張麗麗，羅　妍，王　遷

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室，北京 100730)

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種主要累及視神經(jīng)和脊髓的、復(fù)發(fā)性、嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)炎性脫髓鞘病變。NMO可為一種獨(dú)立疾病，也可與結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)并存。在很長一段時期內(nèi)，NMO被認(rèn)為是多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)的一種變異型，因為這兩種疾病都與CNS炎性脫髓鞘病變有關(guān)。但是，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)兩者在病變部位、病理改變、臨床表現(xiàn)及療效等方面都存在明顯差異；尤其是以星形膠質(zhì)細(xì)胞足板水通道蛋白(aquaporin，AQP)4為靶抗原的循環(huán)免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)1型抗體NMO-IgG的發(fā)現(xiàn)，使NMO被重新認(rèn)識，并將其與MS及其他CNS脫髓鞘病變區(qū)別開來[1]。NMO-IgG在NMO發(fā)病過程中的作用也因此成為了學(xué)術(shù)界研究的熱點。

NMO臨床特點及診斷

與MS相比，NMO的病變部位主要位于視神經(jīng)和脊髓，少數(shù)病例也可累及下丘腦和第三、四腦室周圍區(qū)等，這些都是AQP4高表達(dá)的部位。縱向脊髓炎(longitudinal myelitis，LM)也是NMO區(qū)別于MS的特異性表現(xiàn)，MS患者發(fā)生脊髓炎很少超過1個以上脊髓節(jié)段。另外，90%以上MS患者腰椎穿刺檢查可見寡克隆帶，而70%NMO患者為陰性。在臨床上，當(dāng)患者同時具有視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)和橫貫性脊髓炎(transverse myelitis，TM)的臨床表現(xiàn)并滿足以下3項診斷標(biāo)準(zhǔn)中至少2項時可被確診為NMO：(1)頭顱核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查正?；蚓哂胁荒軡M足MS診斷標(biāo)準(zhǔn)的非特異性白質(zhì)病變；(2)脊髓MRI檢查發(fā)現(xiàn)T2存在連續(xù)性的脊髓損傷，范圍≥3個椎體；(3)血清抗AQP4抗體陽性。

Wingerchuk等[2]提出了NMO疾病譜(NMO spectrum disorder，NMOSD)的概念，其中主要包括：(1)NMO；(2)NMO限定形式，包括原發(fā)性單次發(fā)作或復(fù)發(fā)性LM和頭顱MRI正常的復(fù)發(fā)性O(shè)N；(3)亞洲人視神經(jīng)-脊髓MS[3]，指亞裔人群發(fā)生的MS，其與白人MS的不同之處在于主要累及視神經(jīng)和脊髓且程度較重，發(fā)病年齡較大且女性好發(fā)；(4)伴有系統(tǒng)性自身免疫性疾病的LM或ON；(5)頭顱MRI在第三和四腦室周圍腦干區(qū)或下丘腦有特征性損害的LM或ON。NMOSD概念的提出是基于血清NMO-IgG陽性NMO的限定形式發(fā)展為NMO的風(fēng)險較大。有研究表明，約50%血清NMO-IgG陽性、單次發(fā)作性LM患者在隨后12個月會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)為NMO。另有數(shù)據(jù)顯示，血清NMO-IgG陽性的脊髓炎患者發(fā)生復(fù)發(fā)性O(shè)N的危險性增加。相對于單次發(fā)作性LM，伴有ON的患者、復(fù)發(fā)性病例或縱向延伸性TM患者的血清NMO-IgG陽性率更高[4]。據(jù)統(tǒng)計，約60%～90%NMO患者血清NMO-IgG陽性。女性患者約占病例的85%，兒童和老人也可發(fā)生。據(jù)報道，兒童NMO平均發(fā)病年齡為12歲，其中98%表現(xiàn)為ON、TM或兩者并存，76%可檢測到其他多種自身抗體，42%伴隨系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)、幼年型類風(fēng)濕及Graves病等多種自身免疫病。女性患者在妊娠后3個月及分娩后可能出現(xiàn)疾病反復(fù)，因此在此期間采取相應(yīng)的預(yù)防措施是必要的。

此外，NMO也可是CTD患者CNS受累的一種表現(xiàn)形式。據(jù)統(tǒng)計，約70%的SLE和約20%的SS患者會有CNS受累，其中可在部分患者血清中檢測到NMO-IgG。喬琳等[5]對北京協(xié)和醫(yī)院11例診斷明確的原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrome，pSS)合并NMOSD患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，以神經(jīng)系統(tǒng)受累為首發(fā)癥狀者為8例，其中7例行AQP4抗體檢測者中有6例呈陽性結(jié)果。國外學(xué)者在對17例CTD并發(fā)NMO患者進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)，其中6例合并pSS，包括SS和SLE重疊者2例，MS和SS重疊者2例，單純NMO者2例[6]。蘇麗等[7]回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院2000至2010年65例NMO住院患者的病例，發(fā)現(xiàn)共8例合并CTD，占到12.3%，其中SS最常見。這些報道均提示，需要進(jìn)一步思考CTD和NMO在發(fā)病過程中存在的相關(guān)性。然而，目前研究認(rèn)為，NMO-IgG并非CTD患者神經(jīng)系統(tǒng)受累的特異性標(biāo)記，而只是與獨(dú)特臨床表型(即TM和復(fù)發(fā)性O(shè)N)高度相關(guān)[8]。

AQP4和NMO

AQP4是AQP家族成員之一，是雙向水通道蛋白，允許水分子隨滲透梯度改變自由通過細(xì)胞膜。大量研究表明，AQP4在神經(jīng)激發(fā)、星形膠質(zhì)細(xì)胞遷移及神經(jīng)炎性反應(yīng)中都發(fā)揮著重要作用。AQP4主要在腦、脊髓及視神經(jīng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，尤其是在與腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)直接接觸的軟膜和室管膜表面大量表達(dá)。在細(xì)胞水平上，AQP4更傾向于在血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞的足板上表達(dá)。AQP4也在類似于星形膠質(zhì)細(xì)胞的支持細(xì)胞中表達(dá)，如視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞。在腎集合管上皮細(xì)胞、胃黏膜壁細(xì)胞、氣道、腺體及骨骼肌細(xì)胞中亦有AQP4的少量表達(dá)。NMO-IgG屬于循環(huán)IgG1型抗體，研究表明，NMO-IgG與星形膠質(zhì)細(xì)胞足板AQP4結(jié)合后介導(dǎo)的補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性損傷是NMO的主要發(fā)病機(jī)制[9]。NMO的主要病理表現(xiàn)包括免疫球蛋白和激活的補(bǔ)體成分在血管周圍沉積、AQP4和星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic portein，GFAP)的缺失及大量炎性細(xì)胞浸潤等。大量動物實驗表明，當(dāng)補(bǔ)體激活和炎性級聯(lián)反應(yīng)(如吞噬細(xì)胞浸潤)破壞血腦屏障后，NMO-IgG可進(jìn)入CNS并導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞死亡。約60%～90%NMO患者血清中存在高度特異的NMO-IgG。通常，疾病復(fù)發(fā)前會出現(xiàn)NMO-IgG血清濃度升高，血漿置換可降低疾病活動度。但是，單純的循環(huán)NMO-IgG并不足以導(dǎo)致NMO樣損傷，緩解期和疾病明顯活動前患者血清中往往也可檢測到NMO-IgG。NMO-IgG在血漿中的濃度明顯高于在CSF中的濃度。NMO的發(fā)生可能始于NMO-IgG從外周進(jìn)入沒有血腦屏障但表達(dá)AQP4的室周器官(如松果體、垂體后葉、后極區(qū)及第三腦室前端的血管器官)。病變主要發(fā)生在視神經(jīng)和脊髓的另外一個原因可能是視神經(jīng)板前區(qū)和脊髓顱神經(jīng)出腦干段的血腦屏障尚未完全發(fā)育成熟而導(dǎo)致循環(huán)NMO-IgG可以輕易進(jìn)入這些部位。此外，還可能存在其他可能破壞血腦屏障的誘因，如感染。據(jù)報道，約25%～30%的患者在疾病惡化前曾發(fā)生感染。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，與其他CNS自身免疫性疾病相比，NMO不存在硬膜內(nèi)抗體合成；但有研究發(fā)現(xiàn)，在NMO發(fā)作前，不僅出現(xiàn)循環(huán)漿細(xì)胞數(shù)量增加，腦脊液中也存在可產(chǎn)生NMO-IgG的漿細(xì)胞，由此提示NMO-IgG也可能在CNS中產(chǎn)生并成為NMO病理損傷形成的始動因素。此外，NMO患者血清和腦脊液中存在較高滴度的白細(xì)胞介素-6，使?jié){細(xì)胞暴露于白細(xì)胞介素-6可促進(jìn)AQP4-IgG產(chǎn)生。

同時，也有部分NMO患者血清中檢測不到NMO-IgG，還有患者發(fā)病多年后才能檢出NMO-IgG。據(jù)推測，可能存在以下原因：(1)患者血清中有NMO-IgG存在，但對現(xiàn)有的檢測方法不敏感。(2)患者體內(nèi)可能存在針對其他抗原而非AQP4的抗體。2012年2項獨(dú)立隊列研究[10-11]證實，NMO患者可檢測出抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體。(3)血清NMO-IgG陰性患者的NMO主要由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，可產(chǎn)生Th17的細(xì)胞是主要炎性調(diào)節(jié)因子，這也可以解釋為何針對Th1的藥物那他珠單抗通常無效甚至有時可使病情惡化。因此，NMO-IgG血清陰性的NMO可能由一系列獨(dú)立的或重疊的機(jī)制介導(dǎo)，是一組包括部分MS、NMO-IgG血清陽性的NMO、體內(nèi)存在其他抗體的NMO及其他非抗體介導(dǎo)的NMO的異質(zhì)性疾病。

NMO治療

由于NMO發(fā)病率較低，有關(guān)該疾病最佳治療方案的大規(guī)模研究目前還未能開展。一般認(rèn)為，治療NMO應(yīng)包括急性期和緩解期治療[12]。急性期治療主要是給予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊后改為口服用藥繼續(xù)治療，如有必要應(yīng)盡早使用血漿置換或靜脈注射人免疫球蛋白。緩解期治療目的主要是防止復(fù)發(fā)，可口服小劑量激素同時加用硫唑嘌呤或霉酚酸酯等免疫抑制劑。對于激素抵抗型和快速進(jìn)展型患者，可應(yīng)用血漿置換法或靜脈注射人免疫球蛋白[13]。鑒于NMO是體液介導(dǎo)的疾病，有研究者認(rèn)為，應(yīng)將B細(xì)胞去除療法常規(guī)用于NMO患者[14]。利妥昔單抗可選擇性的迅速降低B細(xì)胞濃度，建議用于病情嚴(yán)重或激素抵抗型患者。專家建議，對于NMO-IgG血清陽性者，在首次LM發(fā)作后至少使用環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤或小劑量激素等維持治療5年，復(fù)發(fā)率較高患者可考慮終身治療，干細(xì)胞移植可作為反復(fù)發(fā)作患者的最后選擇[15]。

另外，由于NMO-IgG與AQP4結(jié)合后導(dǎo)致的細(xì)胞毒性損傷、炎性細(xì)胞浸潤和脫髓鞘病變在NMO發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用，使用能夠與AQP4結(jié)合的非致病性抗體或小分子物質(zhì)阻止AQP4與NMO-IgG的結(jié)合也可能起到治療作用[16]。目前，已研究出了一種可抑制兩者結(jié)合的非致病性、高親和力單克隆抗體(Aquaporumab)[16]。此外，研究者也應(yīng)用高通量篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)了幾種可通過與AQP4結(jié)合而降低其NMO-IgG結(jié)合的小分子藥物，如抗病毒藥物阿比朵爾(Arbidol)、補(bǔ)體抑制劑艾庫(Eculizumab)已在開放臨床試驗中[17]。抑制劑應(yīng)用的難道在于維持CNS中藥物的治療濃度以達(dá)到長期阻止AQP4與NMO-IgG結(jié)合的目的。從理論上講，降低細(xì)胞表面表達(dá)AQP4和抑制垂直排列粒子形成的治療策論也是有益的。

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