樓敏，張圣

重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓是目前國內(nèi)外指南一致推薦的缺血性卒中急性期最佳治療方案，從1995年美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）研究到2003年歐洲協(xié)作急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS），發(fā)病4.5 h內(nèi)治療是溶栓安全性與有效性的根本。然而截至2011年，我國的靜脈溶栓率僅為1.6%[1]，時(shí)間窗強(qiáng)烈制約著臨床上溶栓治療的開展。傳統(tǒng)的靜脈溶栓模式強(qiáng)調(diào)“時(shí)間就是大腦”，即基于臨床癥狀以及快速計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）平掃排除腦出血后給藥。該模式雖然對發(fā)病到溶栓時(shí)間（door to needle time，DNT）可控性強(qiáng)，但存在誤診和出血風(fēng)險(xiǎn)的缺陷。隨著我國臨床溶栓技術(shù)的不斷推廣，越來越多的國外的優(yōu)秀經(jīng)驗(yàn)以及影像學(xué)研究進(jìn)展都在為建立更為合理的溶栓流程貢獻(xiàn)靈感。因此，加強(qiáng)對早期缺血性卒中患者治療管理的模式建立勢在必行，如何建立高效且安全的靜脈溶栓理念和可操作流程是關(guān)鍵。

1 改進(jìn)溶栓流程，重在因地制宜

溶栓流程的優(yōu)劣不僅是醫(yī)療技術(shù)的體現(xiàn)，也反映了各部門醫(yī)療資源整合和醫(yī)院綜合管理的能力。目前國外經(jīng)驗(yàn)主要分為兩大派別：歐洲流派和美國流派。兩者各有所長，對我國的溶栓流程管理皆提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)。

歐洲流派的溶栓流程充分踐行了極簡美學(xué)，最大程度地整合溶栓所需資源，從而一步到位。作為這一類的代表之一，芬蘭赫爾辛基大學(xué)中心醫(yī)院在1995-2011年通過對溶栓流程不斷改進(jìn)，將DNT大幅縮減并穩(wěn)定在20 min[2]。該醫(yī)院從2002年開始在CT室施行rt-PA首劑給藥，之后進(jìn)一步將患者首診地點(diǎn)從急診移至CT室，從而極大簡化了溶栓流程。該方法也被澳大利亞墨爾本皇家醫(yī)院（Royal Melbourne Hospital，RMH）成功復(fù)制，2012年，45 min內(nèi)完成溶栓流程者占RMH所有溶栓患者的65%，全年中時(shí)間窗內(nèi)溶栓患者平均DNT縮減至25 min[3]。另一值得借鑒的溶栓模式是德國柏林卒中研究中心發(fā)起的院前急性神經(jīng)治療和醫(yī)療護(hù)理優(yōu)化（Pre-Hospital Acute Neurological Treatment and Optimization of Medical care in Stroke，PHANTOM-S）試驗(yàn)[4]。該研究采用特殊的卒中急救移動(dòng)單元（stroke emergency mobile unit，STEMO）（配備CT機(jī)以及神經(jīng)科和影像科醫(yī)師）開展溶栓治療。患者一進(jìn)入移動(dòng)單元就接受CT掃描，掃描結(jié)果由神經(jīng)放射科醫(yī)師進(jìn)行審核，同時(shí)神經(jīng)科醫(yī)師對患者進(jìn)行臨床評估。如患者符合治療標(biāo)準(zhǔn)即在移動(dòng)單元中完成rt-PA治療。2014年該研究項(xiàng)目的階段性成果顯示，采用STEMO進(jìn)行溶栓治療比傳統(tǒng)的溶栓流程縮短25 min，且不增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)（STEMO 7/200 vs 傳統(tǒng)流程22/323，P=0.06）[5]。

相比之下，基于地域和文化特點(diǎn)，美國流派則更多地體現(xiàn)了諸如戴明環(huán)（Plan-Do-Check-Action，PDCA）等管理學(xué)價(jià)值。2011年美國心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）跟著指南走（Get With The Guidelines，GWTG-Stroke）研究啟動(dòng)了目標(biāo)（TARGET）項(xiàng)目，初始目標(biāo)為：50%以上的卒中患者能在到達(dá)醫(yī)院1 h內(nèi)獲得治療。啟動(dòng)TARGET干預(yù)措施后，平均每個(gè)季度DTN≤60 min患者的增長率為6.2%。截至2013年底，采用TARGET改進(jìn)措施的醫(yī)院的平均DNT已從2009年的74 min縮短至2013年的59 min（P＜0.001）；DTN≤60 min患者比例也達(dá)到53.3%。此外，采取TARGET干預(yù)措施后發(fā)病36 h內(nèi)發(fā)生癥狀性出血比例較干預(yù)前降低1%（干預(yù)前5.68% vs 干預(yù)后4.68%，P＜0.001），出院后直接回家的患者比例升高5%（干預(yù)前37.6% vs 干預(yù)后42.7%，P＜0.001）[6]。有意義的是，TARGET項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，快速分類和卒中小組集合（平均縮短8.1 min）、緊急呼叫系統(tǒng)（縮短4.3 min）以及急診儲存rt-PA（縮短3.5 min）是縮短DNT最有效的方法[7]。但是該研究項(xiàng)目沒有給出進(jìn)一步縮短DNT的方法，很多改進(jìn)方法目前仍在探索之中。

上述國外經(jīng)驗(yàn)為今后我國溶栓流程提供了巨大的改進(jìn)空間，但無論是設(shè)計(jì)理念還是管理學(xué)的借鑒，國家衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的政策支持是不可或缺的。我國在2012年正式啟動(dòng)了多學(xué)科規(guī)范化卒中溶栓項(xiàng)目（Multidisciplinary and Organized Stroke Thrombolytic therapy project，MOST），該項(xiàng)目旨在探索并規(guī)范適合中國的rt-PA靜脈溶栓流程，將為未來的溶栓流程改進(jìn)建立有效的溝通與合作平臺。

2 完善溶栓流程，重在控制出血轉(zhuǎn)化

溶栓流程的合理程度應(yīng)不僅限于DNT長度的考量，還應(yīng)納入安全性的評估。與一些臨床因素相比，影像學(xué)檢查更關(guān)注于反映腦組織局部特征。由于溶栓后出血轉(zhuǎn)化最常見于顱內(nèi)局部，并因此對結(jié)局造成嚴(yán)重影響。通過特定的影像學(xué)檢查將能夠?yàn)槿芩ㄖ委熖峁┍匾陌踩孕畔ⅲ瑢θ芩Q策起著關(guān)鍵的指導(dǎo)作用。

2.1 原始圖像標(biāo)志物：簡易經(jīng)典 CT平掃能夠提供的出血轉(zhuǎn)化預(yù)測信息主要包括大腦中動(dòng)脈高密度征以及低信號范圍大于大腦中動(dòng)脈供血區(qū)域1/3，這是通過量化影像學(xué)特征來預(yù)測出血風(fēng)險(xiǎn)的開端。此后，重組尿激酶動(dòng)脈溶栓（Intra-arterial Pro-Urokinase for Acute Ischemic Stroke，PROACT II）研究發(fā)現(xiàn)，Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）與癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)可能有相關(guān)性，ASPECTS＜7分的患者其癥狀性出血比例遠(yuǎn)高于ASPECTS≥7分的人群［15.3% vs 8.7%，相對危險(xiǎn)（relative risk，RR）=2.2］[8]。另外有研究發(fā)現(xiàn)ASPECTS＜7分與低信號范圍大于大腦中動(dòng)脈區(qū)域1/3具有顯著相關(guān)性[9]，進(jìn)一步支持ASPECTS或可應(yīng)用于溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)評估。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）早期腦實(shí)質(zhì)高信號可間接反映腦組織缺血時(shí)間。多項(xiàng)研究表明，對發(fā)病時(shí)間較長的患者，F(xiàn)LAIR高信號與溶栓后出血轉(zhuǎn)化相關(guān)。尤其對于發(fā)病時(shí)間不明或覺醒卒中患者，F(xiàn)LAIR高信號可能更有意義[10]，但該指標(biāo)與溶栓后出血的關(guān)系有待MRI指導(dǎo)覺醒卒中溶栓的有效性和安全性研究（Efficacy and safety of MRI based thrombolysis in wake-up stroke，WAKE-UP）的進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 多模式灌注影像研究：方興未艾 雖然CT平掃可行性強(qiáng)，但是仍然有很多患者在不存在上述預(yù)警征象的情況下出現(xiàn)了溶栓后出血轉(zhuǎn)化。CT腦灌注成像（CT perfusion，CTP）以其更為豐富的信息量兼具掃描時(shí)間短的優(yōu)勢成為卒中急性期檢查的絕佳備選方案。

發(fā)掘CTP預(yù)測出血轉(zhuǎn)化的最佳灌注參數(shù)在近年經(jīng)歷了從腦血流量（cerebral blood flow，CBF）到腦血容積（cerebral blood volume，CBV）再到達(dá)峰時(shí)間（Tmax）的轉(zhuǎn)變。低CBF水平對出血轉(zhuǎn)化的影響最早在單光子發(fā)射體層攝影術(shù)（single photon emission computed tomography，SPECT）和XeCT研究中得到證實(shí)[11]，該結(jié)果雖未在CTP上獲得驗(yàn)證，卻發(fā)現(xiàn)CBV為預(yù)測溶栓后出血轉(zhuǎn)化的最佳灌注參數(shù)。一項(xiàng)多中心動(dòng)脈溶栓的回顧性研究結(jié)果顯示，CBV＜1.8 ml/100 g能夠預(yù)測出血轉(zhuǎn)化[12]。CBV的這一表現(xiàn)在MRI灌注成像中也得以證實(shí)，在對極低腦血容積（very low cerebral blood volume，VLCBV）（低于健側(cè)2.5%）、彌散加權(quán)像（diffusion-weighted imaging，DWI）體積對出血轉(zhuǎn)化預(yù)測效力的比較中發(fā)現(xiàn)，較梗死范圍而言，VLCBV體積能更好地預(yù)測溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)；以2 ml為VLCBV閾值時(shí)對腦實(shí)質(zhì)血腫（parenchymal hematoma，PH）型出血的預(yù)測效果最佳[13]。而最新研究表明，CTP中Tmax＞14 s能比rCBV更好地預(yù)測PH型出血，Tmax＞14 s，病灶大于5 ml對PH型出血的預(yù)測敏感度為79%，特異度為68%[14]，但有待在大樣本中進(jìn)行驗(yàn)證。

2.3 側(cè)支循環(huán)水平評估：尚在啟步 側(cè)支水平的評估最早源于數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），但為了應(yīng)用在卒中急性期診斷，近年研究著力于開發(fā)適用于CT的側(cè)支評估方法。早期研究利用ASPECTS、區(qū)域軟腦膜評分（regional Leptomeningeal Score，rLMC）評估CT血管成像（CT angiography，CTA）影像中的血管缺損情況。有研究對比溶栓前后軟腦膜側(cè)支復(fù)灌程度，發(fā)現(xiàn)溶栓后側(cè)支大量復(fù)灌（ASPECTS增加6分以上）與癥狀性出血相關(guān)。但是由于CTA是單時(shí)相成像且無法辨別血流方向，對側(cè)支的評估存在一定誤差。而基于CTP的動(dòng)態(tài)CTA則彌補(bǔ)了這一缺陷，可同時(shí)評估側(cè)支開放的范圍與速度，最大程度地模擬了DSA。但截至目前，側(cè)支評估指標(biāo)多用于預(yù)測梗死后再通、再灌或遠(yuǎn)期預(yù)后，與出血相關(guān)性的研究較少，且多為陰性結(jié)果，因此側(cè)支循環(huán)對出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測能力尚處于研究階段。

3 結(jié)語

長期以來，國內(nèi)外各大醫(yī)療中心時(shí)間窗內(nèi)靜脈溶栓的遠(yuǎn)期獲益比例僅浮動(dòng)在50%上下，這意味著仍有近半數(shù)患者即使在發(fā)病4.5 h內(nèi)接受治療仍然不能獲益。但研究表明，每1000例缺血性卒中患者中，rt-PA給藥每提前15 min，即可減少4例院內(nèi)死亡，出院時(shí)行走能力改善的患者增加18例[15]。這一研究充分證明rt-PA靜脈溶栓存在時(shí)間依賴，也進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了卒中溶栓流程管理的重要性。

目前我國的靜脈溶栓研究正蓬勃興起，雖然大多數(shù)中心為了加快DNT而未能選擇高級影像學(xué)作為溶栓前檢查模式，但隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷改進(jìn)，高級影像學(xué)的掃描時(shí)間將不斷縮短。目前采用并行磁共振成像（parallel magnetic resonance imaging，pMRI）技術(shù)可使磁敏感序列從原來的8 min縮短到3 min以內(nèi)完成[16]，這將有效推廣MRI應(yīng)用于卒中急性期診斷。此外，還可以通過不斷加強(qiáng)國際合作，汲取國外優(yōu)秀的卒中管理理念和先進(jìn)技術(shù)以改進(jìn)現(xiàn)有模式。尤為重要的是，我們更應(yīng)該關(guān)注本土數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，積極利用大數(shù)據(jù)時(shí)代的研究成果，建立適合在中國開展的卒中急性期靜脈溶栓治療實(shí)踐。最后，加強(qiáng)靜脈溶栓管理的終極目的是改善溶栓預(yù)后。發(fā)達(dá)國家近10年的居民卒中發(fā)病率，致死率和致殘率都在不斷下降（分別下降12%、37%和36%）[17]，這代表了公共衛(wèi)生與臨床醫(yī)療管理的雙贏。因此，未來在我國公共衛(wèi)生管理策略中加入卒中溶栓管理項(xiàng)目或?qū)⑦M(jìn)一步推動(dòng)國民健康與醫(yī)療技術(shù)的共同發(fā)展。

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