龔英峰 袁寶軍 李順利 杜勇 裴榮光

(1.河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，063000；2.開灤總醫(yī)院檢驗(yàn)科，063000；3.唐山市灤縣人民醫(yī)院，063700)

尿毒癥患者血液透析前后免疫功能的變化及意義

龔英峰1袁寶軍2李順利3杜勇3裴榮光3

(1.河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，063000；2.開灤總醫(yī)院檢驗(yàn)科，063000；3.唐山市灤縣人民醫(yī)院，063700)

尿毒癥及維持性血液透析患者機(jī)體均存在免疫功能紊亂，長期透析患者由于機(jī)體免疫功能異常而導(dǎo)致的各種并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。本文對(duì)尿毒癥及維持性血液透析患者的免疫功能改變情況作一綜述。

尿毒癥；血液透析；體液免疫；細(xì)胞免疫；T細(xì)胞亞群

目前，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)威脅健康的一個(gè)重要公共衛(wèi)生問題，由慢性腎臟病進(jìn)展為尿毒癥并需要進(jìn)行腎臟替代治療的患者也在快速增長。尿毒癥是各種慢性腎臟疾病發(fā)展的最終階段，對(duì)機(jī)體的多個(gè)系統(tǒng)均可造成不良影響[1]。血液透析(hemodialysis，HD)是目前終末期腎病的有效治療方法。隨著透析技術(shù)的發(fā)展，慢性腎衰竭(chronic renal failure，CRF)患者的存活率明顯提高，但各種感染的發(fā)生率并未降低，且逐漸成為嚴(yán)重影響患者生存、威脅患者生命的重要并發(fā)癥之一[2]，究其原因主要與患者存在不同程度的免疫功能缺陷有關(guān)。免疫功能障礙及由此而引發(fā)的各種感染并發(fā)癥是影響長期透析患者生存率和致殘率的主要因素之一[3]。

1 慢性腎衰竭患者存在免疫功能異常

隨著對(duì)腎臟疾病認(rèn)識(shí)程度的不斷深入，目前人們認(rèn)為多數(shù)腎臟疾病為免疫介導(dǎo)疾病[4]，慢性腎臟病患者1～5期都存在免疫功能的異常，表現(xiàn)為機(jī)體免疫活性增強(qiáng)和抑制共存，其形成機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全明確[5]。免疫反應(yīng)主要分兩類：體液免疫和細(xì)胞免疫，而慢性腎衰竭患者的體液免疫及細(xì)胞免疫功能均存在異常，既往體液免疫在腎臟疾病中的作用研究得較多，而近來細(xì)胞免疫在腎臟疾病中的作用也得到了更加充分地認(rèn)識(shí)[6]。體液免疫和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的腎臟損傷可能是腎臟疾病的始發(fā)因素，隨后機(jī)體反應(yīng)所引發(fā)的次級(jí)事件，如補(bǔ)體激活、炎癥細(xì)胞浸潤和腎臟固有細(xì)胞活化釋放炎癥介質(zhì)等進(jìn)一步加重腎臟損傷或持續(xù)作用于腎臟，引起腎臟炎癥或纖維化并出現(xiàn)臨床癥狀[4]。

1.1 體液免疫異常 在慢性腎衰竭的病人，往往存在免疫功能低下。患者常死于感染所致的呼吸循環(huán)衰竭，所以，有必要了解腎功能衰竭患者機(jī)體免疫球蛋白、補(bǔ)體的變化，以及在規(guī)律血液透析后的變化。B淋巴細(xì)胞的激活是機(jī)體免疫應(yīng)答的重要組成部分。尿毒癥患者B淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白的能力降低，故機(jī)體在受到抗原刺激后生成抗體的反應(yīng)低下。有研究表明透析6個(gè)月患者血漿IgG和IgM分別為(11.5±0.9)g/L和(1.4±0.1)g/L，透析12個(gè)月后血漿IgG和IgM分別降至(8.1±0.8)g/L和(0.8±0.2)g/L，說明血透可能損傷B細(xì)胞生成免疫球蛋白的能力[3]。有研究證實(shí)慢性腎衰竭患者淋巴細(xì)胞分泌IgG及IgA的能力明顯低于正常人[7]。但國內(nèi)亦有部分學(xué)者認(rèn)為尿毒癥患者透析后IgG水平與正常對(duì)照無明顯差異，表示血透對(duì)尿毒癥患者體液免疫功能有所改善。所以透析患者機(jī)體體液免疫功能的改變可能受多重因素影響。另外，在補(bǔ)體的三種激活途徑中C3是唯一都參與的共同成分[8]，這也可能就是尿毒癥患者補(bǔ)體C3明顯降低的主要原因，而補(bǔ)體C3的降低可能就是尿毒癥患者體液免疫功能低下的主要原因[9]。

1.2 細(xì)胞免疫異常 目前，眾多研究表明細(xì)胞因子(cytokine，CK)作為細(xì)胞間信號(hào)傳遞分子，在介導(dǎo)和調(diào)節(jié)慢性炎癥中起著重要作用。在腎臟病變中，除疾病狀態(tài)下浸潤的白細(xì)胞外，腎臟的固有細(xì)胞(腎小球系膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞)也可產(chǎn)生細(xì)胞因子，同時(shí)腎組織細(xì)胞又是細(xì)胞因子生物學(xué)作用的靶細(xì)胞，使腎小球病理變化加劇，從而引起腎小球組織結(jié)構(gòu)和功能異常。白細(xì)胞介素-2(IL-2)是具有多種免疫增強(qiáng)活性的細(xì)胞因子，它既是前炎癥因子又是免疫調(diào)節(jié)因子，在細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)中起著重要的作用。有研究表明，由于慢性腎炎患者T淋巴細(xì)胞減少導(dǎo)致其體內(nèi)的IL-2濃度顯著低于正常人群[9]。但是，還有學(xué)者認(rèn)為腎病患者IL-2水平高于正常[10-11]?？梢?，由于IL-2具有廣泛而強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能，因此IL-2產(chǎn)生異常和反應(yīng)異常，在腎炎發(fā)病過程中可表現(xiàn)出各種復(fù)雜甚至矛盾的結(jié)果。另外，還有學(xué)者認(rèn)為IL-6作為一種自分泌因子，與腎小球腎炎的病理變化有關(guān)，潘曉東等的研究證明尿毒癥患者IL-6及IL-1的水平較正常人高[12]。大量研究結(jié)果表明尿毒癥患者體內(nèi)各種細(xì)胞因子紊亂，使機(jī)體處于高細(xì)胞因子血癥狀態(tài)，包括抗炎因子和致炎因子[13-14]水平均升高。尿毒癥患者機(jī)體細(xì)胞因子水平的增高一方面是由于其腎臟清除能力降低而造成的細(xì)胞因子蓄積[15]，另一方面還可能與尿毒癥毒素、氧化應(yīng)激、容量負(fù)荷過重以及合并癥有關(guān)。由此可見，尿毒癥患者的免疫、代謝功能紊亂與其體內(nèi)的高細(xì)胞因子有關(guān)，所以我們有必要對(duì)腎病患者體內(nèi)的細(xì)胞因子水平進(jìn)一步進(jìn)行研究，以期對(duì)疾病的診治、減少并發(fā)癥、提高患者機(jī)體免疫功能提供些許幫助。

外周血T細(xì)胞亞群是細(xì)胞免疫中重要的細(xì)胞群，是反映機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)的較好指標(biāo)[16]。T淋巴細(xì)胞在體內(nèi)執(zhí)行特異細(xì)胞免疫和免疫調(diào)節(jié)功能，機(jī)體正常的免疫應(yīng)答與輔助性(Th)和抑制性(Ts)T細(xì)胞的相互制約作用和平衡是分不開的。CD4+細(xì)胞與CD8+細(xì)胞分別代表這兩類主要的T細(xì)胞亞群，CD4+細(xì)胞主要是Th細(xì)胞，Th細(xì)胞受抗原刺激后分化為Th1和Th2兩種類型。Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-γ、IL-12等細(xì)胞因子，促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答；Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子，參與抗體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答[17]。CD8+細(xì)胞激活和抑制嚴(yán)格依賴CD4+細(xì)胞。CD8+細(xì)胞主要包括CTL、Ts細(xì)胞，Ts細(xì)胞通過釋放分泌可溶性介質(zhì)下調(diào)體液免疫和細(xì)胞免疫。兩者的平衡是維持免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個(gè)中心環(huán)節(jié)。尿毒癥患者淋巴細(xì)胞免疫功能降低，可能由于其體內(nèi)免疫抑制因子、尿毒癥毒素影響以及營養(yǎng)不良和維生素缺乏導(dǎo)致淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能下降所引起的，這些因素致使T細(xì)胞總數(shù)和CD4+降低及CD8+升高，最終造成T細(xì)胞免疫功能紊亂[18]。

2 血液透析對(duì)患者免疫功能的影響

血液透析可以清除患者體內(nèi)的有毒物質(zhì)，在尿毒癥患者中的應(yīng)用價(jià)值較高[19]。目前，國內(nèi)外關(guān)于血液透析對(duì)尿毒癥患者免疫功能影響的研究很多，但血液透析對(duì)機(jī)體免疫功能影響的機(jī)制還不是完全清楚。理論上，尿毒癥患者機(jī)體免疫功能通過血液透析排出體內(nèi)有毒物質(zhì)后能夠恢復(fù)，但以往大多研究表明，血液透析僅能部分改善患者的免疫功能[20]。有研究認(rèn)為，血液透析并不能清除體內(nèi)產(chǎn)生的細(xì)胞因子，反而使某些細(xì)胞因子增高[21]，影響機(jī)體免疫功能。關(guān)于透析對(duì)T細(xì)胞亞群改變，于樹平等[22]認(rèn)為透析患者CD4+、CD8+細(xì)胞同步降低，使得CD4+/CD8+比值保持正常，對(duì)于透析超過10年的患者，CD4+/CD8+比值降低，隨著透析病程的延長患者的免疫功能逐漸下降。有研究證實(shí)維持性血液透析可導(dǎo)致CD4+細(xì)胞增殖減少[23]，CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞百分?jǐn)?shù)明顯降低，CD4+/CD8+比值降低[24]。正常情況下，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值在正常范圍內(nèi)，CD4+、CD8+兩者處于動(dòng)態(tài)平衡及相互反饋調(diào)節(jié)狀態(tài)，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值的改變代表機(jī)體免疫功能改變[25]。李永新等[26]的研究結(jié)果顯示，尿毒癥患者在透析后CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T細(xì)胞水平得到提高，但不能改善CD4+CD25+T細(xì)胞的低下。CD4+CD25+T細(xì)胞一般占人外周血CD4+T細(xì)胞的1%～10%，是一類具有獨(dú)特免疫調(diào)節(jié)功能的T淋巴細(xì)胞亞群[27]。CD4+CD25+T細(xì)胞作為一種調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在機(jī)體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的免疫負(fù)調(diào)節(jié)功能，對(duì)維持機(jī)體免疫功能穩(wěn)定起著重要的作用，是近幾年免疫學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)[28]，它可抑制性調(diào)節(jié)CD4+或CD8+T細(xì)胞活化與增殖。血液透析使T細(xì)胞亞群發(fā)生改變，是導(dǎo)致尿毒癥患者免疫功能紊亂的原因之一。

20世紀(jì)70年代起，人們相信血液透析對(duì)提高尿毒癥患者生存率起著重要的作用。事實(shí)上，在那些處于較高溶質(zhì)清除水平的患者，即使增加透析劑量仍不能進(jìn)一步降低患者的死亡率[29]。大量資料表明，慢性炎癥在長期透析患者中普遍存在，以增高的C反應(yīng)蛋白水平、白介素水平等為特征[30]。賈強(qiáng)[31]研究認(rèn)為，血液透析可使患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)增加，旁路補(bǔ)體活化，從而產(chǎn)生過敏毒素并釋放細(xì)胞因子，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)的分解代謝增加而發(fā)生營養(yǎng)不良。血液透析主要通過彌散、對(duì)流和吸附3種方式清除體內(nèi)代謝產(chǎn)物，其中以吸附方式清除某些毒素的能力與透析膜的性質(zhì)有關(guān)。正常人體在各種炎性細(xì)胞因子、黏附分子、趨化因子等明顯增多時(shí)可促進(jìn)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，并誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化和激活單核細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子，加重炎癥過程和腎臟損傷[32-33]。尿毒癥透析患者通常因透析膜的生物不相容性，透析液中內(nèi)毒素等因素導(dǎo)致單核細(xì)胞的過度激活。所以選擇生物相容性好、吸附能力強(qiáng)的透析膜可以有效的改善透析患者的炎癥狀態(tài)并可減少其并發(fā)癥的發(fā)生。

3 結(jié)語

尿毒癥是慢性腎功能衰竭的終末期，維持性血液透析是目前治療尿毒癥的主要手段之一。血液透析雖然能夠清除患者體內(nèi)蓄積的部分毒素，有效地治療尿毒癥，但是也可引起患者的免疫功能變化。由于透析對(duì)患者免疫功能的影響，以及透析膜的生物相容性對(duì)機(jī)體的影響可導(dǎo)致透析患者出現(xiàn)許多并發(fā)癥，這些并發(fā)癥嚴(yán)重影響著透析的效果及患者的生存質(zhì)量。

我們對(duì)尿毒癥患者血液透析前后外周血中部分尿毒癥毒素、免疫球蛋白和T淋巴細(xì)胞亞群的變化進(jìn)行分析，旨在對(duì)腎臟病和血液透析患者免疫功能紊亂的機(jī)制作出研究并為預(yù)防尿毒癥血液透析患者并發(fā)癥提供一定的理論依據(jù)，可能對(duì)預(yù)測(cè)慢性腎臟病進(jìn)展程度、預(yù)后以及臨床醫(yī)生為尿毒癥患者進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療都會(huì)有些許的幫助。

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1005-619X(2014)04-0310-03

10.13517/j.cnki.ccm.2014.04.010

袁寶軍

2013-12-12)