周映伽，沈紅梅，黃 杰

（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院、云南省腫瘤研究所中西醫(yī)結(jié)合腫瘤臨床研究中心，云南昆明650118）

表皮生長(zhǎng)因子與惡性腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展

周映伽，沈紅梅，黃 杰

（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院、云南省腫瘤研究所中西醫(yī)結(jié)合腫瘤臨床研究中心，云南昆明650118）

表皮生長(zhǎng)因子；惡性腫瘤；研究進(jìn)展

表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，F(xiàn)GF）與惡性腫瘤存在密切的關(guān)系，其在惡性腫瘤組織中的表達(dá)對(duì)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要的作用，現(xiàn)將兩者之間的相關(guān)性綜述如下。

1 EGF的生物學(xué)作用

FGF是在60年代初由Levi-Montalcini等［1］在純化小鼠頜下腺神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）時(shí)發(fā)現(xiàn)的，是一組可促進(jìn)新生小鼠提早開眼、長(zhǎng)牙且對(duì)熱穩(wěn)定的含有53個(gè)氨基酸殘基的單鏈多肽類物質(zhì)。頜下腺是FGF的主要產(chǎn)生器官，F(xiàn)GF作為一種生長(zhǎng)因子，其缺乏或過度表達(dá)均會(huì)破壞組織細(xì)胞增殖凋亡的動(dòng)態(tài)平衡，造成疾病的發(fā)生。

FGF是一種強(qiáng)有力的角質(zhì)形成細(xì)胞分裂劑，通過FGFR介導(dǎo)對(duì)多種組織細(xì)胞具有促進(jìn)增殖作用，F(xiàn)GF能刺激外胚層和內(nèi)胚層起源的各種細(xì)胞，如角膜、上皮、乳腺、肝、神經(jīng)、神經(jīng)膠質(zhì)、羊膜和腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞等，使其增殖［2］。李丹等［3］在對(duì)中晚期惡性腫瘤患者的血清進(jìn)行FGF測(cè)定中，發(fā)現(xiàn)FGF水平明顯高于正常對(duì)照組，提示FGF在腫瘤細(xì)胞增殖及生長(zhǎng)過程中起重要作用。FGF的生物學(xué)作用極其廣泛，其作用是通過具有內(nèi)在酪氨酸激酶活性的受體和一系列的信號(hào)傳遞體將細(xì)胞有絲分裂的信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鞯郊?xì)胞核內(nèi)，從而引起細(xì)胞的復(fù)雜的生物效應(yīng)，能促進(jìn)細(xì)胞增殖，也可做為一種腫瘤促進(jìn)因子增強(qiáng)病毒或化學(xué)致癌劑的致癌作用，在體外也可使細(xì)胞呈現(xiàn)轉(zhuǎn)化表型。FGFR在許多人體腫瘤和腫瘤來源的細(xì)胞株中有過度的表達(dá)，尤其是來自于上皮組織的腫瘤。FGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)腫瘤生物學(xué)具有多方面影響。已知FGFR的活化推動(dòng)腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展，如促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管生成、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移以及抑制細(xì)胞凋亡。FGFR的表達(dá)與腫瘤進(jìn)展、低生存率、對(duì)治療的低反應(yīng)率以及對(duì)細(xì)胞毒性藥物耐藥性的產(chǎn)生有關(guān)。相當(dāng)大的一部分腫瘤細(xì)胞是在過量表達(dá)的FGFR的刺激下失去正常的繁殖規(guī)律，無限制的增殖，形成侵襲、轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤特征。

2 EGF與惡性腫瘤

2.1 EGF與頭頸部惡性腫瘤頭頸部惡性腫瘤占全身惡性腫瘤的30%，而FGFR是頭頸部腫瘤預(yù)后不良的強(qiáng)指標(biāo)，F(xiàn)GFR表達(dá)升高與頭頸部腫瘤的無復(fù)發(fā)生存率或總生存率的降低密切相關(guān)。FGFR在喉癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率為38.5% ～100.0%［4］，明顯高于正常組織。Ongkeko等［5］觀察到FGFR在腫瘤組織中表達(dá)明顯高于癌旁組織以及良性病變組織，并且不同部位的喉癌FGFR陽(yáng)性率也有所不同。FGFR在口腔腫瘤中也有過度表達(dá)［6］，口腔癌中以鱗癌為主，F(xiàn)GFR在口腔癌組織中的表達(dá)與其預(yù)后關(guān)系密切。Kelloff等［7］在對(duì)口腔鱗癌、口腔白斑和口腔的扁平苔蘚進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在口腔鱗癌的細(xì)胞中，可以檢測(cè)到FGFR基因的擴(kuò)增，F(xiàn)GFR的陽(yáng)性表達(dá)率可以達(dá)到86%，要明顯高于人體的其他組織。在其他的口腔腫瘤中，F(xiàn)GFR也有較高的表達(dá)，Gibbons等［8］的研究表明，涎腺腺樣囊性癌細(xì)胞的細(xì)胞膜和細(xì)胞漿以及腮腺黏液表皮樣癌細(xì)胞的細(xì)胞膜均有FGFR過度表達(dá)，并明顯高于其周圍的正常組織和正常導(dǎo)管上皮。平云飛等［9］研究結(jié)果表明，F(xiàn)GFR在口腔頜面部上皮性惡性腫瘤中的陽(yáng)性表達(dá)率為69.5%，惡性程度較高的未分化癌及低分化癌與高分化癌之間的陽(yáng)性表達(dá)率無明顯差異。Kawamoto等［10］和Hendler等［11］認(rèn)為頭頸部鱗癌FGFR高表達(dá)大多預(yù)示著患者的生存率降低，但也有學(xué)者認(rèn)為兩者間無明確的聯(lián)系。

2.2 EGF與消化系統(tǒng)惡性腫瘤FGFR在細(xì)胞內(nèi)主要定位于細(xì)胞膜，少數(shù)定位于細(xì)胞漿。大部分胃腸道惡性腫瘤如胃癌、結(jié)腸癌、食管癌以及肝癌、胰腺癌的細(xì)胞株都發(fā)現(xiàn)有FGFR的高表達(dá)，F(xiàn)GFR的過度表達(dá)與胃腸道腫瘤的發(fā)生及惡性程度有關(guān)［12］。馮莉等［13］研究發(fā)現(xiàn)：大腸腺瘤及腺癌組織中FGFR表達(dá)均較大腸息肉高。莊小強(qiáng)等［14］對(duì)大腸腫瘤黏膜中FGFR表達(dá)研究表明，大腸腺瘤與大腸癌組織中FGFR陽(yáng)性表達(dá)率較正常均明顯增加，大腸腺瘤和大腸腺癌比較兩者無顯著性差異，F(xiàn)GFR在消化道腫瘤的起始和促進(jìn)階段起作用，提示我們對(duì)FGFR高表達(dá)水平的分析可作為早期診斷和判斷預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)。

2.3 EGF與非小細(xì)胞肺癌在非小細(xì)胞肺癌中FGFR過表達(dá)主要由FGFR基因擴(kuò)增引起。研究［15］表明，F(xiàn)GFR過表達(dá)于40%～80%非小細(xì)胞肺癌，提示FGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化是腫瘤發(fā)生的最基本機(jī)制。FGFR過表達(dá)與疾病進(jìn)展、治療反應(yīng)性低、治療耐藥性及患者預(yù)后等有關(guān)［16］。FGFR過表達(dá)預(yù)示非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后差。對(duì)其輔助治療時(shí)，不僅要考慮FGFR過表達(dá)情況，而且應(yīng)重點(diǎn)考慮FGFR基因狀態(tài)，因?yàn)橥瑫r(shí)存在FGFR過表達(dá)和基因擴(kuò)增，可以預(yù)測(cè)患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤的侵襲能力。FGFR基因突變中FGFR的第19和21號(hào)外顯子突變占90%，因而篩選FGFR酪氨酸激酶抑制劑治療的最合適非小細(xì)胞肺癌患者成為治療的關(guān)鍵［17］。

2.4 EGF與乳腺癌陳云峰等［18］的研究表明，乳腺惡性腫瘤組血清FGFR水平較良性腫瘤組和健康組明顯升高，而良性腫瘤組和健康組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)了FGFR不僅存在于腫瘤患者血液中，在正常人血液中也存在，而惡性腫瘤患者血液中的含量明顯高于正常人群和良性腫瘤患者，F(xiàn)GFR升高時(shí)可以間接標(biāo)志乳腺惡性腫瘤的存在。

2.5 EGF與卵巢癌 王福玲等［19］在研究中發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌組織中FGFR的表達(dá)水平顯著高于正常卵巢組織及卵巢良性腫瘤，高表達(dá)的FGFR通過其信號(hào)傳導(dǎo)通路可以使腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖，細(xì)胞發(fā)生無控性生長(zhǎng)，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，還發(fā)現(xiàn)FGFR的陽(yáng)性表達(dá)與卵巢癌組織分級(jí)、臨床分期和淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，表明FGFR高表達(dá)的腫瘤組織具有較強(qiáng)的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。

2.6 EGF與腎癌采用免疫熒光標(biāo)記和流式細(xì)胞術(shù)雙參數(shù)法檢測(cè)了腎癌瘤體及瘤旁組織FGFR的表達(dá)和DNA含量，結(jié)果表明瘤體組織FGFR明顯高于瘤旁組織，瘤體中DNA指數(shù)異常者高于瘤旁組，腎癌組織中DNA指數(shù)異常者占64%。上述結(jié)果表明FGFR高表達(dá)和DNA異常與腎癌的發(fā)生相關(guān)，腫瘤組織FGFR的表達(dá)與DNA指數(shù)異常相關(guān)［20］。

2.7 EGF與前列腺癌 FGF在調(diào)節(jié)正常前列腺的生長(zhǎng)發(fā)育以及前列腺增生癥的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，是前列腺上皮細(xì)胞的主要促有絲分裂源，在細(xì)胞增殖和分化過程中起重要作用。劉佛林等［21］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)FGFR的表達(dá)的陽(yáng)性率在前列腺癌中明顯增高，提示FGF在前列腺癌中具有重要的促進(jìn)作用，促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展。

2.8 EGFR與皮膚癌萬力等［22］在皮膚良惡性腫瘤的病理標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果中得出，良性腫瘤及正常皮膚中FGFR含量均低于惡性腫瘤。當(dāng)FGF與FGFR結(jié)合后，主要是活化酪氨酸激酶，進(jìn)而將FGF的刺激信號(hào)傳到核內(nèi)，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。FGFR的表達(dá)和激活與許多癌前期病變和惡性疾病有關(guān)。在許多皮膚腫瘤中FGFR結(jié)合力增加，如黑棘皮病、脂溢性角化病、皮膚乳頭狀瘤、鱗癌等。FGFR的表達(dá)異常必然會(huì)擾亂細(xì)胞有絲分裂和分化的復(fù)雜機(jī)制，從而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

2.9 EGFR與胸腺瘤陳斌等［23］的研究中得出如下結(jié)論，胸腺瘤組FGFR表達(dá)陽(yáng)性率顯著高于胸腺增生組。直徑＞6 cm的胸腺瘤FGFR陽(yáng)性表達(dá)率高于直徑≤6 cm的胸腺瘤，完全手術(shù)切除的Ⅱ期胸腺瘤患者FGFR陽(yáng)性較FGFR陰性更容易復(fù)發(fā)，表明FGFR在胸腺瘤的復(fù)發(fā)中起著重要作用，從而為今后的臨床試驗(yàn)奠定了理論基礎(chǔ)。

2.10 EGFR與腦膠質(zhì)瘤劉旭文等［24］的研究結(jié)果顯示，F(xiàn)GFR表達(dá)和人腦膠質(zhì)瘤的惡性程度有關(guān)，F(xiàn)GFR陽(yáng)性的腫瘤可能具有更強(qiáng)的分裂增殖活動(dòng)。同時(shí)，鑒于其表達(dá)與腫瘤的發(fā)生過程密切相關(guān)性，以基因工程手段封閉FGFR的mRNA表達(dá)，從而阻止膠質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展，可能有助于腫瘤的治療。黃秉仁等［25］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF可引起神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞BT-325生長(zhǎng)的抑制，提示神經(jīng)膠質(zhì)瘤是與FGF相關(guān)的腫瘤，對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療起到關(guān)鍵作用。

3 展望

FGFR是原癌基因cerbB1/FGFR基因編碼的Src族跨膜受體酪氨酸蛋白激酶，廣泛分布在上皮細(xì)胞膜上，由膜區(qū)、跨膜區(qū)、膜內(nèi)區(qū)等3部分組成，其中膜內(nèi)區(qū)化分的酪氨酸激酶區(qū)是細(xì)胞增殖和分化的關(guān)鍵所在［26］，因此，F(xiàn)GFR的異常表達(dá)或突變與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)?；谝陨螰GF與多種惡性腫瘤的相關(guān)性，我們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR在多種惡性腫瘤中均呈現(xiàn)高表達(dá)的狀態(tài)，F(xiàn)GFR過表達(dá)與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，F(xiàn)GFR過表達(dá)的程度與腫瘤的惡性程度密切相關(guān)，F(xiàn)GFR在惡性程度高的進(jìn)展期腫瘤中的表達(dá)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其在惡性程度低的早期腫瘤中的表達(dá)。這為我們從分子水平評(píng)估腫瘤的惡性程度、預(yù)后及選擇基因治療的靶基因提供了參考。侯亮等［27］的實(shí)驗(yàn)研究顯示，從多種途徑上去抑制FGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是可行的，可減少腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而為腫瘤患者提供了可供選擇的治療方案。

FGF的高表達(dá)與多種惡性腫瘤之間均有密切關(guān)系，但是否與所有的惡性腫瘤細(xì)胞均有關(guān)，且其高表達(dá)是否與所有的惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展呈正相關(guān)，這還尚待進(jìn)一步的研究證實(shí)?？傮w說來，F(xiàn)GFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)腫瘤生物學(xué)具有多方面的影響，借助于現(xiàn)代分子生物學(xué)的技術(shù)手段，研究腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)受抑制的過程中特異基因的表達(dá)，弄清這些特異基因的性質(zhì)和功能，進(jìn)而闡明生長(zhǎng)抑制的分子機(jī)制和與惡性逆轉(zhuǎn)有關(guān)的基因表達(dá)調(diào)控，不但可以為FGF用于人類惡性腫瘤的輔助治療提供理論依據(jù)，而且可以加深人們對(duì)生長(zhǎng)因子多功能性的認(rèn)識(shí)，開拓生長(zhǎng)因子基礎(chǔ)理論和應(yīng)用研究的新領(lǐng)域。

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云南省衛(wèi)生廳科學(xué)研究基金項(xiàng)目（編號(hào)：2012WS0044）；云南省教育廳科學(xué)研究基金項(xiàng)目（編號(hào)：NO.07Y10626）；十二五國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目“農(nóng)村腫瘤篩查與防治關(guān)鍵技術(shù)集成與應(yīng)用示范研究”（編號(hào)：2012BAJ18B05）

周映伽（1983-），女，碩士，住院醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床工作。F-mail：zhouyingjia1105@163.com

沈紅梅（1969-），女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床工作。F-mail：lilyydfz@126.com