李勍，趙錫海，趙性泉

動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是一種越來越普遍的疾病，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率逐年升高[1]。既往一些研究提示血清尿酸（serum uric acid，SUA）與ASCVD相關(guān)[2]。SUA濃度在成年男性大于7.0 mg/dl和在女性大于6.0 mg/dl被定義為高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）[3]。對行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)患者的頸動脈斑塊成分分析發(fā)現(xiàn)尿酸含量增加，推測尿酸在頸動脈粥樣硬化形成過程中可能發(fā)揮作用[4]。升高的SUA在動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展中的作用是有爭議的。目前，對于無癥狀HUA是否有必要治療及治療標(biāo)準(zhǔn)等問題，尚未達成一致意見[5]。識別那些可能改變的危險因素對預(yù)防及治療動脈粥樣硬化疾病，可能是一個理想的策略。所以明確SUA水平和頸動脈粥樣硬化斑塊之間的關(guān)系有重要的公共衛(wèi)生臨床意義。本文綜述了實驗動物或體外研究中尿酸在頸動脈粥樣硬化斑塊形成的病理生理過程中的作用以及臨床研究中關(guān)于SUA和頸動脈斑塊關(guān)系的最新進展，以期為ASCVD的病因?qū)W和疾病的預(yù)防提供依據(jù)。

1 尿酸生化和生理

尿酸是嘌呤代謝的產(chǎn)物，由腺苷和鳥苷分解后形成。它是由次黃嘌呤和黃嘌呤通過黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）和氧化劑的作用產(chǎn)生。SUA水平反映尿酸生成和排泄的平衡。攝入高嘌呤飲食或酒精，細胞更新較快（例如真性紅細胞增多癥）或酶缺乏（如缺乏次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶），這些因素可能導(dǎo)致SUA生成增加。組織氧代謝和血流動力學(xué)的因素影響局部和循環(huán)的尿酸水平。當(dāng)組織缺血時，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）分解，黃嘌呤產(chǎn)生及代謝，尿酸鹽和氧化劑形成都增加[6]。

根據(jù)生化環(huán)境不同，可溶性尿酸具有抗氧化和促氧化作用?？寡趸饔帽憩F(xiàn)在尿酸可以清除過氧化物（O2－）、單態(tài)氧、羥基（－OH）、過氧化亞硝酸鹽（OONO－）和螯合過渡金屬。促氧化作用表現(xiàn)在尿酸能產(chǎn)生氨基，它能增強低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）膽固醇氧化。

2 實驗動物或體外研究

動脈粥樣硬化性斑塊是修飾的脂質(zhì)，細胞外基質(zhì)，單核細胞來源的巨噬細胞和積聚在動脈壁之間的活化的血管平滑肌細胞相互作用的結(jié)果[7]。既往研究顯示，動脈粥樣硬化病變進展與斑塊易損性有關(guān)，如炎癥、脂質(zhì)積累、細胞凋亡、蛋白質(zhì)水解、血栓形成和血管生成[7]。一些實驗動物或體外研究發(fā)現(xiàn)尿酸通過不同途徑參與了頸動脈斑塊的形成，以下進行詳細介紹。

2.1 刺激血管平滑肌細胞增生、遷移 動物實驗證實增高的尿酸可以刺激血管平滑肌細胞增生，促進大鼠腎小球面積增生[8]；通過電壓敏感和有機陰離子轉(zhuǎn)運（organic anion transport，OAT）通路，尿酸鹽進入血管平滑肌細胞；OAT抑制劑可以阻斷尿酸鹽吸收，刺激血管平滑肌細胞增生和單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表達[9]。體外試驗顯示尿酸也增加人血管平滑肌細胞的遷移，進而導(dǎo)致血管重構(gòu)[10]。

2.2 促進脂質(zhì)蓄積 脂質(zhì)堆積在動脈粥樣硬化的早期階段起著關(guān)鍵的作用，導(dǎo)致巨噬細胞與平滑肌細胞死亡并且生成脂質(zhì)核心。斑塊中LDL進一步氧化，并且血漿和斑塊中的氧化低密度脂蛋白（oxygenized low density lipoprotein，oxLDL）水平增高與動脈粥樣硬化斑塊破裂易損性相關(guān)[11]。低水平的高密度脂蛋白膽固醇與低回聲、容易破裂的動脈粥樣硬化斑塊相關(guān)[12]。體外研究發(fā)現(xiàn)，尿酸濃度增加促進LDL氧化和促進脂質(zhì)過氧化[13]。動物實驗證實，高密度脂蛋白膽固醇降低和LDL膽固醇增加，血清甘油三酯和SUA增加是頸動脈粥樣硬化斑塊形成的危險因素[14]。

2.3 激活炎癥通路 炎癥在粥樣硬化斑塊進展過程中有重要的作用，并且可以引起急性斑塊破裂，導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征或卒中[7]。炎癥介質(zhì)MCP-1在動脈粥樣硬化病變的形成中有重要的作用，是血管疾病和動脈粥樣硬化重要的趨化因子。體外試驗發(fā)現(xiàn)尿酸對血管平滑肌細胞可能有直接的促進炎癥效應(yīng)：尿酸增加MCP-1在血管平滑肌細胞中的表達，顯示有時間和劑量依賴性，在24 h內(nèi)達到高峰；尿酸在血管平滑肌細胞誘導(dǎo)的炎癥通路可能有引發(fā)血管疾病和高血壓的作用[15]。尿酸也刺激人單核細胞產(chǎn)生白細胞介素-1β、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表達。給小鼠輸注尿酸可導(dǎo)致血TNF-α水平顯著增加[16]。

2.4 尿酸與動脈粥樣硬化斑塊鈣化相關(guān) 血管鈣化是動脈粥樣硬化的一個重要的表現(xiàn)。動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膜鈣化是斑塊破裂的危險因素[17-18]。有關(guān)骨形成和骨骼結(jié)構(gòu)的許多關(guān)鍵的調(diào)節(jié)蛋白在動脈粥樣硬化斑塊中有表達，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（bone morphogenetic protein-2，BMP-2）[19]、骨橋蛋白（osteoponitin，OPN）[20]、基質(zhì)γ羧基谷氨酸蛋白（matrix gla protein，MGP）和骨保護素（osteoprotegerin，OPG）。動物實驗發(fā)現(xiàn)SUA水平與在動脈壁沉積的鈣鹽的顆粒大小呈現(xiàn)很強的正相關(guān)關(guān)系（r=0.64～0.66），密度呈現(xiàn)負相關(guān)關(guān)系（r=－0.79），因此認為SUA水平增加是動脈粥樣硬化斑塊形成的危險因素[14]。

2.5 誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙 高尿酸血癥大鼠血清一氧化氮（nitric oxide，NO）減低，降低SUA水平后則相反，SUA水平升高損害血管內(nèi)皮細胞NO的生成[21]；體外試驗發(fā)現(xiàn)高濃度尿酸（600 μmol/L）能誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）蛋白表達下降，NO分泌減少，進而導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能障礙[22]。目前，認為內(nèi)皮功能障礙在血管疾病中發(fā)揮了重要作用，特別是在動脈粥樣硬化疾病中。

2.6 促進血栓形成 血栓形成與動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定有關(guān)。冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成是心肌梗死的重要原因，頸動脈斑塊血栓活動與卒中和TIA相關(guān)；在頸動脈斑塊破裂和卒中的發(fā)病機制中，血栓形成起著至關(guān)重要的作用[7]。高尿酸血癥尿酸結(jié)晶析出，可使血黏度增高，促進血栓形成。而且，高尿酸鹽結(jié)晶誘發(fā)富含血小板血漿中的5-羥色胺釋放，會增加血小板重量，從而可能誘導(dǎo)體內(nèi)血小板激活，促進血栓形成[23]。

2.7 維護血管內(nèi)皮功能 Hink等[24]報道尿酸作為一種內(nèi)源性抗氧化劑，能防止分布于細胞外的超氧化物歧化酶3（superoxide dismutase 3，SOD3）降解，SOD3是維持內(nèi)皮和血管功能的關(guān)鍵物質(zhì)，因此尿酸有維護血管內(nèi)皮功能的作用。體外試驗顯示尿酸抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞遷移，從而保護血管內(nèi)皮[10]。

2.8 抗衡氧化應(yīng)激作用 過氧化氫（H2O2）使分布于胞外的銅/鋅超氧化物歧化酶（Cu/Zn superoxide dismutase，SOD）1和SOD3發(fā)生氧化應(yīng)激而失活。研究數(shù)據(jù)表明，尿酸的一個潛在的有益的作用就是防止H2O2滅活SOD1和SOD3，從而抗衡氧化應(yīng)激[24]。

總之，多數(shù)動物實驗或體外研究認為在頸動脈粥樣硬化斑塊形成的發(fā)展過程中，尿酸有促進斑塊形成作用。然而，尿酸作為一個內(nèi)源性抗氧化劑，又有防止動脈粥樣硬化的作用。

3 臨床研究

3.1 SUA與頸動脈粥樣硬化斑塊相關(guān) 美國國立心、肺、血液病研究所（National Heart，Lung，and Blood Institute，NHLBI）研究[25]通過超聲檢查，發(fā)現(xiàn)在男性，高水平的SUA獨立于其他動脈硬化危險因素，與頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率高相關(guān)。SUA與頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率增加有劑量-反應(yīng)關(guān)系：按照血尿酸水平分組，以SUA＜5 mg/dl的組為對照，SUA水平分別在5～6 mg/dl，6～6.8 mg/dl及≥6.8 mg/dl的3個組，比值比（odds ratio，OR）分別為1.29、1.61和1.75（趨勢檢驗 P=0.002），提示隨著SUA水平升高，患頸動脈粥樣硬化斑塊風(fēng)險增加。Ishizaka等[26]的研究發(fā)現(xiàn)無代謝綜合征的男性SUA水平與頸動脈斑塊相關(guān)，與SUA水平處于最低四分位數(shù)者相比，處于最高的四分位數(shù)者（SUA 5.4～8.9 mg/dl）的頸動脈斑塊風(fēng)險增高1.31倍（95%可信區(qū)間1.05～1.63）；有代謝綜合征的男性和所有女性SUA水平與頸動脈斑塊不相關(guān)；所以在不合并代謝綜合征的男性中，SUA是頸動脈斑塊形成的一個獨立的危險因素。從這兩個研究我們可以看到，即使SUA水平正常，它也可能是頸動脈粥樣硬化斑塊形成的危險因素。

中國李巖等[27]在調(diào)整年齡、吸煙、高膽固醇、高甘油三酯、高血壓、糖尿病、超重和肥胖等因素后，通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：女性高尿酸血癥者5年間發(fā)生頸動脈粥樣硬化斑塊的危險是SUA水平正常者的3.71倍（P=0.03，95%可信區(qū)間1.17～11.79）。女性高尿酸血癥是5年間頸總動脈分叉處新發(fā)頸動脈斑塊的獨立的危險因素，尿酸每增加1 μmol/L，新發(fā)斑塊增加3.56倍（P=0.02，95%可信區(qū)間1.21～10.41）；男性高尿酸血癥不是頸動脈斑塊形成的獨立的影響因素。

以上來自不同國家的3個研究，都支持SUA水平升高與頸動脈粥樣硬化斑塊形成相關(guān)，但是存在性別差異。為了明確其潛在的病理機制，需要進行更多的研究。

3.2 糖尿病患者中SUA與頸動脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系 目前在糖尿病患者中SUA與頸動脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系的研究較少，有研究顯示在2型糖尿病患者中，隨著SUA水平四分位數(shù)增高，頸動脈斑塊的比值比增高（P=0.013）。調(diào)整年齡、性別、腎小球濾過率、飲酒、吸煙、糖尿病持續(xù)時間及糖尿病家族史后，SUA水平處于最高的四分位數(shù)者與SUA水平處于最低四分位數(shù)者相比，發(fā)生斑塊風(fēng)險增高2.71倍（95%可信區(qū)間1.62～4.47）[28]。但也有相反的研究顯示，2型糖尿病患者中，SUA濃度與斑塊積分之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著的相關(guān)性（r=0.139，P=0.1303）[29]。

3.3 尿酸與頸動脈粥樣硬化斑塊不相關(guān)的證據(jù)青年芬蘭人心血管危險研究[30]認為在30～45歲的青年人中，SUA水平與頸動脈粥樣硬化斑塊無關(guān)，女性O(shè)R 0.998（P=0.71，95%可信區(qū)間0.986～1.009）；男性O(shè)R 0.999（P=0.85，95%可信區(qū)間0.993～1.006）。Cuspidi等[31]在最近被診斷的無合并癥的高血壓病患者中，發(fā)現(xiàn)不同SUA水平間頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率無明顯差異，因此不支持SUA是亞臨床型靶器官損害的一個獨立的危險因素。在特定的年齡和合并某些疾病的人群中，因為存在混雜因素，SUA可能并不是頸動脈粥樣硬化斑塊的獨立危險因素。

3.4 尿酸與血管內(nèi)皮功能障礙不相關(guān)的證據(jù) 有研究認為，在健康的成年人，血尿酸升高與血管內(nèi)皮功能障礙是不相關(guān)的，但與非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（endothelial-independent dilation，EID）和內(nèi)皮細胞錳超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）呈負相關(guān)，與全身性炎癥呈正相關(guān)[32]，而這些因素與心血管病有關(guān)。通過其他途徑，對于健康成年人，SUA升高可能是心血管病的危險因素。

綜上所述，關(guān)于SUA與頸動脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系研究有不同的結(jié)果?？赡艿脑蚴窃诓煌难芯恐校芯繉ο蟮奶攸c、實驗方法，分析方法和控制的混雜因素存在差異。另外，在臨床研究中，大多數(shù)的研究人群是合并特定疾病的患者，對于社區(qū)人群的研究較少。在未來，需要設(shè)計更多的研究來評估尿酸水平與頸動脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系，尤其是在社區(qū)人群中。

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