婁秀輝 葛欣 李春波 萬欣 李凡 王雪成

便秘是消化道醫(yī)師經(jīng)常遇到的疾病。在歐洲，便秘的平均發(fā)病率大約在17.1%[1]。便秘是多種癥狀的集合體。對便秘的患者做詳細的病史了解，系統(tǒng)的全身和輔助檢查至關(guān)重要。治療醫(yī)師不僅要了解患者現(xiàn)在、過去的排便習慣，還要了解大便的頻率、性狀以及便秘緩解的因素[2]。在大便性狀的描述方面，建議使用Bristol糞便量表[2-3]。在病史的問詢中，如果患者主訴不明原因的體重降低、直腸出血等癥狀，則強烈提示其它疾病。詢問藥物服用史時，應該包括所用瀉劑的類型、劑量和服用的時間。體格檢查既應該包括對腹部可能存在的包塊的觸診，還應該包括直腸的指診，后者可以發(fā)現(xiàn)肛門狹窄或者可能存在的裂隙。

一、便秘的診斷標準

在不同的臨床研究中，便秘的診斷標準可能不相同。這些標準有的關(guān)注于患者的主觀感覺，而有的則使用規(guī)范的評價表。現(xiàn)在大多數(shù)研究使用的是羅馬Ⅲ標準。在羅馬Ⅲ標準中，列出便秘的6種癥狀，這一標準規(guī)定慢性便秘患者應該存在6種癥狀的至少2種，并且在過去的6個月內(nèi)至少持續(xù)12周[2-4]。慢性便秘會導致患者生活質(zhì)量下降。Belsey等的綜述顯示，便秘患者生活質(zhì)量下降主要體現(xiàn)在精神健康方面，這和其他諸如糖尿病等慢性疾病有相似之處[5]。

二、便秘的分型

便秘既可以是原發(fā)性的功能障礙，亦可以是藥物引發(fā)的副作用，還可以是系統(tǒng)性疾病的一部分。便秘被分為傳輸動力正常型、慢傳輸型和梗阻型等三型[6]。泰國的一項研究顯示，13%的患者為慢傳輸型便秘，25%的患者為梗阻型便秘，11%的患者具有以上兩種情況，余下的47%患者傳輸功能正常[7]。

1.梗阻型便秘：功能性的出口梗阻可能發(fā)生于肛門括約肌功能不良、盆底肌肉共濟失調(diào)或者結(jié)構(gòu)異常，比如梗阻性的直腸前突[6]。

2.慢傳輸型便秘：患有慢傳輸便秘的患者其高振幅的結(jié)腸收縮頻率均降低[6]。核素測量顯示，與橫結(jié)腸和升結(jié)腸比較，慢傳輸在左半結(jié)腸更多見[8]。在這類病人中，往往觀察到直腸和乙狀結(jié)腸的運動失調(diào)以及直腸感覺閾值的降低[6-10]。

3.傳輸正常型便秘：在這一亞型中，結(jié)腸傳輸時間正常，并且沒有明顯的出口梗阻的證據(jù)。這一亞型的病人主要表現(xiàn)為腸易激綜合征[6]。

三、治療便秘新型藥物

健康專家通常建議便秘的患者增加纖維素飲食，多攝入流質(zhì)和適量的運動。然而，這些建議背后的證據(jù)是不一致的[11]。新近的指南也沒有對慢性便秘患者使用瀉劑有任何明確的建議[12-14]。近年來，一些新的治療便秘的藥物在市場上出現(xiàn)。下面我們著重討論一下針對原發(fā)性便秘患者的新藥物：普盧卡必利，魯比前列酮和利那洛肽。

1.普盧卡必利：普盧卡必利是一種高選擇性、高親和性的5-羥色胺受體激動劑，近年來，被應用于治療嚴重慢性便秘的患者。普盧卡必利治療慢性便秘現(xiàn)在有3項重要的研究報道[15-17]。在這些研究中，男性和女性都被接受入組，然而，在最終評價時，超過85%的患者為女性，這導致此種藥物最后被僅限定在女性患者中使用。但是，這并不是說在男性患者中普盧卡必利不起作用，而是對于男性還沒有充分的研究。推薦的劑量是2 mg，因為三項研究數(shù)據(jù)都顯示2 mg和4 mg并沒有療效上的區(qū)別。在其他瀉劑已經(jīng)沒有明顯作用的女性患者中，普盧卡必利被批準應用[18]。

Camilleri等[15]所作的研究是多中心、隨機、對照的研究，共620例嚴重慢性便秘患者入組(每周少于2次主動排便)。他們發(fā)現(xiàn)，接受2 mg普盧卡必利治療的患者有30.9%每周有3次以上的主動、徹底的排便(spontaneous,complete bowel movement，SCBM)，而接受4 mg組有28.4%，安慰劑組為12.0%(P<0.01)。該藥物最多的副作用為頭痛、惡心和腹瀉[15]。Tack等[16]所做的另一項12周的研究共入組713例患者，每日口服2或4 mg普盧卡必利并和安慰劑組對比。安慰劑組每周大便多于3次者為9.6%，而2 mg組為19.5%(P<0.01)，4mg組為23.6%(P<0.001)[16]。Quigley等[17]在641例患者中同樣取得了相似的結(jié)果。641患者分別給以2 mg，4 mg和安慰劑，共觀察12周。在2 mg組，有23.9%的患者每周大便超過3次，4 mg組是23.5%，而安慰劑組為12.1%(P<0.01)[18]。

另一項來自亞太地區(qū)的研究評價了2 mg普盧卡必利和安慰劑對比，對慢性便秘患者的安全性和有效性[19]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過12周的治療，普盧卡必利極大地改善了患者的腸功能，增加了患者的滿意度。研究表明普盧卡必利安全而且患者的依從性良好[19]。

目前的研究中，沒有證據(jù)表明普盧卡必利會和hERG鉀離子通道相互作用，hERG鉀離子通道被認為是西沙比利類藥物引起心血管副作用的原因[18,20]。上述三項重要的研究均沒有發(fā)現(xiàn)普盧卡必利會引起任何心臟電生理方面的變化[15-17]。最近一項關(guān)于普盧卡必利的7項RCT的薈萃分析提示防治一例不良事件的發(fā)生需治療的總病例數(shù)(NNT)是6[21-22]。

2.魯比前列酮：氯離子通道在液體轉(zhuǎn)運、維持細胞容量和保持細胞和組織的pH等方面發(fā)揮著重要的作用，尤其在腸道上皮細胞中。CIC-2通道被激動后，會加速腸道液體的分泌。魯比前列酮激動CIC-2通道，增加腸道液體的分泌。這可以加速腸道的傳輸，最后導致大便的排出[23]。

在一項多中心4周的研究中，Johanson等發(fā)現(xiàn)給以慢性便秘患者應用初始劑量，在24～48小時患者即出現(xiàn)排便，其結(jié)果提示短期的治療就可以增加大便的頻率[24]。這項雙盲的研究入組了242例便秘的患者?；颊唠S機分為2組，分別給以24 μg魯比前列酮一日兩次口服或安慰劑，共4周。120人口服魯比前列酮，122人口服安慰劑。魯比前列酮組在第1周時SCBM次數(shù)明顯比安慰劑組高(5.69 vs 3.46,P=0.0001)，而且在2,3,4周時同樣能看到這種趨勢(P≤0.002)。魯比前列酮組在第一次口服24小時內(nèi)有56.7%的患者排出大便，而在安慰劑組為36.9%(P=0.0024)；48小時內(nèi)分別為80%對60.7%(P=0.0013)。惡心(31.7%)和頭痛(11.7%)是最主要的副作用[24]。

Barish等[25]在多中心，雙盲的研究中得出了相似的結(jié)論。237名慢性便秘的患者隨機給予魯比前列酮24μg，每日2次，共四周，和安慰劑組對比。魯比前列酮組同樣在第一周時其SCBM次數(shù)高于安慰劑組(5.89 vs 3.99,P=0.0001)，而且首次口服24小時內(nèi)出現(xiàn)排便的幾率也高(61.3% vs 31.4%,P<0.0001)[25]。

3.利那洛肽：利那洛肽是一種14-氨基酸鳥苷酸環(huán)化酶-C激動劑(GCC)。利那洛肽及其活性代謝物與GCC結(jié)合，局部作用于小腸上皮管腔表面上。GC-C的激活導致細胞內(nèi)和細胞外環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)濃度都增高。細胞內(nèi)cGMP升高刺激氯離子和碳酸氫根的分泌，引起小腸腔內(nèi)液體分泌增多，加速小腸的傳輸。

最近在全美102個中心共同完成了一項26周隨機、對照、雙盲研究。這項三期的臨床試驗主要是評估利那洛肽的安全性和有效性。在這項研究中便秘型腸易激綜合征的患者每日口服290 μg的利那洛肽或安慰劑。根據(jù)便秘型腸易激綜合征臨床設計標準和美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)關(guān)于腸易激綜合征臨床試驗的指南，藥物有效被定義為：(1)和基線相比，平均每日最嚴重的腹部疼痛評分改善超過30%；(2)在過去12周中超過6周最少增加一次的SCBM，以及另外3種關(guān)于腹痛、CSBMs等終點指標[26-27]。

經(jīng)過初步的篩選，804例患者入組。按照FDA制定的終點指標，利那洛肽組有效率為33.7%，而安慰劑為13.9%(P<0.0001)，防治一例不良事件的發(fā)生需治療的總病例數(shù)(number needed to treat，NNT)為5.1(95%CI：3.9-7.1)。根據(jù)FDA制定的疼痛有效標準，利那洛肽組為48.9%，安慰劑組為34.5%(NNT=7.0,95%，CI：4.7-13.1)。按照SCBMs有效的標準，利那洛肽組為47.6%，安慰劑組為22.6%(NNT=4.0,95%，CI：3.2-5.4)[26]。

另一項由Rao等實施的試驗，入組了800名患者，每日口服290 μg的利那洛肽或安慰劑，共12周，然后是4周的隨機停藥期。利那洛肽組有33.6%符合FDA制定的改善標準，而安慰劑組為21%(P<0.0001)(NNT=8,95%，CI：5.4-15.5)。在隨后的隨機停藥期，繼續(xù)口服該藥的患者表現(xiàn)出持續(xù)的癥狀改善，而在那些由口服利那洛肽改為口服安慰劑的患者，便秘癥狀再次出現(xiàn)，但是和入組前的基線比較并沒有任何惡化的趨勢[28]。利那洛肽最多見的副作用是胃腸道相關(guān)的癥狀，其中腹瀉最為常見[29]。

四、展望

便秘治療的新藥物，普盧卡必利，魯比前列酮和利那洛肽，在臨床試驗中已經(jīng)被證實對便秘患者安全有效。它們通過不同的機制影響和刺激大腸的運動、分泌和傳輸時間，以改善排便的頻率和協(xié)調(diào)性，在便秘患者中取得了滿意的效果?？傊?，所有這些藥物都顯示出良好而且安全的應用前景。

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