張毅 李文星

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是臨床上常見的急腹癥，起病急，病程快，病情兇險，早期即可發(fā)生全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，病死率高達20%～30%[1]。迄今為止，SAP發(fā)病的確切機制尚未完全闡明。傳統(tǒng)的酶異常激活理論和自身消化學說己不能全面解釋 SAP 的發(fā)病機制及其復雜的病理進程。近期研究表明，免疫功能紊亂在SAP病理生理機制中的作用受到廣泛關注。

一、SAP與免疫紊亂

在SAP初始階段，胰蛋白酶過早激活，導致腺泡細胞破壞[2]，引起胰腺消化，造成胰腺局部的炎癥反應。過多的炎性細胞和大量釋放的介質，引起機體過強的炎癥免疫反應，造成免疫過激，重要臟器損傷。過度釋放的炎癥介質也是引起腸黏膜損傷的主要原因[3]，從而導致腸道細菌易位，造成對機體二次打擊。

對SAP的主要治療措施是拮抗其過激的免疫炎癥反應，減輕其導致的病理損害。但是，在針對SIRS采取的以阻斷炎癥級聯反應為目標的臨床抗炎治療相繼失敗后，有人提出了代償性抗炎綜合征(compensatory anti-inflammatory responsesyndrome，CARS)的概念[4]，認為在SIRS存在的同時存在抗炎反應，在SAP病程中后期過度的抗炎反應導致免疫缺陷或抑制，使機體容易繼發(fā)感染[5]。近來研究認為，在SAP病程中免疫過激與免疫抑制并存，即早期以免疫過激為主而中后期以免疫抑制為主。

二、與SAP免疫紊亂有關的因素

1．Th1/Th2、調節(jié)性T細胞：Th1和Th2細胞由Th0細胞分化而來，屬于CD4+輔助(Th)細胞，Th1和Th2細胞分泌不同的細胞因子，由此決定了這兩類細胞不同的生物學作用。Th1細胞分泌促炎細胞因子IL-1、IL-2、INF-γ、TNF-α，介導細胞免疫，抑制感染的發(fā)展。Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13，介導體液免疫，以抑制炎癥反應為主。Th1與Th2通過分泌細胞因子來相互調節(jié)，相互抑制。正常條件下Th1/Th2細胞保持動態(tài)平衡。胰腺組織中存在一定數量的T細胞，Th1細胞活化可導致SAP早期的炎癥反應[6]，即發(fā)生Th1細胞漂移，機體通過對Th1細胞凋亡與Th2細胞分泌抗炎因子IL-10對Th1細胞漂移產生代償。SAP中后期在感染等因素作用下發(fā)生Th2細胞漂移，造成免疫紊亂。

近來研究認為CD4+CD25+調節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg)的增減決定著Th1/Th2細胞主次作用的轉換及炎癥反應的發(fā)展方向[7]。Treg約占人體外周血和脾臟CD4+細胞總數的5%～10%[8]，具有免疫無能性和免疫抑制性。其免疫抑制作用機制包括：(1)釋放免疫調節(jié)因子如IL-10、TGF-β、IL-4等發(fā)揮免疫抑制作用；(2)在細胞-細胞接觸的基礎上通過表達CTLA4和TGF-β發(fā)揮抑制功能，阻止IL-2轉錄到靶細胞上；(3)調節(jié)靶細胞內產物，阻止色氨酸的合成；(4)通過細胞毒作用，殺死效應細胞。SAP早期可出現腸源性內毒素易位[9]，Treg的比例升高可能與不斷易位增多的內毒素結合Treg表面的TLR4受體促進其增殖有關，從而導致免疫紊亂[10-11]。大量研究認為Treg的增多與SAP病情呈負相關。

2．單核巨噬細胞系統(tǒng)：單核巨噬細胞起源于骨髓多能干細胞，經單核母細胞、前單核細胞分化成單核細胞釋放入血液，進入不同的組織，分化為不同的巨噬細胞，如肝臟的枯否細胞等，是體內重要的免疫細胞。SAP時胰腺組織作為炎癥刺激介質，特別是胰酶系統(tǒng)，激活巨噬細胞等炎癥細胞，釋放大量炎癥因子并觸發(fā)炎癥介質瀑布級聯反應，引起胰外器官的損傷[12]。血液中的巨噬細胞在趨化因子的作用下遷移至胰腺間質，使胰腺局部炎癥擴大。

SAP時腹水中含有大量的胰酶和細胞因子，腹腔巨噬細胞在炎癥介質的作用下異?；罨?，腹腔巨噬細胞分泌大量TNF-α、IL-1β，誘導其他細胞因子產生瀑布樣級聯反應，加劇SAP的嚴重程度[12]。肝臟枯否細胞占全身巨噬細胞總數的80%～90%，是體內最大的巨噬細胞群，胰腺組織損傷后釋放的炎癥介質由門靜脈進入肝臟，活化枯否細胞釋放大量炎癥介質，進一步加重炎癥反應[13]。SAP時腸屏障的損壞，造成大量內毒素入血又進一步激活巨噬細胞釋放大量炎癥因子，加重對機體造成的傷害。

SAP晚期表現為CARS[14]，機體出現免疫抑制，表現為抗原遞呈無效、T淋巴細胞的低反應性等，機體極易繼發(fā)感染、并發(fā)膿毒癥。有研究表明，IL-10可以降低巨噬細胞主要組織相容性復合物Ⅱ(MHCⅡ)類分子和共刺激分子CD80、CD86的表達，降低其抗原遞呈能力[15]。HLA-DR是表達水平最高的MHCⅡ，外周血單核細胞HLA-DR表達水平可以反映機體的免疫狀態(tài)，當HLA-DR表達率<30%時機體出現免疫抑制[16]。IL-10也可抑制巨噬細胞分泌IL-6、TNF-α等促炎因子。SAP時伴隨著腸道細菌內毒素的持續(xù)入血造成的重復刺激，機體被誘導出對內毒素的耐受，TLR4表達減少在單核巨噬細胞對內毒素的耐受中起著一定的作用[17]。

三、SAP的免疫治療

隨著對SAP發(fā)病機制的不斷認識，基于免疫紊亂在SAP病理生理過程中的重要作用，對SAP的治療已從單一治療發(fā)展到綜合治療，由最初大規(guī)模單純抗炎治療發(fā)展到免疫刺激治療至現今的綜合免疫調理治療。

1．免疫抑制治療：SAP早期以免疫過激為主，適當的免疫抑制治療可以減輕炎癥反應，減輕對機體的損傷。傳統(tǒng)的糖皮質激素如地塞米松可以顯著降低SAP患者血中IL-6、TNF-α等炎癥介質水平，可以誘導CD4+T細胞凋亡增加及升高IL-10水平，加劇SAP的免疫抑制。此外，動物實驗發(fā)現，5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制藥物對SAP的炎性細胞因子IL-6、IL-1、TNF-α的表達均有明顯的抑制作用，同時也可降低抗炎細胞因子TGF-β、IL-10水平。這表明免疫抑制劑對SAP免疫失衡具有雙向的調節(jié)作用，使免疫異?；謴驼?，緩解SAP病情。

2．免疫調節(jié)治療：SAP的免疫調節(jié)藥物主要用于免疫抑制階段以提高機體免疫力、防止感染。目前常用的免疫調節(jié)藥物有胸腺肽α1(thymosin alpha 1，Tα1)。Tα1是胸腺中具有激素樣功能的提取物，有抗衰老、抗腫瘤、抗感染、輔助治療自身免疫疾病的作用。Tα1具有活化巨噬細胞、樹突狀細胞、激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號系統(tǒng)的功能。研究發(fā)現，Tα1治療SAP可以提高患者細胞免疫能力，降低感染率[18]。動物實驗發(fā)現，Tα1通過調節(jié)CD3+/CD4+T細胞平衡，減少細胞因子的釋放，減輕炎癥反應。

近年來研究認為中藥對SAP的治療亦有一定的療效，能夠改善患者的免疫紊亂狀態(tài)，從整體水平調節(jié)促炎抗炎反應的平衡。萊菔承氣湯、連翹等可以對SAP免疫紊亂多環(huán)節(jié)進行調控，降低內毒素水平，改善免疫細胞功能，使促炎及抗炎反應減輕、趨于平衡[19-20]。烏司他丁通過抑制與SAP病情發(fā)展密切相關的各種酶(胰蛋白酶、彈性蛋白酶等)的活性，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制促炎與抑炎介質的釋放，減輕炎癥反應，發(fā)揮免疫調節(jié)作用。除此之外，目前臨床實驗表明，連續(xù)性血液凈化、腸內營養(yǎng)等治療也有減輕SAP炎癥反應及免疫調節(jié)作用。

綜上所述，在SAP病程中，機體出現了免疫過激與免疫抑制先后并存的病理生理改變。免疫過激與SAP早期的多器官功能衰竭有關，免疫抑制是SAP病程中后期感染的潛在誘因，根據不同時期的免疫功能采取相應的免疫干預治療已成為SAP綜合治療的重要組成部分，隨著人們對SAP免疫紊亂發(fā)病機制的不斷認識，相信免疫治療無疑是SAP治療的重要方向。

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