統(tǒng)特征出發(fā)，認為人體氣道的血管系統(tǒng)具有較強的可塑性和延伸性。指出氣道在有毒有害物質(zhì)、感染等各種因素刺激下，會增加血管壁通透性和體液的滲出，從而引起氣道管壁結(jié)構(gòu)的變化，包括氣道上皮組織化生、基底膜增厚、氣道平滑肌細胞肥大增生、黏膜下新血管的形成、血管增加以及血管重塑等，進一步導致氣管壁增厚、氣道狹窄而氣流受限。因此，新生血管和肺血管重構(gòu)是發(fā)生在慢性氣道疾病過程中，氣道組織結(jié)構(gòu)重塑的一個突出特點[5]。Zanini等[6]研究表明，血管新生是一個復雜的多階段過程，涉及大量生長因子、細胞因子、趨化因子及酶，其中最重要的是生長因子，它連同炎癥介質(zhì)通過交感神經(jīng)作用，可釋放如P物質(zhì)、神經(jīng)激肽等神經(jīng)肽使微血管擴張、充血，增加其通透性，誘導血漿外滲而形成管腔黏液栓，引起黏膜水腫、支氣管壁增厚，進而導致氣流受限甚至氣道高反應性。

2 VEGF的研究

國內(nèi)外研究認為，在血管新生和肺血管重構(gòu)進程中，許多血管生成促進因子參與其中。其中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作為血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）的重要一員，被認為是參與血管新生和重構(gòu)的最重要的因子。VEGF基因家族的成員包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盤生長因子（PlGF）和VEGF-F，它們通過特異性結(jié)合VEGFR-1/Flt-1、VEGFR-2/Flk-1（KDR）和VEGFR-3（FLT-4）這三種不同的酪氨酸激酶受體而發(fā)揮不同的生物學功能[7]。VEGF主要通過與血管內(nèi)皮上的特異性受體結(jié)合，來完成促進內(nèi)皮細胞增殖、增加微血管通透性、誘導血管生成等多種功能，同時VEGF能誘導內(nèi)皮細胞生長、移位及血管滲漏，參與慢性炎癥和血管生成，從而在COPD等氣道重塑、氣道高反應性疾病中起重要作用[8]。

3 VEGF水平和COPD發(fā)病的研究

實驗證實，VEGF和COPD發(fā)病之間確實存在著千絲萬縷的關聯(lián)，且與發(fā)病程度成正相關。Kiers-zniewska-Stepień等[9]采用ELISA觀察COPD患者血清中VEGF濃度，發(fā)現(xiàn)輕度患者血清中VEGF濃度增高；而重度患者血清中SVEGF R1顯著增加。Siafakas等[10]對比正常人，發(fā)現(xiàn)長期缺氧的COPD患者，急性發(fā)作時血清VEGF水平顯著增高，并指出VEGF可能會增加組織灌注和改善氧合來促進血管生成，進而影響氣道重塑。Kristan等[11]通過分析28例COPD患者的誘導痰標本，比較緩解期和急性發(fā)作期患者痰標本中的VEGF的濃度，觀察發(fā)現(xiàn)急性期吸煙患者較緩解期患者痰標本中的VEGF水平顯著升高，且VEGF和FEV1之間呈顯著負相關。此外還有文獻表明，COPD所致的缺氧和IL-1α、IL-6等細胞因子能促進VEGF的表達，而IL-10、IL-13則下調(diào)其表達[12]。另外COPD疾病本身亦可導致病理性VEGF變化。

近年發(fā)現(xiàn)在COPD早期已經(jīng)開始肺血管重構(gòu)[13]。在GOLD 0期的COPD患者中，吸煙人群的氣道活檢標本顯示，即便在無癥狀的慢阻肺患者，就已經(jīng)存在氣道黏膜血管增多，VEGF在上皮細胞和血管上皮細胞表達增多的現(xiàn)象[14]。Soltani等[15]也發(fā)現(xiàn)，無COPD的吸煙患者中，就存在網(wǎng)狀基底膜的破損，氣道上皮細胞反復損傷及VEGF的高表達的情況。所以在COPD早期就需要關注新生血管形成和肺血管重構(gòu)現(xiàn)象，重視其對COPD氣道重塑的影響。

4 VEGF促氣道重塑的機制研究

據(jù)研究，存在于肺間質(zhì)內(nèi)的成纖維細胞和PDGF是調(diào)制肺微血管系統(tǒng)的主要物質(zhì)[16]。其中PDGF是一個強有力的有絲分裂原，它及其受體主要為間質(zhì)起源的細胞，包括成纖維細胞和血管平滑肌細胞（VSMC）的增殖、遷移和細胞外基質(zhì)的合成發(fā)揮作用，來進行組織重塑和致纖維化[17]。而成纖維細胞作為終末分化細胞，亦可通過生產(chǎn)和降解細胞外基質(zhì)，對不同程度的細胞變性、壞死、組織缺損以及修復有十分重要的作用。

目前已在這兩者的信號通路方面有了較多的研究。Mukherjee等[18]通過研究表明，雖然目前對于成纖維細胞增殖的細胞內(nèi)信號機制尚不完全清楚，除了存在復雜的磷酸化驅(qū)動信號轉(zhuǎn)導途徑，PDGF還具有類似Ca2+的信號功能，通過作用于IP3受體通路，誘導Ca2+釋放，觸發(fā)Ca2+波來提高fibronectin1和膠原蛋白A1的基因表達，促進人體肺成纖維細胞的增殖。Crestani等[19]在研究特發(fā)性肺纖維化信號通路時發(fā)現(xiàn)，PDGF能通過NOX4和活性氧依賴SMAD2/3的磷酸化誘導肌成纖維細胞增殖、分化、遷移及細胞外基質(zhì)產(chǎn)生。Nakanishi等[16]認為，人體通過前列腺素E2PGE2）作用于前列腺素（E-EP）受體及激活PKA等多種信號轉(zhuǎn)導通路，調(diào)節(jié)人肺成纖維細胞增殖和VEGF的釋放。

因此，作為PDGF家族一員，VEGF主要也是通過血管內(nèi)皮成纖維細胞增殖和基質(zhì)分泌增加，來參與血管新生，促進氣道重塑。Thomas等[20]提出VEGF通過結(jié)合VEGFR能促進血管內(nèi)皮細胞增殖、分化，誘導血管滲漏和提高滲透性，進一步導致血管新生、氣道重塑。amarghandian等[21]證實VEGF和VEGFR系統(tǒng)不僅能促進血管生成，而且能調(diào)節(jié)血管通透性，維持成人正常肺泡結(jié)構(gòu)、抗損傷及組織修復。VEGF通過與特異性受體相結(jié)合，誘導BCL-2和A1這兩種蛋白的表達來促進內(nèi)皮細胞增殖、移位，增加毛細血管通透性，使血漿蛋白外滲，促進新血管形成，引起氣道重塑。Lee等[22]認為VEGF作為透氣性好、重塑性高的物質(zhì)，極容易誘導過敏性炎癥，刺激血管充血、水腫，使黏液分泌增加，上皮下纖維化，樹突狀細胞活化，從而導致氣道高反應性。另一方面，也可廢除VEGF信號來活化RLH，促進氣道重塑、狹窄，加重氣道高反應性疾病。

5 抗VEGF或?qū)⒊蔀橹委烠OPD的另一手段

研究認為，抗炎治療能有效阻斷VEGF，通過減少血管面積和生長因子表達來減緩COPD氣管重塑，比如吸入激素，服用白三烯調(diào)節(jié)劑、非甾體類抗炎藥等[23]。隨著血管新生機制的興起，諸多學者把目光投向了抗血管新生藥物的研究。Zanini等[24]觀察發(fā)現(xiàn)COPD患者的氣道壁血管要明顯多于正常人，雖然無法明確解釋微血管變化的機制，但可以肯定這與促血管生成因子存在著密切的關聯(lián)，那么從理論上來說這些因子的特異性拮抗劑應該能控制慢性氣道炎癥和延緩COPD氣道重塑。Meyer等[25]亦認為，VEGF是肺血管重塑、血管生成增加的主要原因，因此VEGF受體阻滯劑對于控制血管重塑應該是有用的。其中Yuksel等[26]研究表明抗VEGF治療能明顯降低基底膜厚度、杯狀細胞及肥大細胞數(shù)目，能有效抗平滑肌肥大及上皮下纖維化。目前臨床上常用的抗血管新生藥物如貝伐單抗（Bevacizumab），是一種重組人源化的抗VEGF單克隆抗體，可通過封閉VEGF，阻斷其與VEGFR結(jié)合而抗血管生成[27]。此藥目前已用于非小細胞肺癌、轉(zhuǎn)移性大腸癌、乳腺癌和腎癌治療[28-29]，而在COPD中的應用有待于進一步的研究。

6 小 結(jié)

綜上所述，VEGF的表達與COPD氣道重塑密切相關，并且可能直接影響到COPD患者治療的效果和預后。因此，學者們需進一步加強對VEGF及抗血管新生藥物的研究來更深入了解COPD發(fā)病機制及開拓其治療思路。也許通過使用抗血管新生藥物來干預氣道重塑過程中新生血管的形成，使其成為COPD治療中的新靶向分子，可為COPD患者帶來新的希望。

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2013-11-11

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生優(yōu)秀青年科技人才專項基金（No.2013KYA140）

陳芳，E-mail：funchen@163.com