白　煒，徐　東，李夢濤，曾小峰

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科，北京 100730)

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)主要病理過程包括纖維化、自身免疫性炎性反應(yīng)及微血管病變。微血管病變以雷諾現(xiàn)象、指潰瘍、肺動脈高壓、腎危象等相對常見[1]，其病理表現(xiàn)以非炎性血管內(nèi)皮增生為主[2]，稱為血管病。不同于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他結(jié)締組織病易合并血管炎，SSc合并血管炎并不常見，主要為抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)血管炎，其次是冷球蛋白血癥性血管炎，多合并腎臟受累或肺動脈高壓，預(yù)后較差[3-4]。SSc除微血管病變外，還可出現(xiàn)冠脈、骨骼肌肉血管、胃腸道血管等中大血管病變[2]。然而，腦血管病變作為SSc中等血管病變受累部位，近年來才被逐漸認識。作者就北京協(xié)和醫(yī)院收治的1例SSc患者合并出現(xiàn)腦血管、下肢脛前動脈及足背動脈等中等血管病變的案例報道如下。

病例報告

患者女，38歲，因雷諾現(xiàn)象6年，發(fā)作性失語、肢體運動障礙2年入院。入院6年前，患者開始出現(xiàn)雙手指遇冷變白后變紫再變紅，保暖后可恢復(fù)，且漸感手指腫脹、皮膚稍變硬，但未診治。入院2年前，患者無誘因出現(xiàn)頭暈，伴惡心、非噴射性嘔吐、一過性黑朦，血壓正常；數(shù)天后，突發(fā)言語不能、口角歪斜，于當(dāng)?shù)匦心X動脈數(shù)字血管造影，示左側(cè)大腦中動脈M1段血栓栓塞、M2段狹窄50%～60%(圖1)，遂予經(jīng)導(dǎo)管局部溶栓及抗凝、抗血小板治療后閉塞血管再通，癥狀好轉(zhuǎn)。期間查血尿常規(guī)、C反應(yīng)蛋白正常，抗核抗體1∶3200(顆粒型)1∶100(核仁型)，抗可提取核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)抗體、抗雙鏈DNA抗體、類風(fēng)濕因子均陰性。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮診斷為結(jié)締組織病，予潑尼松10 mg/d、羥氯喹100 mg/d及腸溶阿司匹林和尼莫地平治療。頭暈、失語癥狀未再發(fā)作，但手足雷諾現(xiàn)象無變化。此后潑尼松逐漸減量，1年后停用潑尼松和羥氯喹。入院1個月前，患者再發(fā)左側(cè)肢體無力，持續(xù)約2 min自行緩解，就診于外院，再次加用潑尼松10 mg/d和羥氯喹治療，未再發(fā)作。為進一步診治入我院。

體檢：血壓115/75 mm Hg，手指腫脹，雙手指及手背皮膚硬，甲周可見紅斑，無毛細血管擴張和皮下硬結(jié)；鼻唇溝對稱，伸舌居中，口腔多發(fā)齲齒；心、肺、腹無異常；關(guān)節(jié)無腫脹和壓痛，外周血管搏動正常，四肢肌力正常，病理反射未引出?；颊咦园l(fā)病以來間斷出現(xiàn)口腔潰瘍，否認外陰潰瘍；口干、進干食需水送服，無眼干和腮腺腫大；無發(fā)熱、光過敏和皮疹，無返酸和吞咽困難。既往史：無高血壓和糖尿病史，否認吸煙和病態(tài)妊娠史，無特殊家族病史。實驗室檢查：血尿常規(guī)、肝腎功能、血脂檢測均正常；紅細胞沉降率6 mm/1 h，C反應(yīng)蛋白、補體及免疫球蛋白定量正常；抗核抗體+散點型1∶640，抗著絲點抗體1∶640；抗雙鏈DNA抗體、抗ENA抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗Scl-70、抗心磷脂抗體及狼瘡抗凝物均陰性。口腔科檢測：唾液流率0.01 ml/min(↓)。眼科檢測：右眼schirmer試驗0 mm/5 min(↓)，左眼schirmer試驗0 mm/5 min(↓)；淚膜破碎時間右眼4 s(↓)，左眼3 s(↓)，符合干眼癥。唇腺活檢病理示腺泡輕度萎縮，小導(dǎo)管擴張，腺泡及導(dǎo)管周圍見灶性及散在淋巴細胞、漿細胞浸潤。頭顱磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)：左側(cè)大腦中動脈M1段重度狹窄或閉塞，大腦后動脈遠端重度狹窄；右側(cè)大腦前動脈起始部及A1段、大腦后動脈P1段狹窄。顱內(nèi)動脈多發(fā)狹窄或閉塞，結(jié)合病史考慮血管炎不除外。頭顱磁共振顯像(magnetic resonance imaging，MRI)+MRA(圖2)：雙額頂葉皮層下、側(cè)腦室旁及右側(cè)殼核多發(fā)斑點狀長T2信號，結(jié)合MRA考慮缺血性改變可能大。下肢動脈彩色超聲檢查：左側(cè)脛前動脈下段閉塞伴側(cè)枝形成，左側(cè)足背動脈頻譜呈狹窄下游改變。下肢靜脈超聲檢查及頸部血管彩色超聲檢查未見異常。食管+上消化道造影陰性。雙手、雙足X線檢查未見異常。甲褶微循環(huán)檢查：毛細血管顯著擴張，袢頂淤滯，紅細胞聚集，可見多處出血。總積分6.40分，明顯異常。明確診斷為SSc(局限性)繼發(fā)干燥綜合征，予潑尼松(10 mg，1次/d)、環(huán)磷酰胺(0.2 g，隔日1次)靜脈注射、羥氯喹(0.2 g，2次/d)、阿司匹林(0.1 g，1次/d)，未再發(fā)作頭暈等不適。環(huán)磷酰胺逐漸減量且應(yīng)用1年后停用。隨訪3年，病情穩(wěn)定。

討　　論

本患者為青年女性，慢性病程，主要表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象和反復(fù)顱內(nèi)動脈狹窄所致腦缺血，手指及手背皮膚腫脹變硬，抗著絲點抗體陽性、甲褶微循環(huán)示SSc活動期，SSc(局限性)診斷明確?？谇缓脱劭茩z查及唇腺活檢診斷繼發(fā)性干燥綜合征。目前，SSc造成顱內(nèi)動脈狹窄閉塞的相關(guān)報道較為少見。

上世紀(jì)70年代開始陸續(xù)有SSc合并腦供血情況的報道[5]。Nobili等[6]總結(jié)了27例無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及高血壓、腎臟損害等其他相關(guān)并發(fā)癥的SSc患者資料，發(fā)現(xiàn)52%的患者可存在亞臨床狀態(tài)的大腦動脈灌注不足，但頭顱多普勒超聲檢查并未發(fā)現(xiàn)腦血管狹窄。進一步研究表明，腦血流減少與患者年齡、疾病分期、心腦血管危險因素及甲褶微循環(huán)改變不相關(guān)，是SSc患者的獨立病理過程[7]。但是，這些報道中僅1例可經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)腦動脈狹窄。亦有多項臨床研究證實，SSc患者更容易出現(xiàn)影像學(xué)提示的腦白質(zhì)缺血病灶，且可能與雷諾現(xiàn)象等血管病變相關(guān)[8-10]。

關(guān)于SSc合并腦血管受累的病理生理機制亦有相關(guān)報道。文獻報道2例病史較長的SSc合并缺血性腦病者，其腦活檢均呈現(xiàn)血管壁鈣化表現(xiàn)，而炎性反應(yīng)并不嚴(yán)重[11]。研究指出，SSc合并腦血管病可能是由于腦血管痙攣、血管炎性改變等多種因素造成[12]；而也研究表明，其病理生理改變可能有血管痙攣、非炎性微血管病、成纖維細胞增生導(dǎo)致纖維化等多種機制共同參與[8]。最近1項臨床研究示，SSc患者動脈粥樣硬化的風(fēng)險較正常對照明顯增加，且與血清中提示炎性、血管病及纖維化病理改變的細胞因子升高明確相關(guān)[13]?？傊壳瓣P(guān)于SSc合并腦血管病的病理生理機制尚不明確，從上述文獻可看到，可能是血管病、血管炎、血管痙攣等多重機制參與了SSc腦動脈病變的發(fā)病。

結(jié)合本患者臨床表現(xiàn)，其炎性指標(biāo)正常，發(fā)病時間較長，考慮發(fā)病機制中急性血管炎并不突出，而可能以血管病病變?yōu)橹?。此外，患者明確合并繼發(fā)干燥綜合征。據(jù)報道，臨床上約有20%的干燥綜合征患者合并神經(jīng)系統(tǒng)病變，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變可表現(xiàn)為類似于多發(fā)性硬化的脊髓病改變[14]。報道顯示，22例干燥綜合征合并神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者中，有6例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[15]。有報道6例干燥綜合征合并神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者中4例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，其中1例頭顱MRI有異常表現(xiàn)[16]。后者報道提到，抗Ro/SSA抗體可能與干燥綜合征合并神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)病相關(guān)，而其發(fā)病機制可能有血管炎和軸索病變。而另1篇報道在53例干燥綜合征患者中發(fā)現(xiàn)38例MRI有腦白質(zhì)高密度病灶，提出這可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎相關(guān)[17]。從本患者臨床情況看，不能除外干燥綜合征繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變可能，但患者抗ENA抗體陰性，并不支持該判斷。

本患者的治療一方面針對血管病，繼續(xù)阿司匹林及尼莫同；另一方面針對原發(fā)病繼續(xù)應(yīng)用小劑量潑尼松，但加強了免疫抑制——環(huán)磷酰胺、羥氯喹的使用，患者未再發(fā)作腦梗塞。目前，SSc合并影像學(xué)證實的腦血管病變的個案顯示，糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療有效[18-19]。干燥綜合征合并神經(jīng)系統(tǒng)病變亦以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及人免疫球蛋白等治療為主[16]，但目前尚無大型臨床試驗研究。此外，在環(huán)磷酰胺治療SSc相關(guān)間質(zhì)性肺病的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺的治療效果與其誘導(dǎo)血管內(nèi)皮前體細胞(endothelial progenitor cells，EPCs)的活化有關(guān)[20]，而并非僅針對血管炎病變。EPCs是一類在新生血管形成中起重要作用的細胞，據(jù)報道，EPCs的減少造成了SSc患者血管生成障礙及微循環(huán)障礙[21]。這可能是環(huán)磷酰胺治療SSc腦動脈受累的另一途徑。

綜上所述，SSc患者血管受累較為常見，但血管炎并不多見。雖然，血管炎并非SSc的常見表現(xiàn)，但也有一些合并腦血管病或以腦梗塞癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的病例。且較多SSc患者存在腦血流減少的亞臨床狀態(tài)，腦血管病表現(xiàn)似乎與周圍血管病嚴(yán)重程度平行。目前，SSc合并腦血管病的病理生理機制尚不明確，可能有血管炎、腦血管痙攣、內(nèi)皮增生等造成血管病等多種機制參與。臨床對于伴有嚴(yán)重周圍血管病表現(xiàn)的SSc患者，需注意警惕其腦血管病可能，必要時可行早期頭顱影像學(xué)篩查。目前尚無明確大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可針對原發(fā)病的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的選擇提示依據(jù)。

(本文圖1、2見封3)

[1]Strange G， Nash P. The manifestations of vasculopathy in systemic sclerosis and its evidence-based therapy[J].Int J Rheumatic Dis， 2009， 12：192-206.

[2]Fleming Jo N， Nash RA， Mahoney Jr WM， et al. Is scleroderma a vasculopathy?[J].Current Rheumatol Rep， 2009， 11：103-110.

[3]Quemeneur T， Mouthon L， Cacoub P， et al. Systemic vasculitis during the course of systemic sclerosis：report of 12 cases and review of the literature[J].Medicine， 2013， 92：1-9.

[4]Giuggioli D， Manfredi A， Colaci M， et al. Systemic sclerosis and cryoglobulinemia：Our experience with overlapping syndrome of scleroderma and severe cryoglobulinemic vasculitis and review of the literature[J].Autoimmun Rev， 2013， 12：1058-1063.

[5]Estey E， Lieberman A， Pinto R， et al. Cerebral arteritis in scleroderma[J].Stroke， 1979， 110：595-597.

[6]Nobili F， Cutolo M， Sulli A， et al. Impaired quantitative cerebral blood flow in scleroderma patients[J].J Neurol Sci， 1997， 152：63-71.

[7]Cutolo M， Nobili F， Sulli A， et al. Evidence of cerebral hypoperfusion in scleroderma patients[J].Rheumatol， 2000， 39：1366-1373.

[8]Mohammed RH， Sabry YY， Nasef AA. Brain MRI screening showing evidences of early central nervous system involvement in patients with systemic sclerosis[J].Rheumatol Int， 2011， 31：667-671.

[9]Mohamed RH， Nassef AA. Brain magnetic resonance imaging findings in patients with systemic sclerosis[J].Int J Rheum Dis， 2010， 13：61-67.

[10] Terrier B， Charbonneau F， Touze E， et al. Cerebral vasculopathy is associated with severe vascular manifestations in systemic sclerosis[J].J Rheumatol， 2009， 36：1486-1494.

[11] Héron E， Fornes P， Rance A， et al. Brain involvement in Scleroderma：two autopsy cases[J].Stroke， 1998， 29：719-721.

[12] Faucher B， Granel B， Nicoli F. Acute cerebral vasculopathy in systemic sclerosis[J].Rheumatol Int， 2013， 33：3073-3077.

[13] Schiopu E， Au KM， McMahon MA， et al. Prevalence of subclinical atherosclerosis is increased in systemic sclerosis and is associated with serum proteins：a cross-sectional， controlled study of carotid ultrasound[J].Rheumatology(Oxford)， 2014， 53：704-713.

[14] Fauchais AL， Magy L， Vidal E. Central and peripheral neurological complications of primary Sj?gren’s syndrome[J].Presse Med， 2012， 41：485- 493.

[15] Gono T， Kawaguchi Y， Katsumata Y， et al. Clinical manifestations of neurological involvement in primary Sj?gren’s syndrome[J].Clin Rheumatol， 2011， 30：485- 490.

[16] Yadav R， Krishnan P， Kulkarni GB， et al. Spectrum of neuro-Sj?gren’s syndrome in a tertiary care center in south India[J].Ann Indian Acad Neurol， 2011， 14：111-115.

[17] Tzarouchi LC， Tsifetaki N， Konitsiotis S， et al. CNS involvement in primary Sj?gren syndrome：assessment of gray and white matter changes with MRI and voxel-based morphometry[J].AJR Am J Roentgenol， 2011， 197：1207-1212.

[18] Das CP， Prabhakar S， Lal V， et al. Scleroderma， stroke， optic neuropathy：a rare association[J].Neurol India， 2002， 50：504-507.

[19] Pathak R， Gabor AJ. Scleroderma and central nervous system vasculitis[J].Stroke， 1991， 22：410- 413.

[20] Furuya Y， Okazaki Y， Kaji K， et al. Mobilization of endothelial progenitor cells by intravenous cyclophosphamide in patients with systemic sclerosis[J].Rheumatology (Oxford)， 2010， 49：2375-2380.

[21] Kuwana M， Okazaki Y， Yasuoka H， et al. Defective vasculogenesis in systemic sclerosis[J].Lancet， 2004， 364：603-610.