李樂(lè)，胡紹燕

兒童免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)是兒童最常見(jiàn)的出血性自身免疫性疾病。2007年國(guó)際工作組將ITP定義為免疫因素引起的血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L的一種狀態(tài)[1]。由于血小板減少不一定出現(xiàn)皮膚紫癜，因此將ITP定義為免疫性血小板減少癥而不再定義為免疫性血小板減少性紫癜。ITP分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。根據(jù)病程，ITP分為新診斷ITP，持續(xù)性ITP和慢性ITP。根據(jù)出血的嚴(yán)重程度，分為重型ITP和非重型ITP。根據(jù)治療效果，分為普通型ITP和難治性ITP。

1 原發(fā)性ITP與繼發(fā)性ITP概念解讀

1.1 原發(fā)性ITP 是一種免疫性疾病，診斷標(biāo)準(zhǔn)僅以血小板計(jì)數(shù)<100×109/L作為唯一的標(biāo)準(zhǔn)，并排除其他可以引起血小板減少的疾病。皮膚、黏膜甚至器官出血僅是判斷ITP嚴(yán)重程度的指標(biāo)(即重型ITP)，不作為ITP的診斷指標(biāo)。到目前仍然缺乏明確原發(fā)性ITP的診斷指標(biāo)，因此原發(fā)性ITP是一種排除性診斷，需要排除繼發(fā)性ITP和非免疫性血小板減少綜合征的疾病，如家族性遺傳性血小板減少、脾功能亢進(jìn)、Wiskott-Aldrich syndrome、系統(tǒng)性感染等疾病[2]。

1.2 繼發(fā)性ITP 是排除原發(fā)性ITP后的所有免疫介導(dǎo)的血小板減少癥，如藥物引起的血小板減少或某些自身免疫性疾病引起的血小板減少[2]，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、各種免疫缺陷癥、自身免疫性淋巴細(xì)胞增殖綜合征等[3]。嚴(yán)格意義上新生兒同種免疫性血小板減少性紫癜、輸血后血小板減少性紫癜都屬于繼發(fā)性ITP[1]。

ITP是一種免疫性血小板減少癥，是抗體介導(dǎo)的血小板減少。ITP的臨床意義在于增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。區(qū)分原發(fā)性與繼發(fā)性ITP有助于判斷自然病程和制定治療方案。繼發(fā)于某些疾病的ITP主要以治療原發(fā)病為目標(biāo)，而藥物誘導(dǎo)的ITP則應(yīng)該停止使用該藥物。繼發(fā)性ITP出現(xiàn)嚴(yán)重出血時(shí)需要緊急輸注血小板，而原發(fā)性ITP嚴(yán)重出血時(shí)，首先開(kāi)始抑制免疫的治療，具有嚴(yán)格適應(yīng)證時(shí)才輸注血小板[4]。

1.3 不同ITP命名

1.3.1 根據(jù)病程命名 發(fā)病3個(gè)月內(nèi)的ITP稱為新診斷ITP；病程超過(guò)3個(gè)月但不足1年(包括1年)的ITP稱為持續(xù)性ITP，病程超過(guò)1年的ITP稱為慢性ITP。其中持續(xù)性ITP包括兩類，一類是病程在起病后3個(gè)月內(nèi)無(wú)自發(fā)緩解，拖延到3個(gè)月之后者，另一類是診斷后3～12個(gè)月，治療效果不能維持者。

1.3.2 根據(jù)出血的嚴(yán)重程度命名 重型ITP定義為ITP發(fā)作時(shí)有出血的表現(xiàn)需要治療，或者在原有治療的基礎(chǔ)上又發(fā)生新的出血，需要更強(qiáng)烈的治療。

1.3.3 根據(jù)治療效果命名 難治性ITP必須同時(shí)滿足2個(gè)條件：(1)重型ITP，切除脾臟治療無(wú)效或者切脾后復(fù)發(fā)；(2)有出血的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)指南需要治療者。腎上腺糖皮質(zhì)激素或丙種球蛋白治療有效，但療效不能維持，也不能排除難治性ITP的可能[5]。

2 有關(guān)ITP檢測(cè)指標(biāo)的解讀

ITP的實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查包括血常規(guī)、外周血涂片、肝腎功能、甲狀腺功能、免疫球蛋白、自身抗體等指標(biāo)。有關(guān)血小板抗體的檢測(cè)目前存在爭(zhēng)議，美國(guó)血液學(xué)會(huì)指南和英國(guó)血液學(xué)會(huì)指南均認(rèn)為抗血小板抗體檢查對(duì)ITP診斷無(wú)意義。但英國(guó)血液學(xué)會(huì)認(rèn)為血小板抗體對(duì)難治性ITP的判斷有一定幫助?？购丝贵w陽(yáng)性則提示有發(fā)展成為自身免疫性疾病的可能，從而發(fā)生ITP。

2.1 幽門螺旋桿菌(HP)的檢測(cè) 英國(guó)血液學(xué)會(huì)(2004)認(rèn)為盡管兒童確實(shí)存在HP感染，但尚無(wú)資料表明HP感染是促使兒童發(fā)生ITP的原因。2011年由美國(guó)血液學(xué)會(huì)制定的有關(guān)ITP診治的指南也指出兒童ITP與HP感染無(wú)明確相關(guān)性，因此不推薦進(jìn)行HP檢測(cè)和HP清除治療。但意大利的一份研究則顯示33例兒童慢性ITP中，13例患兒成功清除HP后血小板升高，緩解率達(dá)到39%，而不進(jìn)行HP清除的患兒中只有10%(17/166)獲得自發(fā)性緩解[6]?？紤]到HP的檢測(cè)和清除治療比較容易，且治療安全，現(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為可以進(jìn)行HP確診和清除性治療，如果產(chǎn)生效果的話，那部分受益患兒將免除治療ITP所帶來(lái)的副反應(yīng)[7]。國(guó)際專家共識(shí)(2010)提出尿素酶呼吸試驗(yàn)和HP抗原檢測(cè)為確診HP的基本檢查。

2.2 骨髓穿刺 目前ITP患兒是否需要做骨髓穿刺檢查仍然存在爭(zhēng)議。回顧性的分析發(fā)現(xiàn)，典型的ITP骨髓象很少轉(zhuǎn)化為其他疾病，因此典型的ITP不需要骨穿。但非典型的ITP，如血小板恢復(fù)慢，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)差的患兒，則需要骨髓檢查。此外，使用二線治療方案前，如利妥昔單抗、免疫抑制劑、脾切除和血小板受體激動(dòng)劑等需要進(jìn)行骨穿和骨髓活檢術(shù)進(jìn)行評(píng)估。筆者在臨床診療中確實(shí)發(fā)現(xiàn)，有些患兒以血小板減少、皮膚、黏膜出血為首發(fā)癥狀就診，誤以為ITP，且給予糖皮質(zhì)激素治療有效，但在病程發(fā)展中，患兒再度出現(xiàn)血小板減少，行骨髓穿刺檢查則為再生障礙性貧血或者不典型的急性淋巴細(xì)胞白血病。因此筆者還是建議在可能的條件下，ITP患兒需要骨穿以除外其他疾病。

3 出血程度決定治療方案的解讀

治療ITP的目標(biāo)是使血小板升高到一個(gè)安全范圍，減少或防止出血的發(fā)生，而不是一定使血小板上升到所謂正常范圍。2010年國(guó)際共識(shí)報(bào)告(International consensus report，ICR)建議以出血程度來(lái)決定臨床治療。ICR將出血程度分為4級(jí)：1度，輕微出血，全身皮膚瘀點(diǎn)≤100個(gè)或瘀斑≤5個(gè)(直徑≤3 cm)，但黏膜無(wú)出血；2度，輕度出血，表現(xiàn)為皮膚瘀點(diǎn)增多(全身>100個(gè))，和(或)有皮膚瘀斑(>5個(gè)瘀斑，直徑>3 cm)，但無(wú)黏膜出血；3度，中度出血，黏膜出血明顯，且影響患兒的生活質(zhì)量和生活方式；4度，黏膜出血并有內(nèi)臟出血可能，包括顱內(nèi)出血。ICR建議無(wú)黏膜出血，僅表現(xiàn)為皮膚出血的1度和2度不需要治療，無(wú)論血小板高低，僅以觀察和隨訪為主；3度和4度出血需要積極治療[8]。但實(shí)際上這一治療原則還很難推廣，尤其受到地域和文化的影響，以及血液科醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)的影響。因?yàn)檠“鍦p少不僅僅引起患兒的出血，同時(shí)還會(huì)增加患兒和家庭成員的心理負(fù)擔(dān)。比如，血小板降低時(shí)是否參加體育運(yùn)動(dòng)，目前還沒(méi)有指南給出多少數(shù)量的血小板適合哪種類型的體育運(yùn)動(dòng)，血小板低至什么程度才會(huì)引起腦出血等致死性并發(fā)癥。因此，按照ICR指南，國(guó)內(nèi)ITP患兒存在過(guò)度治療的現(xiàn)象。筆者治療ITP的目的不僅僅是為了將血小板升高至安全范圍，同時(shí)還要迎合家長(zhǎng)的心理，將血小板升高至正常水平，使患兒恢復(fù)“正?！?。國(guó)外也存在過(guò)度治療現(xiàn)象，一項(xiàng)研究顯示IPT患兒家長(zhǎng)對(duì)治療的需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于患兒自身的需要?；純鹤陨碇魂P(guān)心血小板降低使體育活動(dòng)受限，而家長(zhǎng)除此之外還要擔(dān)心疾病本身和治療帶來(lái)的副反應(yīng)及對(duì)孩子成長(zhǎng)的影響[9]。

3.1 一線治療方案 各國(guó)專家共識(shí)一致認(rèn)為ITP的一線治療是腎上腺糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白或anti-D免疫球蛋白。

3.1.1 腎上腺糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱激素) ICR推薦潑尼松(1～2)mg/(kg·d)連用14 d或者4 mg/(kg·d)連用4 d，2～7 d起效，隨后逐漸減量，總療程4～6周，有效率75%左右[9]。2013年5月《中華兒科雜志》發(fā)表的原發(fā)性免疫性兒童ITP診治建議(簡(jiǎn)稱建議)中強(qiáng)調(diào)，激素治療有效的病例(血小板≥100×109/L)維持1～2周再逐漸減少藥量，總療程也是4～6周。特別強(qiáng)調(diào)激素使用4周仍然無(wú)效者及時(shí)停止，且潑尼松的最大劑量不超過(guò)60 mg/d[10]。

3.1.2 丙種球蛋白 輸注丙種球蛋白的風(fēng)險(xiǎn)等同于輸血風(fēng)險(xiǎn)，故國(guó)外指南均推薦在診斷不明確，或者激素治療效果不佳者，考慮使用IVIG。傳統(tǒng)用法為0.4 g/(kg·d)，連用5 d，現(xiàn)各國(guó)指南均推薦為(0.8～1.0)g/(kg·d)，使用1～2 d，有效率80%[7]。而ICR則推薦兒童ITP僅在第1天使用IVIG(0.8～1.0)g/kg，1～2 d起效，有效率80%[8]。中國(guó)建議推薦低劑量5 d，或高劑量2 d，總劑量2 g/kg，并強(qiáng)調(diào)必要時(shí)可以重復(fù)[10]，但無(wú)明確指出重復(fù)使用時(shí)最短的間隔時(shí)間。筆者重復(fù)使用丙種球蛋白的前提是在激素?zé)o效、出血明顯、需要輸注血小板的情況下，在血小板輸注前先給予(0.5～1)g/kg的丙種球蛋白，以期延長(zhǎng)輸注的血小板的體內(nèi)生存時(shí)間，發(fā)揮止血效果。

Blood雜志通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)新診斷ITP只做IVIG治療的患兒不容易發(fā)展成為慢性ITP，而聯(lián)合應(yīng)用IVIG與激素者易進(jìn)展為慢性ITP[11]，因此IVIG在一線治療中應(yīng)該做第一選擇。

3.1.3 Anti-D免疫球蛋白 其緩解率稍遜于IVIG，約50%～77%，但起效快，用藥后24 h起效，且價(jià)格便宜，因此在國(guó)外替代IVIG，作為一線治療。使用劑量是50～75 μg/kg。但由于Anti-D免疫球蛋白有導(dǎo)致腎衰竭甚至死亡的報(bào)道，目前已撤出歐洲市場(chǎng)[12]。在美國(guó)，僅用于耐藥的ITP患者，且需要排除白血病、淋巴瘤、EB病毒感染、丙型肝炎以及可以引起溶血的疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Evan綜合征等)，注射Anti-D免疫球蛋白后需要留院觀察8 h。Anti-D免疫球蛋白只用于Rh陽(yáng)性的患兒[5]。在中國(guó)，目前還沒(méi)有Anti-D免疫球蛋白上市。

3.2 二線治療方案

3.2.1 脾切除 美國(guó)學(xué)會(huì)推薦脾切除在診斷ITP后12個(gè)月，且血小板降低影響生活質(zhì)量并存在嚴(yán)重出血時(shí)進(jìn)行；英國(guó)學(xué)會(huì)則推薦ITP發(fā)病時(shí)間超過(guò)12～24個(gè)月，生活質(zhì)量受到影響者可行脾切除。ICR也推薦脾切除，其緩解率達(dá)到70%，持續(xù)緩解時(shí)間達(dá)到4年以上[8]。但脾切除后可影響患兒免疫功能并可能引起膿毒血癥的發(fā)生，因此脾切除后要進(jìn)行疫苗接種和免疫功能監(jiān)視。中國(guó)建議中把脾切除這一治療方法進(jìn)行了更嚴(yán)格的規(guī)范[10]。由于ITP的生物學(xué)特征還不是很明確，有關(guān)ITP療效的生物學(xué)標(biāo)志物還不清楚，因此目前很難在早期階段即發(fā)現(xiàn)哪些人群需要進(jìn)行脾切除。

3.2.2 利妥昔單抗(抗CD20單克隆抗體，美羅華) 利妥昔單抗可以替代激素治療，使ITP獲得6～12個(gè)月的緩解，但很難使患兒達(dá)到長(zhǎng)期緩解[13]。Liang等[14]分析323例ITP使用利妥昔單抗治療，完全緩解率39%，部分緩解率68%，中位緩解時(shí)間12.8個(gè)月，副反應(yīng)較輕，未發(fā)現(xiàn)死亡病例。但利妥昔單抗使免疫系統(tǒng)受損，引起嚴(yán)重感染，因此在使用之前應(yīng)該進(jìn)行疫苗接種，使用之后加強(qiáng)丙種球蛋白的輸注。特別是那些脾切除后還需要使用利妥昔單抗的患兒更應(yīng)該加強(qiáng)疫苗接種和丙種球蛋白輸注。美國(guó)學(xué)會(huì)推薦在激素使用無(wú)效的患兒可考慮使用利妥昔單抗治療。中國(guó)建議中將利妥昔單抗也推薦為二線治療[10]。

3.2.3 促血小板生成劑 重組人血小板生成素(TPO)或血小板生成素受體激動(dòng)(TPO-RA)，目前中國(guó)用于治療ITP的促血小板生成劑是TPO，筆者曾就3例難治性ITP給予TPO聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，均使血小板得到大幅度提高，但需要后續(xù)鞏固治療，否則血小板再度降低到原來(lái)的水平。長(zhǎng)期使用TPO，血小板再度下降時(shí)應(yīng)警惕患兒體內(nèi)可能產(chǎn)生了TPO抗體，從而使ITP變得更加難治。國(guó)外則是推薦TPO-RA(AMG53,Nplate;SB-497115)，早期緩解率可以達(dá)到80%以上，長(zhǎng)期有效率為70%～90%[15,16]。美國(guó)學(xué)會(huì)推薦在激素使用效果不佳者可使用，如果該治療后血小板計(jì)數(shù)仍未上升再考慮脾切除。在中國(guó)也被推薦為二線治療方案[10]。

3.2.4 免疫抑制劑 因?yàn)槿狈ψC據(jù)和機(jī)制方面的深入研究，國(guó)際專家共識(shí)和美國(guó)學(xué)會(huì)、英國(guó)學(xué)會(huì)均未推薦免疫抑制劑在ITP中常規(guī)使用。但硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯在治療其他兒童免疫性疾病中均有廣泛的應(yīng)用，故免疫抑制治療在兒童ITP中沒(méi)有推薦，但也沒(méi)有禁止，需要今后進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估[7]。在中國(guó)建議中，也沒(méi)有明確推薦，但可以酌情使用[10]。

二線治療方案中，脾切除療效確切，但考慮到兒童ITP是一個(gè)良性疾病，脾臟是兒童特別是幼兒一個(gè)非常重要的免疫器官，且ITP治療新藥的不斷涌現(xiàn)，脾切除的必要性越來(lái)越受到質(zhì)疑，甚至出現(xiàn)了反對(duì)的聲音。目前的常規(guī)做法是在其他二線藥物特別是TPO-RA使用無(wú)效后，可以考慮脾切除，但一定要加強(qiáng)免疫支持治療和感染的預(yù)防。

3.3 ITP的緊急治療 中國(guó)建議推薦血小板輸注聯(lián)合大劑量甲基潑尼松龍和丙種球蛋白治療[10]。一般是在使用大劑量甲基潑尼松龍和丙種球蛋白后開(kāi)始血小板輸注，緊急止血效果更好。血小板輸注效果差或者出血嚴(yán)重而又缺乏血小板的緊急情況，可以考慮使用人重組凝血因子Ⅶa(rFⅦa，商品名：諾奇)[17]。目前，兒童和成人ITP均有報(bào)道。rFⅦa可以治療由于血小板過(guò)低導(dǎo)致的出血，但缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)的研究，僅見(jiàn)于少數(shù)病例報(bào)道。rFⅦa治療ITP的機(jī)制可能是其與纖維蛋白結(jié)合形成凝血塊糾正血小板過(guò)低引發(fā)的凝血異常。

4 ITP的相關(guān)進(jìn)展

4.1 ITP治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo) 新診斷ITP患兒對(duì)一線和二線治療方案不敏感，將有機(jī)會(huì)發(fā)展成為持續(xù)性ITP和慢性ITP。持續(xù)性血小板低下易引起嚴(yán)重的出血，包括顱內(nèi)出血(ICH)，同時(shí)患兒的日常學(xué)習(xí)和社會(huì)活動(dòng)受到限制，使其生活質(zhì)量下降。因此發(fā)現(xiàn)早期預(yù)測(cè)治療效果的指標(biāo)，將有助于避免過(guò)度治療或治療不足。Heitink-Pollé等[11]利用Meta分析和系統(tǒng)回顧的方法分析兒童慢性ITP的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)女性患兒、年齡超過(guò)11歲(包括11歲)、起病隱匿，沒(méi)有感染或疫苗接種史、抗核抗體陽(yáng)性、新診斷ITP即開(kāi)始甲基潑尼松龍和IVIG聯(lián)合治療，易發(fā)展成為慢性ITP。而新診斷ITP單獨(dú)使用IVIG者較少發(fā)展為慢性ITP。

4.2 難治性ITP的治療 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道難治性ITP占到兒童ITP的3%～5%[5]。意味著這部分患兒對(duì)一線和二線治療方案都不敏感，即使有效，也是一過(guò)性的，暫時(shí)的。血小板長(zhǎng)期低于20×109/L，導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重出血甚至致命性出血的危險(xiǎn)。目前還沒(méi)有難治性ITP患兒的治療規(guī)范，ICR提出可以試用campath-1H、聯(lián)合化療、造血干細(xì)胞移植等治療方法，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)使用上述治療方案時(shí)，一定要評(píng)估治療方案本身的毒性作用，權(quán)衡利弊[5]。此外，也有報(bào)道超大劑量的地塞米松28～40 mg/(m2·d)或甲基潑尼松龍30 mg/(kg·d)×3 d，繼之20 mg/(kg·d)×4 d用于難治性ITP的治療，但神經(jīng)精神副反應(yīng)非常嚴(yán)重，限制其臨床使用[18-21]。筆者所在醫(yī)院多年來(lái)一直將地塞米松用于ITP治療，難治性ITP起始劑量為10 mg/(kg·d)×4 d，繼之5 mg/(kg·d)×4 d，以0.5 mg/(kg·d)×4 d維持4個(gè)循環(huán)。每個(gè)循環(huán)之間休息3 d，療程共計(jì)6周。也有長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、環(huán)孢霉素、達(dá)那唑用于治療難治性ITP，但起效緩慢。新近有奧司他韋用于難治性ITP治療的臨床實(shí)驗(yàn)。奧司他韋，又稱達(dá)菲，是治療兒童流行性感冒(甲型和乙型)的藥物，推薦1歲以上的兒童可以使用。新近在成人難治性ITP中有應(yīng)用達(dá)菲聯(lián)合激素或TPO的臨床試驗(yàn)。對(duì)于1歲以上難治性ITP，可以考慮使用奧司他韋。單劑使用劑量與流感用量相同，但一般連用2周，注意神經(jīng)精神方面的毒性反應(yīng)。

5 結(jié)語(yǔ)

總之，ITP是一個(gè)排他性診斷，目前還缺乏特異性指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)ITP的自然病程和轉(zhuǎn)歸。二線治療中的脾切除和TPO受體激動(dòng)劑有可能誘導(dǎo)血栓形成，鑒于兒童ITP是一個(gè)良性疾病，ITP治療新藥的不斷涌現(xiàn)，脾切除的必要性越來(lái)越受到質(zhì)疑，同時(shí)有些患兒診斷后2～3年病情也可以獲得自發(fā)緩解，因此，有專家建議將切脾的時(shí)間推遲到ITP診斷后的3年而不是1年。未來(lái)ITP的治療將更加集中在改善出血癥狀，降低出血相關(guān)性死亡上，而不是糾結(jié)在血小板計(jì)數(shù)上，因此，需要進(jìn)行更多的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，為制定新的指南(建議)奠定基礎(chǔ)。

[1] Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T,et al.Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group[J].Blood，2009，113(11):2386-2393.

[2] Bryant N,Watts R.Thrombocytopenic syndromes masquerading as childhood immune thrombocytopenic purpura[J].Clin Pediatr，2011，50(3):225-230.

[3] Provan D, Stasi R, Newland AC,et al.International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia[J].Blood，2010，115(2):168-186.

[4] Aster RH, Bougie DW.Drug-induced immune thrombocytopenia[J].N Engl J Med，2007，357(6):580-587.

[5] Rodeghiero F,Ruggeri M. ITP and international guidelines: what do we know, what do we need[J].Presse Med，2014，43(4 Pt 2):e61-67.

[6] Russo G,Miraglia V,Branciforte F,et al.Effect of eradication of Helicobacter pylori in children with chronic immune thrombocytopenia: a prospective, controlled, multicenter study[J].Pediatr Blood Cancer,2011，56(2):273-278.

[7] Cooper N.A review of the management of childhood immune thrombocytopenia: how can we provide an evidence-based approach[J].Br J Haematol，2014，165(6):756-767.

[8] Provan D,Stasi R,Newland AC,et al.International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia[J].Blood，2010，115(2):168-186.

[9] Klaassen RJ,Mathias S,Buchanan G,et al.Pilot study of the effect of romiplostim on child health-related quality of life (HRQoL) and parental burden in immune thrombocytopenia (ITP)[J].Pediatr Blood Cancer，2012，58(3):395-398.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液組，中華兒科雜志編輯委員會(huì).兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療建議[J].中華兒科雜志，2013,51(5):382-384.

[11] Heitink-Pollé KM,Nijsten J,Boonacker CW,et al.Clinical and laboratory predictors of chronic immune thrombocytopenia in children: a systematic review and meta-analysis[J].Blood，2014，124(22):3295-3307.

[12] Despotovic JM,Lambert MP,Herman JH,et al.RhIG for the treatment of immune thrombocytopenia: consensus and controversy (CME)[J].Transfusion，2012，52(5):1126-1136.

[13] Patel VL,Mahevas M,Lee SY,et al.Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia[J].Blood，2012，119(25):5989-5995.

[14] Liang Y,Zhang L,Gao J,et al.Rituximab for children with immune thrombocytopenia: a systematic review[J].PLoS One，2012，7(5):e36698.

[15] Kuter DJ,Bussel JB,Newland A,et al.Long-term treatment with romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia: safety and efficacy[J].Br J Haematol，2013，161(3):411-423.

[16] Saleh MN,Bussel JB,Cheng G,et al.Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia: results of the long-term,open-label EXTEND study[J].Blood，2013，121(3):537-545.

[17] Larsen OH,Stentoft J,Radia D,et al.Combination of recombinant factor VIIa and fibrinogen corrects clot formation in primary immune thrombocytopenia at very low platelet counts[J].Br J Haematol，2013，160(2):228-236.

[18] Kuhne T,Freedman J,Semple JW,et al.Platelet and immune responses to oral cyclic dexamethasone therapy in childhood chronic immune thrombocytopenic purpura[J].J Pediatr，1997，130(1):17-24.

[19] Borgna-Pignatti C,Rugolotto S,Nobili B,et al.A trial of high-dose dexamethasone therapy for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood[J].J Pediatr，1997，130(1):13-16.

[20] Ozsoylu S,Sayli TR,Ozturk G.Oral megadose methylprednisolone versus intravenous immunoglobulin for acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Pediatr Hematol Oncol，1993，10(4):317-321.

[21] Ozer EA,Yaprak I,Atabay B,et al.Oral cyclic megadose methylprednisolone therapy for chronic immune thrombocytopenic purpura in childhood[J].Eur J Haematol，2000，64(6):411-415.

(收稿日期：2014-11-24)