孫偉 高福強(qiáng) 李子榮

體外震波在股骨頭壞死中的應(yīng)用研究進(jìn)展

孫偉 高福強(qiáng) 李子榮

體外震波 ( extracorporeal shock wave，ESW ) 作為聲波的一種，是一種有效的力學(xué)刺激，通過解壓縮和壓縮 ( 疏密 ) 的交替介質(zhì)傳播，發(fā)揮空化作用、拉伸力以及剪切力而達(dá)到對(duì)組織細(xì)胞的無損傷機(jī)械刺激，激活組織細(xì)胞的自愈機(jī)制，按其不同的沖擊波源分為液電式、電磁式和壓電式[1]。20 世紀(jì) 80 年代中期，一些學(xué)者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn) ESW 可促進(jìn)成骨細(xì)胞的成骨作用，于是開始將 ESWT應(yīng)用在治療肌肉骨骼疾病中。美國 FDA 在 2002 年首次批準(zhǔn)運(yùn)用 ESWT 治療近端足底筋膜炎。在過去的 10 到15 年，ESWT 在骨科疾病的治療上，主要用于足底筋膜炎[2-4]、肱骨外上髁炎[5-6]、肩關(guān)節(jié)鈣化性肌腱炎[7-8]、骨不連[9-10]等。近期，ESWT 已擴(kuò)大到對(duì)髕骨軟化及早期骨性關(guān)節(jié)炎[11-13]，股骨頭缺血性壞死[14-15]的治療。ESWT 作為一種新型的非侵入性治療方法在歐洲 ( 德國，奧地利，意大利和其他國家 )、南美洲 ( 巴西，哥倫比亞，阿根廷和其他國家 )，亞洲 ( 韓國，馬來西亞，中國臺(tái)灣及其它地區(qū) ) 和北美洲 ( 美國、加拿大 ) 受到廣泛認(rèn)可[2-15]。

股骨頭壞死是慢性進(jìn)展致殘性疾病，其病因及發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明，如髖部外傷，器官移植，使用類固醇激素，酗酒，凝血功能障礙，以及遺傳多態(tài)性[16]等都是其發(fā)病誘因。股骨頭壞死病情發(fā)展到晚期通常是股骨頭塌陷繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛和功能喪失。目前，對(duì)股骨頭壞死的治療方法仍存在較大爭議，主要分為保守治療和外科手術(shù)兩大類。外科手術(shù)包括髓芯減壓，帶血管或不帶血管蒂的植骨，肌蒂移植術(shù)，旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)等。而非手術(shù)治療包括 ESWT 和脈沖磁場，藥物治療如雙膦酸鹽，他汀類藥物，抗凝血?jiǎng)┑?。ESWT 作為一種非手術(shù)治療的主要方式，從上世紀(jì)末開始應(yīng)用到股骨頭壞死中。

一、ESWT 基礎(chǔ)研究的進(jìn)展

國內(nèi)外學(xué)者對(duì) ESWT 的作用機(jī)制進(jìn)行了大量研究。研究表明，ESWT 可促進(jìn)組織細(xì)胞因子如 VEGF、TGG-β1及 IGF-I 等的釋放，促進(jìn)血管生成并激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞介入，在缺血性疾病的防治中有新的應(yīng)用前景[17-18]。一些體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，ESWT 通過增強(qiáng)那些與血管再生有關(guān)的血管內(nèi)皮生長因子 ( VEGF )、內(nèi)皮細(xì)胞型一氧化氮合酶 ( eNOS ) 的表達(dá)水平，促進(jìn)新血管的再生和骨骼系統(tǒng)損傷的修復(fù)[19]。目前一些研究也顯示，ESWT 的機(jī)械刺激作用可直接作用于細(xì)胞外基質(zhì)，啟動(dòng)細(xì)胞生成和細(xì)胞核反應(yīng)，通過信號(hào)傳導(dǎo)通路機(jī)制刺激細(xì)胞的生成，分化、凋亡[20]等。但其在細(xì)胞水平和分子生物學(xué)水平的作用機(jī)制仍未闡明。

早期，研究人員觀察到在 ESWT 泌尿系碎石術(shù)后，患者的骨盆骨密度增加。后研究發(fā)現(xiàn)，ESWT 在創(chuàng)傷后假關(guān)節(jié)中有促進(jìn)新骨形成的作用。有學(xué)者進(jìn)而推測 ESWT 也可能刺激骨壞死的新骨形成，開始嘗試使用 ESWT 治療股骨頭壞死[1]。

ESWT 治療股骨頭缺血性壞死的可能機(jī)制：ESWT 穿過流體和軟組織，在股骨頭內(nèi)產(chǎn)生極高的速度和壓力，這一般發(fā)生在一個(gè)阻抗變化部位，如骨與軟組織界面或壞死區(qū)與正常組織之間的硬化帶等，ESW 還可以在正常骨與壞死組織不同界面發(fā)生反射或能量沉積[15]，這種能量沉積可能是造成成骨和血管生成的原因。Ma等[21]研究 ESWT作用于兔股骨頭壞死模型，發(fā)現(xiàn) ESW 可促進(jìn) VEGF 蛋白及其 mRNA 表達(dá)。由于 VEGF 可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，從而促進(jìn)血管新生，并增加血管通透性，因此本研究結(jié)果表明，ESW 可通過 VEGF 的表達(dá)上調(diào)促進(jìn)血管新生和改善血液供應(yīng)。這些研究人員還在其他動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在 ESWT 作用后可增加 BMP-2 的生成和 mRNA 表達(dá)[22]，而 BMP-2 是骨骼發(fā)育和修復(fù)的一種重要調(diào)節(jié)因子。Chen 等[23]發(fā)現(xiàn)，跟腱炎患者在 ESWT治療后 TGF-beta1 及 IGF-I 明顯增加，病變部位肌腱細(xì)胞出現(xiàn)增殖和血管新生，他認(rèn)為細(xì)胞因子介導(dǎo)了損傷肌腱再生。他還在鼠的研究中發(fā)現(xiàn)經(jīng) ESWT 治療后，TGF-beta1 及 VEGF-A I 表達(dá)明顯增加，刺激骨髓間質(zhì)干細(xì)胞介入并促進(jìn)了骨髓間質(zhì)細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，說明 ESWT通過細(xì)胞因子及干細(xì)胞介導(dǎo)促進(jìn)骨修復(fù)功能。Goertz 等[24]在燒傷的鼠模型中發(fā)現(xiàn)經(jīng) ESWT 治療后，血流得到改善且白細(xì)胞數(shù)量明顯增加，代謝指標(biāo)明顯改善，確認(rèn) ESW的血管生成效應(yīng)。國內(nèi)有學(xué)者在一些體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)，ESW 促進(jìn)血管生成的作用，主要通過一氧化氮 ( NO ) 的作用，ESWT 增強(qiáng)那些與血管再生有關(guān)的血管內(nèi)皮生長因子( VEGF )、內(nèi)皮細(xì)胞型一氧化氮合酶 ( eNOS ) 表達(dá)水平，促進(jìn)新血管的再生和骨骼系統(tǒng)損傷的修復(fù)[25]。

這些研究表明：ESWT 作用于組織后，出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放、干細(xì)胞激活、血管生成等激活組織細(xì)胞的自愈機(jī)制。

二、ESWT 治療股骨頭壞死臨床研究

Wang 等[26]將 48 例 ( 57 髖 ) 股骨頭壞死患者隨機(jī)分為兩組，一組 23 例 ( 29 髖關(guān)節(jié) ) 接受單次足量 ESWT 治療，另一組 25 例 ( 28 髖 ) 患者實(shí)施外科手術(shù) ( 髓芯減壓和不帶血管蒂的腓骨移植 )。在術(shù)后 6、12 和 24 個(gè)月分別對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，ESWT 組 Harris 評(píng)分及平均疼痛評(píng)分明顯優(yōu)于手術(shù)組 ( P＜0.001 ) ，影像學(xué)方面，ESWT 組在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的病灶縮小明顯優(yōu)于手術(shù)治療。最近 Wang[14]報(bào)道了這批患者 8～9 年的隨訪結(jié)果，ESWT 組總體優(yōu)良率 76%，而手術(shù)組優(yōu)良率僅 21%，實(shí)施全髖置換的百分比上，ESWT 組僅為 24%，明顯優(yōu)于手術(shù)組的 64%。因此得出：在早期股骨頭壞死的治療上，ESWT 明顯優(yōu)于髓芯減壓和帶血管蒂腓骨移植的結(jié)論。

在 Wang 的另一項(xiàng)研究[27]中，48 例 ( 80 髖關(guān)節(jié) ) 股骨頭壞死患者隨機(jī)分為兩組，一組僅實(shí)施 ESWT ( 25 例30 髖 )，另一組 23 例 ( 30 髖 ) 實(shí)施 ESWT 后連續(xù)服用1 年阿侖膦酸鈉 ( 70 mg / 周 )。結(jié)果顯示兩組在疼痛及功能評(píng)分及影像學(xué)病變和骨髓水腫的縮小上都沒有差異。證實(shí) ESWT 治療早期股骨頭壞死是有效的，但阿侖膦酸鈉的合并使用沒有帶來益處。Wang 等[28]還對(duì) 14 例 ( 14 髖 ) 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的股骨頭進(jìn)行了病理組織學(xué)和免疫組化分析，其中 7 例 ( 7 髖 ) 實(shí)施過 ESWT 手術(shù) ( 研究組 )，對(duì)照組為 7 例 ( 7 髖 ) 沒有接受 ESWT 的股骨頭。通過對(duì)包括血管性血友病因子 ( vWF )、血管內(nèi)皮生長因子 ( VEGF )、血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1 ( PECAM-1 ) 增殖細(xì)胞核抗原( PCNA ) 等進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組 ( 實(shí)施過 ESWT 手術(shù) ) 在骨重塑和再生及新的血管形成和增加血管生成相關(guān)生長因子表達(dá)方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。Ludwig 等[29]對(duì) 22 例平均年齡為 54.9 歲的股骨頭壞死患者進(jìn)行了研究，其中14 例成功接受了 ESWT 治療，而另外 8 例未接受治療。術(shù)后 1 年檢查結(jié)果顯示，治療組在 Harris 評(píng)分、VAS 疼痛評(píng)分及磁共振成像 ( MRI ) 顯示的病灶縮小程度上明顯優(yōu)于未接受治療組。由 Lin 等[30]報(bào)道了 1 例 19 歲女性患者因 SLE 服用激素治療后出現(xiàn)雙側(cè)股骨頭壞死，實(shí)施 ESWT后 3 年隨訪表明其雙髖關(guān)節(jié)無痛且功能良好，MRI 顯示骨髓水腫明顯消失且無塌陷。

國內(nèi)也有不少專家學(xué)者開展了 ESWT 治療股骨頭壞死的研究，邢更彥等[31]于 1995 年開始探索對(duì)股骨頭壞死實(shí)施 ESWT 治療，報(bào)道 69 例股骨頭壞死經(jīng) ESWT 治療取得良好療效，其 Harris 評(píng)分及影像學(xué)優(yōu)于對(duì)照組。嚴(yán)孟寧等[32]報(bào)道了 30 例 40 髖股骨頭壞死患者經(jīng)采用高能 ESWT治療后 Harris 和 VAS 評(píng)分及影像學(xué)表現(xiàn)與對(duì)照組有顯著差異，得出 ESWT 在早中期股骨頭缺血性壞死的近期療效明顯，主要表現(xiàn)為疼痛癥狀減輕和功能改善的結(jié)論。近期有報(bào)道[33]，體外震波可能造成皮下出血等不良反應(yīng)，甚至造成軟組織血腫、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥的報(bào)道，臨床應(yīng)用應(yīng)引起警惕。

目前的臨床研究存在明顯缺陷，如缺乏雙盲設(shè)計(jì)、無大樣本長時(shí)間隨訪結(jié)果，此外 ESWT 缺乏統(tǒng)一的治療規(guī)范，如，如何規(guī)范確定電壓、焦點(diǎn)的大小、頻率、能流密度、脈沖數(shù)等。

體外震波療法作為骨科領(lǐng)域新興起的非侵入性治療方法，作用于局部組織后導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放、干細(xì)胞激活、血管生成等從而激活組織細(xì)胞的自愈機(jī)制。在臨床應(yīng)用中證實(shí)對(duì)股骨頭壞死，尤其是早期股骨頭壞死療效明顯，可明顯減輕疼痛、改善功能，影像學(xué)上病灶明確縮小、骨髓水腫明顯減輕甚至消除，促進(jìn)血管形成及骨修復(fù)，可延緩甚至避免塌陷，影響疾病進(jìn)行的自然病程。盡管大量文獻(xiàn)證實(shí) ESWT 有效治療股骨頭壞死，但仍需多中心、大樣本、長期隨訪結(jié)果的臨床研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。ESWT 作為股骨頭壞死治療這一世界性難題的治療方法的補(bǔ)充，可供同行借鑒。

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( 本文編輯：李貴存 )

Application of extracorporeal shock wave in the treatment of osteonecrosis of the femoral head

SUN Wei, GAO Fu-qiang, LI Zi-rong. Department of Joint Surgery, China-Japan Friendship Hospital, Beijing, 100029, PRC

Extracorporeal shock wave ( ESW ) is a special form of sound wave, which is also an effective mechanical stimulation. Through the communication of alternate media of decompression and compression ( density ), the mechanical stimulation of tissue cells can be achieved without damage by the cavitation effect, tensile strength and shear force of ESW. And then the self-healing mechanism of tissue cells will be activated. A great deal of research on the action mechanism of ESW by the scholars at home and abroad revealed that new application prospects for ESW has been viewed in the prevention and treatment of ischemic diseases. Osteonecrosis of the femoral head ( ONFH ), which is also called ischemic necrosis of the femoral head, is a common and refractory disease in the feld of orthopedics with the results of structural changes, collapse and functional disorders of the femoral head due to the death of bone tissues and marrow and the subsequent repair caused by the interrupted blood supply. The new non-invasive method of extracorporeal shock wave treatment ( ESWT ) rises in the feld of orthopedics, which is superior to the traditional surgical method in the treatment of some orthopedic and soft-tissue disorders. This new ESWT therapy for ONFH are carried out in many domestic and foreign medical institutions, and the basic and clinical progress is summarized in this paper.

Osteonecrosis; Femur head necrosis; Extracorporeal shock wave

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.04.017

R684

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目 ( 81372013 )；中日友好醫(yī)院面上項(xiàng)目 ( 2013MS-27 )

100029 北京，中日友好醫(yī)院骨關(guān)節(jié)外科，骨壞死與關(guān)節(jié)保留重建中心

2013-12-27 )