解洪榮，余飛，高偉明，胡暉，顧曉波，朱雯霞，安荷娣，熊昕麗，黃東雅，王少石（：并列第一作者）

非心源性栓塞所致卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的抗栓治療

抗血小板藥物

美國食品藥品管理局（Food and Drug Administraton，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)4種抗血小板方案可用于預(yù)防卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者血管事件再發(fā)（即阿司匹林、雙嘧達(dá)莫/阿司匹林聯(lián)合、氯吡格雷和噻氯匹定）。這些藥物通常可使卒中、心肌梗死和死亡的相對風(fēng)險降低約22%，但這些藥物之間也存在著很大差異，對治療的選擇具有直接影響。

阿司匹林

阿司匹林可預(yù)防近期發(fā)生過卒中或TIA的患者再發(fā)卒中。一項阿司匹林預(yù)防卒中再發(fā)的安慰劑對照試驗的薈萃回歸分析顯示，阿司匹林能使任何類型卒中（即出血性和缺血性）發(fā)生的相對風(fēng)險降低15%［95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）6%～23%）］。盡管應(yīng)用＜75 mg治療劑量的數(shù)據(jù)有限，但使用不同劑量阿司匹林（50～1500 mg/d）取得的療效程度是相似的。與此相反，不良反應(yīng)則與藥物劑量有關(guān)，阿司匹林主要的不良反應(yīng)是胃腸道出血，并且劑量越大發(fā)生胃腸道出血的風(fēng)險越高。長期應(yīng)用小劑量（≤325 mg）阿司匹林的患者每年發(fā)生嚴(yán)重胃腸道出血的風(fēng)險約為0.4%，是未服藥患者的2.5倍。阿司匹林增加的出血性卒中風(fēng)險較未服藥患者發(fā)生的缺血性卒中風(fēng)險小，因此，在卒中二級預(yù)防中使用阿司匹林整體上可以獲益。

噻氯匹定

噻氯匹定是血小板腺苷二磷酸受體拮抗劑，已有3項腦血管疾病患者的隨機試驗對其進(jìn)行了評估。其中一項試驗顯示噻氯匹定優(yōu)于安慰劑，另一項試驗顯示優(yōu)于阿司匹林，而第三項試驗則發(fā)現(xiàn)與阿司匹林差異無顯著性。由于噻氯匹定的不良反應(yīng)以及新藥的出現(xiàn)，噻氯匹定已很少在目前的臨床實踐中使用。

氯吡格雷

氯吡格雷是另一種血小板腺苷二磷酸受體拮抗劑，是繼阿司匹林、阿司匹林/雙嘧達(dá)莫聯(lián)合和噻氯匹定之后有效的卒中二級預(yù)防藥物。氯吡格雷單藥治療已經(jīng)在兩項卒中二級預(yù)防試驗中得到驗證，一項是與阿司匹林單藥治療比較，另一項是與阿司匹林/雙嘧達(dá)莫聯(lián)合治療比較。兩項試驗中治療組的主要終點發(fā)生率相似。目前尚無在卒中二級預(yù)防中比較氯吡格雷與安慰劑療效的試驗。

氯吡格雷與阿司匹林預(yù)防缺血性事件比較（Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events，CAPRIE）試驗比較了氯吡格雷與阿司匹林單藥的療效。超過19 000例患有卒中、心肌梗死或周圍血管病的患者被隨機分配到阿司匹林325 mg/d治療組或氯吡格雷75 mg/d治療組，其中，氯吡格雷治療組缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡事件的年發(fā)生率為5.32%，而阿司匹林治療組為5.83%相對危險度降低率（relative risk reduction，RRR）8.7%；95%CI0.3%～16.5%；P=0.043］。值得注意的是，對CAPRIE試驗發(fā)生卒中后入組的亞組患者分析表明，氯吡格雷治療組卒中、心肌梗死或血管性死亡事件的年發(fā)生率更低，但差異無顯著性。該亞組分析中，氯吡格雷治療組缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡事件的年發(fā)生率是7.15%，而阿司匹林治療組是7.71%（RRR7.3%；95%CI5.7%～18.7%；P=0.26）。CAPRIE試驗不是為了明確在卒中患者中氯吡格雷的療效是否優(yōu)于或相當(dāng)于阿司匹林而設(shè)計的。

卒中二級預(yù)防有效性研究（Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes，PRoFESS）比較了氯吡格雷與阿司匹林/緩釋雙嘧達(dá)莫聯(lián)合的療效。PRoFESS試驗是一個非劣性研究。20 332例非心源性栓塞性缺血性卒中患者被平均隨訪了2.5年，阿司匹林/雙嘧達(dá)莫聯(lián)合治療組卒中再發(fā)率是9.0%，而氯吡格雷治療組是8.8%［風(fēng)險比（hazard risk，HR）1.01；95%CI0.92～1.11）］。由于CI的上限超過了非劣性的邊界（HR1.075），研究者得出的結(jié)論是阿司匹林/雙嘧達(dá)莫聯(lián)合治療不次于氯吡格雷。盡管顱內(nèi)出血的風(fēng)險在兩個治療組之間差異無顯著性，但阿司匹林/緩釋雙嘧達(dá)莫聯(lián)合治療組的胃腸道出血風(fēng)險顯著高于氯吡格雷治療組。

總體來講，氯吡格雷的安全性與阿司匹林相比只有細(xì)微的差別。與噻氯匹定一樣，腹瀉和皮疹的發(fā)生較阿司匹林常見，但其他胃腸道癥狀和出血相對少見。已發(fā)表的研究顯示，氯吡格雷治療組中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生并不多于阿司匹林治療組或安慰劑組，但有少數(shù)血栓性血小板減少性紫癜的報道。最近，有證據(jù)表明質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI），如埃索美拉唑，可能會降低氯吡格雷的療效。然而，一項大樣本的丹麥研究表明，PPI本身可能增加心血管事件的風(fēng)險，因此，當(dāng)與氯吡格雷同時使用時，PPI可能是氯吡格雷療效下降的原因。如果使用氯吡格雷的患者需要抑酸治療，應(yīng)考慮H2受體阻滯劑；如果使用PPI，泮托拉唑可能較奧美拉唑更好，因為奧美拉唑能降低CYP2C19 P-450細(xì)胞色素位點的效應(yīng)。除了PPI對CYP2C19系統(tǒng)的作用外，CYP基因的功能性遺傳變異也能影響氯吡格雷抑制血小板的有效性。與非攜帶者相比，最少攜帶一個CYP2C19功能降低等位基因可使血漿氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物相對減少32%（P＜0.001）。

雙嘧達(dá)莫/阿司匹林聯(lián)合治療

雙嘧達(dá)莫抑制磷酸二酯酶，并增強前列環(huán)素相關(guān)的血小板聚集抑制作用。目前已有4項大型隨機對照試驗驗證了雙嘧達(dá)莫/阿司匹林聯(lián)合治療對卒中患者的療效。這些試驗同時表明，在卒中二級預(yù)防中雙嘧達(dá)莫/阿司匹林聯(lián)合治療至少與阿司匹林單藥治療一樣有效，但患者的耐受性相對較差。

第一項大型試驗是歐洲卒中預(yù)防研究（European Stroke Prevention Study ESPS）-1，2500例患者隨機分為安慰劑組或阿司匹林325 mg/速釋雙嘧達(dá)莫75 mg每日3次聯(lián)合治療組。24個月后，聯(lián)合治療組卒中或死亡率為16%，而安慰劑組是25%（RRR33%；P＜0.001）。

第二項大型試驗是ESPS-2，6602例既往卒中或TIA患者在析因設(shè)計中隨機分為4組：①阿司匹林25 mg每日2次/緩釋雙嘧達(dá)莫200 mg每日2次聯(lián)合治療組；②阿司匹林25 mg每日2次治療組；③緩釋雙嘧達(dá)莫單藥治療組；④安慰劑組。與安慰劑組相比，阿司匹林單藥治療組卒中風(fēng)險降低18%（P=0.013），雙嘧達(dá)莫單藥治療組是16%（P=0.039），而聯(lián)合治療組是37%（P＜0.001）。與阿司匹林單藥治療相比，聯(lián)合治療卒中風(fēng)險降低23%（P=0.006），卒中或死亡風(fēng)險降低13%（P=0.056）。雙嘧達(dá)莫并沒有明顯增加出血風(fēng)險，但聯(lián)合治療組頭痛和胃腸道癥狀更為常見。由于研究者報告的數(shù)據(jù)質(zhì)量問題、應(yīng)用較低劑量的阿司匹林，以及許多國家應(yīng)用阿司匹林作為標(biāo)準(zhǔn)治療的同時選擇了一種安慰劑等，使得該研究的解釋顯得復(fù)雜。

第三項大型試驗是歐洲/澳大利亞可逆性缺血性卒中預(yù)防試驗（European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial，ESPRIT），研究者采用前瞻、隨機、公開和盲法終點評估的設(shè)計，在新近6個月內(nèi)患缺血性卒中或TIA的患者中，比較了阿司匹林單藥治療和阿司匹林/雙嘧達(dá)莫聯(lián)合治療對卒中、心肌梗死、血管性死亡的預(yù)防或大出血的情況。雖然不同醫(yī)生使用阿司匹林治療的劑量從每日30～325 mg不等，但每組的平均劑量為75 mg。雙嘧達(dá)莫治療組中，83%的患者使用緩釋劑，其余則使用速釋劑。試驗3.5年后，聯(lián)合治療組13%的患者發(fā)生主要終點事件，而阿司匹林單藥治療組為16%（HR0.80；95%CI0.66～0.98；絕對風(fēng)險降低，每年1.0%；95%CI0.1～1.8）。在這種公開試驗中，如果患者或現(xiàn)場研究者向協(xié)調(diào)中心報告的潛在血管事件存在差異，那么潛在終點事件的報告就可能出現(xiàn)偏差。聯(lián)合治療組出乎意外的大出血發(fā)生率低（聯(lián)合治療組35次，而阿司匹林單藥治療組53次）可能就提示這種偏差。最終，研究者沒有報告隨機化的危險因素管理，其中，如果有偏差，就可以解釋部分結(jié)果的差異。

第四項大型試驗是前面提到的PRoFESS研究，研究顯示氯吡格雷治療組和雙嘧達(dá)莫/阿司匹林聯(lián)合治療組的卒中再發(fā)率差異無顯著性。嚴(yán)重出血事件在聯(lián)合治療組較常見（4.1%vs3.6%），但差異無顯著性。不良事件導(dǎo)致藥物中斷在聯(lián)合治療組更常見（16.4%vs10.6%）。因為聯(lián)合治療有更高的不良反應(yīng)和更早的藥物中斷，因此耐受性較抗血小板單藥治療差。

最新的一項研究比較了緩釋雙嘧達(dá)莫200 mg/阿司匹林25 mg每日2次聯(lián)合治療和阿司匹林100 mg每日1次單藥治療對缺血性卒中后90 d患者的神經(jīng)功能保護(hù)效果。癥狀出現(xiàn)后24 h內(nèi)開始治療。7 d后，阿司匹林單藥治療組的患者轉(zhuǎn)為聯(lián)合治療。在90 d時，通過改良Rankin量表測量患者神經(jīng)功能差異無顯著性。

氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療

氯吡格雷對近期短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中高?；颊邉用}粥樣硬化的治療研究（Management of Atherothrombosis With Clopidogrel in High-Risk Patients With Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke，MATCH）中，比較了氯吡格雷75 mg/阿司匹林75 mg聯(lián)合治療與氯吡格雷75 mg單藥治療對新近患TIA或缺血性卒中患者發(fā)生血管事件的預(yù)防作用。對7599例患者隨訪了3.5年，觀察缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡或因任何中樞性或周圍性血管事件再住院等主要復(fù)合終點。與氯吡格雷單藥治療相比，聯(lián)合治療在降低主要終點或任何次要終點方面均無明顯獲益。聯(lián)合治療組的嚴(yán)重出血風(fēng)險卻明顯增加，致死性出血事件絕對增加1.3%。雖然對急性冠脈綜合征患者推薦氯吡格雷/阿司匹林聯(lián)合治療優(yōu)于阿司匹林單藥治療，但對超過急性期開始治療的TIA或卒中患者，MATCH研究并沒有顯示類似的風(fēng)險與獲益比。

4項二級預(yù)防試驗（3項大型試驗和1項小型試驗）對氯吡格雷/阿司匹林聯(lián)合治療與阿司匹林單藥治療進(jìn)行了比較。阿司匹林、氯吡格雷與阿司匹林預(yù)防動脈粥樣硬化事件的對照研究（Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization，Management，and Avoidance，CHARISMA）納入15 603例有明顯臨床心血管疾病或多重風(fēng)險因素的患者。平均隨訪28個月后，主要終點發(fā)生率（心肌梗死、卒中或心血管性死亡）在聯(lián)合治療組為6.8%，阿司匹林單藥治療組為7.3%（RR0.93；95%CI0.83～1.05；P=0.22）。對卒中后入組患者的亞組分析顯示，與阿司匹林單藥治療相比，聯(lián)合治療增加了出血風(fēng)險，但是差異無顯著性。在最近發(fā)表的皮層下小卒中二級預(yù)防（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）研究納入3026例經(jīng)顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）確診的180 d內(nèi)患腔隙性卒中的患者被隨機分為氯吡格雷75 mg/阿司匹林每日325 mg聯(lián)合治療組和阿司匹林每日325 mg單藥治療組。主要終點指標(biāo)是缺血性或出血性卒中再發(fā)，阿司匹林單藥治療組的年發(fā)生率為2.7%，聯(lián)合治療組為2.5%。聯(lián)合治療組缺血性卒中再發(fā)率略低，但顱內(nèi)出血率略高。聯(lián)合治療組所有原因的死亡率均明顯升高，如嚴(yán)重出血不良反應(yīng)，主要是胃腸道出血風(fēng)險增加。

有兩項試驗針對阿司匹林/氯吡格雷聯(lián)合治療TIA后數(shù)月患者的卒中預(yù)防效果展開研究?？焖僭u估卒中和TIA以預(yù)防早期再發(fā)（Fast Assessment of Stroke and Transient Ischemic Attack to Prevent Early Recurrence，F(xiàn)ASTER）試驗納入24 h內(nèi)發(fā)生TIA或輕型卒中的患者中，比較聯(lián)合治療（阿司匹林每日81 mg/氯吡格雷300 mg負(fù)荷劑量后繼以每日75 mg）和阿司匹林單藥治療的卒中預(yù)防效果。但該試驗被提前終止，原因是入組緩慢，且已顯示聯(lián)合治療組缺血性終點事件發(fā)生率有下降趨勢，僅1%的癥狀性顱內(nèi)出血的小風(fēng)險。最近，中國一項大型隨機對照試驗表明，聯(lián)合治療對急性小卒中或TIA患者是有益的。氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管高危人群（Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究，入組年齡≥40歲的24 h內(nèi)發(fā)生急性非致殘性腦血管事件的患者。該研究為雙盲和安慰劑對照試驗。試驗中兩個治療組的阿司匹林首劑負(fù)荷劑量為75～300 mg（不同患者的劑量由治療醫(yī)生決定）。阿司匹林/氯吡格雷聯(lián)合治療組中患者從第2～21天應(yīng)用阿司匹林每日75 mg，氯吡格雷首劑300 mg，然后在第2～90天每日75 mg。阿司匹林治療中患者從第2～90天應(yīng)用阿司匹林每日75 mg。氯吡格雷/阿司匹林聯(lián)合治療組8.6%的患者發(fā)生主要終點事件（缺血性或出血性卒中），而阿司匹林單藥治療組有11.7%（HR0.68；95%CI0.57～0.81；P＜0.001）。兩個治療組中重度出血的發(fā)生率相似。因為卒中和二級預(yù)防實踐的流行病學(xué)調(diào)查在中國與美國和歐洲之間存在差異，CHANCE試驗的研究者們?yōu)榱俗C實研究發(fā)現(xiàn)的國際適用性，提到正在進(jìn)行類似試驗的重要性。

口服抗血小板藥物治療的選擇

隨著CHANCE研究的發(fā)表，抗血小板藥物的選擇需要考慮時間問題。缺血性小卒中或TIA后24 h內(nèi)啟動阿司匹林/氯吡格雷聯(lián)合治療可有效預(yù)防卒中在第一個90天內(nèi)再發(fā)。正在進(jìn)行的對新發(fā)TIA和缺血性小卒中應(yīng)用導(dǎo)向血小板抑制（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）試驗的結(jié)果（ClinicalTrials.gov，唯一識別符：NCT00991029）將為該治療領(lǐng)域提供進(jìn)一步的指導(dǎo)。

上述證據(jù)表明，急性期后或持續(xù)超過90 d啟動治療時，阿司匹林、阿司匹林/雙嘧達(dá)莫聯(lián)合、噻氯匹定對卒中二級預(yù)防均有效。目前還沒有氯吡格雷與安慰劑組比較的研究，還未有研究明確表明氯吡格雷優(yōu)于其他抗血小板藥物。對CAPRIE研究和PRoFESS研究生存曲線的觀察表明，氯吡格雷和阿司匹林/雙嘧達(dá)莫聯(lián)合可能是等效的，根據(jù)推理與阿司匹林也是等效的。

對于長期二級預(yù)防藥物的選擇應(yīng)以相對有效性、安全性、成本、患者特征和患者偏好為基礎(chǔ)。阿司匹林/雙嘧達(dá)莫聯(lián)合治療可能較阿司匹林單藥治療更能有效預(yù)防卒中再發(fā)和預(yù)防卒中、心肌梗死、死亡或大量出血復(fù)合終點的發(fā)生。一般說來，與用阿司匹林單藥治療相比，聯(lián)合用藥治療1年能預(yù)防100例患者發(fā)生1次事件。在二級預(yù)防中，噻氯匹定可能較阿司匹林更為有效，但是安全性問題和不良反應(yīng)限制了它的臨床應(yīng)用價值。因噻氯匹定與血栓性血小板減少性紫癜有關(guān)，因此應(yīng)只在患者不能耐受其他藥物時謹(jǐn)慎使用。

阿司匹林或阿司匹林/雙嘧達(dá)莫聯(lián)合治療發(fā)生胃腸道出血或其他大出血風(fēng)險可能較氯吡格雷更大。雖然差異很小，但是每年每500例患者中會有1例發(fā)生大出血。劑量50～75 mg的阿司匹林與阿司匹林/雙嘧達(dá)莫聯(lián)合治療的風(fēng)險似乎是相似的。然而，阿司匹林/雙嘧達(dá)莫聯(lián)合治療較阿司匹林或氯吡格雷單藥治療耐受性差，主要是因為頭痛。

在成本方面，阿司匹林是目前最便宜的藥物。購買成本比其他藥物至少低20倍。

可能會影響藥物選擇的患者特征包括特定藥物耐受性和伴隨疾病。對阿司匹林過敏或不能耐受其胃腸道不良反應(yīng)的患者，選擇氯吡格雷比較合適。對于不能耐受雙嘧達(dá)莫所致頭痛的患者，選擇阿司匹林或氯吡格雷比較合適。對于急性冠脈綜合征或近期行血管支架的患者選擇阿司匹林/氯吡格雷聯(lián)合治療較合適。

抗血小板藥物耐藥或無效

通過血小板功能檢測可檢出極少數(shù)服用阿司匹林或氯吡格雷的患者對其耐藥?；颊邔寡“逅幬餀z測反應(yīng)有差異的原因是多因素的，而且可能與伴隨疾病有關(guān)，如糖尿病、遺傳因素和同時服用其他藥物。對阿司匹林和氯吡格雷無效的冠狀動脈缺血患者再發(fā)缺血性血管事件和死亡的風(fēng)險更大。給予對阿司匹林或氯吡格雷耐藥的患者另一種替代治療或加用第二種藥物，這似乎是本能的想法，但這種方法的風(fēng)險和獲益尚未深入研究。在一項患者接受冠狀動脈支架的試驗中，一組患者給予血小板功能檢測，并且根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整藥物，這組患者與沒有進(jìn)行檢測和藥物調(diào)整的患者相比常常發(fā)生更多的終點事件。在最近另一個報告中，250例缺血性卒中和74例TIA患者接受了血小板功能檢測，檢測對于花生四烯酸或腺苷二磷酸的光學(xué)血小板聚集反應(yīng)。其中服用阿司匹林的患者中，有43%被認(rèn)為是無效的，而服用氯吡格雷的患者有35%。試驗共納入324例患者，其中73例有過抗血小板方案的調(diào)整，余251例沒有抗血小板方案。不論是否進(jìn)行傾向評分調(diào)整，進(jìn)行了抗血小板方案調(diào)整的患者較未進(jìn)行過調(diào)整的患者繼發(fā)死亡、出血或缺血性事件的發(fā)生率明顯更高（40%vs21%）。對阿司匹林或氯吡格雷無效的患者明顯更頻繁地調(diào)整抗血小板治療方案。盡管這項研究規(guī)模不大，但它有著實質(zhì)性的臨床意義，其他具有更大樣本量卒中/TIA患者的研究團(tuán)隊?wèi)?yīng)該重復(fù)該試驗。目前可用的血小板功能檢測異常結(jié)果的臨床意義是否與日后的卒中或TIA風(fēng)險有關(guān)尚不清楚。目前，還不推薦常規(guī)血小板功能檢測，結(jié)果也不應(yīng)該用來調(diào)整當(dāng)前的抗血小板治療方案。

治療過程中發(fā)生卒中的患者抗血小板藥物選擇

目前首次或再次出現(xiàn)卒中的患者一般已經(jīng)開始抗血小板治療。遺憾的是，目前還尚未有臨床試驗證實更換抗血小板藥物能降低卒中再發(fā)的風(fēng)險。

聯(lián)合應(yīng)用口服抗凝藥物和抗血小板藥物

盡管口服抗凝藥和抗血小板藥聯(lián)合經(jīng)常用于心房顫動和心血管疾病患者，但沒有心血管疾病的卒中或TIA患者很少應(yīng)用。如前所述，口服抗凝治療能非常有效地降低心房顫動患者的卒中風(fēng)險，而且抗血小板藥確實能降低心血管疾病患者原發(fā)性和繼發(fā)性心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險。聯(lián)合治療患者發(fā)生大出血不良反應(yīng)的風(fēng)險大幅增加，而且前期研究表明口服維生素K拮抗劑抗凝治療至少與抗血小板治療預(yù)防心肌梗死風(fēng)險的療效相當(dāng)，因此大多數(shù)伴心房顫動和心血管疾病的患者不需要聯(lián)合治療。不論是否有卒中史和伴隨心血管疾病，大多數(shù)心房顫動患者單獨應(yīng)用維生素K拮抗劑抗凝治療應(yīng)該足夠降低心血管和腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險。唯一的例外是近來行支架置入治療的患者，因為沒有證據(jù)表明單獨應(yīng)用維生素K拮抗劑抗凝治療對他們足夠有效。

新藥

至少3種其他抗血小板藥物正在進(jìn)行卒中二級預(yù)防療效的研究，包括三氟柳、西洛他唑、沙格雷酯。最近，一項非劣性研究未能證明沙格雷酯的療效劣于阿司匹林。對三氟柳已經(jīng)進(jìn)行了幾項試驗，但還沒有發(fā)現(xiàn)其優(yōu)于阿司匹林。西洛他唑已被FDA批準(zhǔn)用于間歇性跛行的治療，但用于卒中的治療還需進(jìn)一步的研究。一項隨機、雙盲預(yù)備試驗初次比較了西洛他唑與阿司匹林（劑量不詳）的療效，它納入了720例近期發(fā)生過缺血性卒中的患者。在12～18個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，西洛他唑沒有顯著減少任何卒中主要終點事件的發(fā)生（HR0.62；95%CI0.30～1.26）。在一項更大型的三階段非劣性試驗中，2757例亞洲非心源性栓塞性卒中患者隨機分為西洛他唑100 mg每日2次治療組或阿司匹林81 mg每日1次治療組。西洛他唑治療組的停藥率高于阿司匹林治療組（34%vs25%）。平均隨訪29個月后，西洛他唑治療組任何卒中主要終點事件的年發(fā)生率是2.76%，而阿司匹林治療組是3.71%（HR0.74；95%CI0.64～0.98）。符合非劣性試驗的標(biāo)準(zhǔn)。繼發(fā)終點事件腦梗死沒有被西洛他唑顯著降低（每年2.43%vs每年2.75%；HR0.89；95%CI0.65～1.20）。但西洛他唑的顱內(nèi)和全身性出血的發(fā)生率明顯低于阿司匹林（每年0.77%vs每年1.78%；HR0.46；95%CI0.30～0.71）。尤其是顱內(nèi)出血方面，西洛他唑治療組明顯少于阿司匹林治療組（分別是8次和27次事件）。但西洛他唑還沒有非亞洲人群中的研究數(shù)據(jù)，不確定這種療效是否也適用于其他人群。一項大型試驗入組了19 000例以上缺血性卒中和TIA患者，比較了新型抗血小板藥物特魯曲班與阿司匹林的療效。該試驗并沒有證實特魯曲班非劣于阿司匹林，因此該藥的開發(fā)被終止了。到目前為止，這些新藥均未被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防卒中再發(fā)。

抗血小板藥物的治療建議

（1）對于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，推薦使用抗血小板藥而不是口服抗凝藥來降低卒中再發(fā)及其他心血管事件的發(fā)生風(fēng)險（Ⅰ類推薦；A級證據(jù)）。

（2）推薦阿司匹林（每天50～325 mg/d）單藥治療（Ⅰ類推薦；A級證據(jù)）、阿司匹林25 mg/緩釋雙嘧達(dá)莫200 mg每日2次聯(lián)合治療（Ⅰ類推薦；B級證據(jù)）為預(yù)防TIA或缺血性卒中患者卒中再發(fā)的首選治療（修訂后的建議）。

（3）氯吡格雷（75 mg）單藥治療對卒中二級預(yù)防是一個合情合理的選擇，可替代阿司匹林單藥治療或阿司匹林/雙嘧達(dá)莫聯(lián)合治療（Ⅱa類推薦；B級證據(jù)）。這項建議也適用于對阿司匹林過敏的患者。

（4）抗血小板藥物的選擇應(yīng)當(dāng)個體化，根據(jù)患者的危險因素、經(jīng)濟(jì)情況、耐受性、藥物相對已知的有效性及其他臨床特征進(jìn)行選擇（Ⅰ類推薦；C級證據(jù)）。

（5）缺血性小卒中或TIA后24 h內(nèi)，可考慮開始氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療，持續(xù)應(yīng)用90 d（Ⅱb類推薦；B級證據(jù)）（新建議）。

（6）小卒中或TIA后數(shù)日或數(shù)年開始氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療，或持續(xù)應(yīng)用2～3年，出血風(fēng)險高于其中任何單藥治療，不推薦在缺血性卒中或TIA后二級預(yù)防中常規(guī)長期使用（Ⅲ類推薦；A級證據(jù)）。

（7）對服用阿司匹林期間發(fā)生缺血性卒中或TIA的患者，沒有證據(jù)表明增加阿司匹林劑量能夠額外獲益。盡管通常會考慮更換抗血小板藥，目前尚無針對在服用阿司匹林期間發(fā)生缺血事件患者的單藥或聯(lián)合用藥研究（Ⅱb類推薦；C級證據(jù)）。

（8）對缺血性卒中或TIA、心房顫動和心血管疾病患者，不確定抗血小板和維生素K拮抗劑抗凝聯(lián)合治療是否能降低缺血性心血管和腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險（Ⅱb類推薦；C級證據(jù)）。不穩(wěn)定型心絞痛和冠狀動脈支架置入是獲批聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療/維生素K拮抗劑抗凝治療的特殊情況（新建議）。

口服抗凝劑

幾項隨機試驗的結(jié)果已經(jīng)比較了維生素K拮抗劑抗凝治療和抗血小板治療對非心源性卒中或TIA患者卒中再發(fā)的預(yù)防療效。這些試驗入組的患者大部分是不同病因的，例如顱外大動脈或腦動脈粥樣硬化性卒中、小穿支動脈病變或隱源性卒中。其中的兩項試驗選擇性入組與腦動脈粥樣硬化狹窄有關(guān)的TIA或卒中患者。這些試驗均未證實維生素K拮抗劑抗凝治療在預(yù)防卒中再發(fā)方面優(yōu)于抗血小板治療，而且一些試驗還顯示維生素K拮抗劑抗凝治療增加大出血的風(fēng)險。

這些試驗中最大的是可逆性缺血性卒中的預(yù)防研究（Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial，SPIRIT）、華法林-阿司匹林卒中再發(fā)的研究（Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study，WARSS）和ESPRIT。SPIRIT試驗入組了1316例患者，因為發(fā)現(xiàn)口服大劑量抗凝［（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normal ratio，INR）3.0～4.5）］比阿司匹林（30 mg/d）的出血風(fēng)險增加，因此早期終止了試驗。WARSS雙盲試驗納入2206例非心源性卒中患者，比較華法林（INR 1.4～2.8）與阿司匹林（325 mg/d）的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2年內(nèi)華法林和阿司匹林對預(yù)防卒中再發(fā)或死亡差異無顯著性（華法林：17.8%；阿司匹林：16.0%，P=0.25；HR1.13；95%CI0.92～1.38）。兩組藥物之間大出血的概率比較差異亦無顯著性（華法林治療組每年為2.2%，阿司匹林治療組為1.49%）。亞組分析顯示在包括大動脈粥樣硬化、小穿支動脈病變或隱源性卒中的不同卒中亞型華法林療效均不優(yōu)于阿司匹林。ESPRIT試驗在1068例患者中比較了口服抗凝（INR 2.0～3.0）與阿司匹林（30～325 mg/d）的療效。該試驗被提前終止了，因為一個配套試驗顯示阿司匹林/雙嘧達(dá)莫聯(lián)合治療優(yōu)于阿司匹林單藥治療。ESPRIT試驗平均隨訪了4.6年，平均INR為2.57。主要終點事件發(fā)生率（所有血管源性死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死或大出血）在抗凝治療組是19%，而阿司匹林治療組為18%（HR1.02；95%CI0.77～1.35）。與阿司匹林單藥治療相比，抗凝治療組大出血的風(fēng)險顯著增高（HR2.56；95%CI1.48～4.43），缺血事件發(fā)生率雖然降低（HR0.73；95%CI0.52～1.01），但差異無顯著性。

最近的一項薈萃分析匯總了8項隨機試驗（包括SPIRIT、WARSS和ESPRIT），共包括5762例接受維生素K拮抗劑抗凝治療或抗血小板治療的患者，結(jié)果表明在預(yù)防血管事件發(fā)生方面維生素K拮抗劑抗凝治療并不優(yōu)于抗血小板治療（中等劑量抗凝治療：RR0.80；95%CI0.56～1.14；大劑量抗凝治療：RR1.02；95%CI0.49～2.13）。此外，中等劑量和大劑量的維生素K拮抗劑抗凝治療增加了大出血的風(fēng)險（INR 2～4.5；中等劑量：RR1.93；95%CI1.27～2.94；大劑量：RR9.0；95%CI3.9～21），但小劑量抗凝治療并不增加出血風(fēng)險（RR1.27；95%CI0.79～2.03）。目前還沒有隨機試驗比較新型抗凝劑（直接凝血酶或因子Ⅹa抑制劑）和抗血小板治療對非心源性卒中或TIA患者卒中再發(fā)的預(yù)防療效。抗凝治療在特殊原因卒中的療效在本文其他章節(jié)描述。

口服抗凝的治療建議

對非心源性卒中或TIA患者來說，建議應(yīng)用抗血小板藥物而不是口服抗凝治療來減少卒中再發(fā)和其他心血管事件（Ⅰ類推薦；A級證據(jù)）。

其他特殊情況卒中患者的治療

主動脈弓粥樣斑塊

與腦血管疾病相關(guān)

許多令人信服的回顧性研究表明主動脈弓或胸主動脈的動脈粥樣硬化疾?。ㄖ鲃用}粥樣硬化或斑塊）增加腦缺血性事件的發(fā)生風(fēng)險，但尚不確定是否為因果關(guān)系。幾十年來，人們就充分認(rèn)識到心臟或主動脈手術(shù)中來自主動脈的斑塊是動脈栓塞的風(fēng)險，并已設(shè)計了各種外科治療或替代手術(shù)來降低這種風(fēng)險。在早期解剖書中，Amarenco等學(xué)者連續(xù)觀察了500例腦血管病和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，發(fā)現(xiàn)主動脈弓潰瘍型斑塊在有腦血管病證據(jù)的患者中（較沒有腦血管病證據(jù)的患者）更常見（26%vs5%；P＜0.001）。在控制了年齡和心臟質(zhì)量后，調(diào)整過的OR值是4.0（P＜0.001）。協(xié)變量調(diào)整后，隱源性腦梗死患者的斑塊發(fā)生率較已知病因的患者高（57.8%vs20.2%；P＜0.001；調(diào)整后的OR為5.7）。這些主動脈斑塊與卒中獨立相關(guān)，與頸動脈或椎動脈疾病無關(guān)，因此該研究確定主動脈弓疾病是一種新的、潛在的可改變的卒中危險因素。

后來的幾項回顧性和前瞻性隊列研究表明，動脈粥樣硬化斑塊≥4 mm是卒中再發(fā)的一個獨立危險因素。一項法國卒中患者的主動脈斑塊研究隨訪了331例年齡≥60歲的缺血性卒中患者，這些患者均有鄰近左鎖骨下動脈開口處主動脈弓粥樣化的經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）證據(jù)，分析了卒中再發(fā)或合并血管終點，如腦梗死、心肌梗死、周圍血管栓塞和死亡。主動脈壁厚（包括斑塊）≥4 mm的患者再發(fā)腦梗死的發(fā)病率（每年11.9%）明顯高于壁厚為1～3.9 mm的患者（每年3.5%）和壁厚＜1 mm的患者（每年2.8%）（P＜0.001）。對頸動脈狹窄、心房顫動、外周動脈疾病和其他危險因素調(diào)整后，證實壁厚≥4 mm是再發(fā)腦梗死（RR3.8；95%CI1.8～7.8；P=0.0012）和合并血管終點的獨立預(yù)測指標(biāo)（RR3.5；95%CI2.1～5.9；P＜0.001）。

目前通過TEE定性斑塊形態(tài)和大小方法，已在不同種族中重復(fù)驗證了主動脈斑塊和事件再發(fā)的關(guān)系。在頸動脈暢通（正?；蜉p度狹窄）的患者中，36%的患者有大的或復(fù)雜的主動脈粥樣硬化。因此，不能根據(jù)沒有頸動脈疾病來推斷未患主動脈弓疾病。這強調(diào)了一個事實，盡管動脈粥樣硬化通常是一個全身性疾病，但好發(fā)部位間的關(guān)系仍不清楚。重要的是，動脈粥樣化的發(fā)生率在不同種族之間差異無顯著性。對基于混雜因素的傾向評分調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)主動脈弓的斑塊進(jìn)展與卒中和合并心血管事件的風(fēng)險增加獨立相關(guān)。還發(fā)現(xiàn)斑塊形態(tài)的某些特征，尤其是缺乏鈣化，可能會增加繼發(fā)血管事件的發(fā)生風(fēng)險。進(jìn)一步分析法國卒中患者主動脈斑塊的研究發(fā)現(xiàn)，伴有非鈣化、富含脂質(zhì)斑塊的患者事件發(fā)生的相對風(fēng)險最高（RR10.3；95%CI4.2～25.2；P＜0.001）。非選擇患者腦血管缺血性事件的一級預(yù)防中主動脈弓粥樣硬化的作用存在更大爭議，這方面不在該指南范圍內(nèi)。

治療方面的研究

目前還沒有臨床試驗專門設(shè)計觀察治療復(fù)雜的主動脈斑塊是否能有效降低卒中初發(fā)或再發(fā)風(fēng)險。然而，對近期栓塞性事件（包括卒中或TIA）患者的觀察性研究表明他汀類藥物可以有效預(yù)防事件再發(fā)。

目前關(guān)于抗血小板和抗凝治療對動脈粥樣硬化栓塞二級預(yù)防的數(shù)據(jù)是混雜的，且缺少隨機方面的研究，其余的研究也都是小型和不明確的，不能反映當(dāng)前的醫(yī)療管理模式。心房顫動患者中的卒中預(yù)防（Stroke Prevention in Atrial Fibrillation，SPAF）Ⅲ研究試驗評估了非瓣膜性心房顫動患者缺血性卒中或全身性栓塞的發(fā)生率，患者隨機分配到調(diào)整劑量的華法林治療組或小劑量華法林/325 mg阿司匹林聯(lián)合治療組。對382例TEE檢查出主動脈斑塊的患者亞組分析表明，與聯(lián)合治療組相比，調(diào)整劑量的華法林治療組栓塞事件的年發(fā)生率更低（5.9%vs17.3%；對數(shù)秩和檢驗，P=0.01）。然而，因為這主要是一項關(guān)于心房顫動的試驗，尚不明確事件再發(fā)的減少是歸因于斑塊相關(guān)栓子的減少還是心房顫動相關(guān)栓子的減少。對WARSS試驗中主動脈斑塊患者的亞組分析，并沒有證實調(diào)整劑量的華法林是有效的。

主動脈相關(guān)腦風(fēng)險（Aortic Arch Related Cerebral Hazard，ARCH）試驗最近完成了入組，但尚未報道結(jié)果。這是一項前瞻性、隨機、公開和盲法終點的試驗，入組患者為伴主動脈粥樣硬化血栓形成的近期發(fā)生腦或周圍栓塞事件的患者，在這些患者中比較了華法林（INR 2～3）與氯吡格雷（75 mg/d）/阿司匹林（75 mg/d）聯(lián)合治療對腦梗死、腦出血、心肌梗死，外圍栓塞和血管性死亡的預(yù)防療效和耐受性（凈效益）。這項研究包括TEE檢查出的主動脈粥樣硬化斑塊≥4 mm或斑塊＜4 mm但伴有可移動斑塊的患者（ClinicalTrials.gov，唯一標(biāo)識符：NCT00235248）。

外科主動脈弓斑塊切除只在沒有希望的心臟手術(shù)過程中探索性選擇應(yīng)用，是為了減少動脈粥樣硬化栓塞的再發(fā)風(fēng)險，因此，該手術(shù)很少做。Stern等學(xué)者在268例心臟手術(shù)過程中經(jīng)TEE檢查出主動脈粥樣硬化斑塊≥5 mm的患者或有可移動斑塊的患者中分析了卒中風(fēng)險。其中43例患者為了預(yù)防術(shù)中發(fā)生卒中進(jìn)行了主動脈弓動脈內(nèi)膜切除?？傮w死亡率是14.9%，而術(shù)中卒中發(fā)生率更高（15.3%）。多變量分析表明，年齡（OR為每年3.9；P=0.01）和主動脈弓動脈內(nèi)膜切除術(shù)（OR3.6；P=0.001）是術(shù)中卒中的獨立預(yù)測指標(biāo)。根據(jù)這些有限的數(shù)據(jù)，目前外科胸主動脈疾病的管理指南不推薦為了預(yù)防卒中行預(yù)防性動脈內(nèi)膜切除術(shù)或主動脈弓支架術(shù)。

當(dāng)前《ACC/AHA的降低動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險的成人血脂異常治療指南》建議，在有動脈粥樣硬化證據(jù)的缺血性卒中或TIA患者中應(yīng)用他汀類藥物來降低卒中和心血管事件的風(fēng)險（Ⅰ類推薦；A級證據(jù)）。這個建議已被目前的指南采納，僅對證據(jù)級別稍作修改（“血脂異?！保?。因為根據(jù)定義，所有主動脈弓粥樣化的患者都有動脈粥樣硬化的證據(jù)，因此建議在這些患者中使用他汀進(jìn)行二級預(yù)防。

主動脈弓粥樣硬化的治療建議

（1）對有主動脈弓粥樣硬化證據(jù)的缺血性卒中或TIA患者，建議抗血小板治療（Ⅰ類推薦；A級證據(jù)）（新建議）。

（2）對有主動脈弓粥樣硬化證據(jù)的缺血性卒中或TIA患者，建議他汀治療（Ⅰ類推薦；B級證據(jù)）（新建議）。

（3）對有主動脈弓粥樣硬化證據(jù)的缺血性卒中或TIA患者，與抗血小板治療相比，華法林抗凝治療的療效還不明確（Ⅱb類推薦；C級證據(jù)）（新建議）。

（4）對伴主動脈弓斑塊的患者，不推薦為了卒中二級預(yù)防應(yīng)用動脈內(nèi)膜切除術(shù)（Ⅲ類推薦；C級證據(jù)）（新建議）。

動脈夾層

頸動脈和椎動脈夾層是導(dǎo)致TIA和卒中的相對常見原因，尤其是在年輕患者中。動脈夾層可能是由于嚴(yán)重的頭頸部創(chuàng)傷所致，但大約一半是自發(fā)性的或由輕微的損傷所致。許多潛在的結(jié)締組織病似乎是自發(fā)性動脈夾層的危險因素，包括肌纖維發(fā)育不全、馬方綜合征、Ehlers-Danlos綜合征（Ⅳ型）、成骨不全癥和膠原形成異常的基因病變等。目前，對這些潛在的疾病還沒有明確有效的治療方法。動脈夾層相關(guān)的缺血性卒中可能是由于血栓栓塞或血流動力學(xué)障礙所致，前者似乎是主要的發(fā)病機制。但在一些病例中，夾層可形成夾層動脈瘤，從而成為血栓形成的來源。顱內(nèi)動脈夾層，尤其是椎基底動脈區(qū)的動脈夾層有發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦栓塞的危險，如果急性期給予抗凝治療，蛛網(wǎng)膜下腔出血的風(fēng)險更大。

動脈夾層患者的最佳卒中預(yù)防策略存有爭議?？晒┻x擇的方法有抗凝、抗血小板、血管內(nèi)支架成形術(shù)，或不用特定藥物治療的保守觀察。外科方法不是常規(guī)治療。動脈夾層一經(jīng)確診，即給予肝素或低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）抗凝治療是很久之前就有的經(jīng)典推薦，主要是因為在血管損傷后最初幾日內(nèi)卒中風(fēng)險最大。然而，目前尚無對照試驗支持應(yīng)用特定抗栓療法，且觀察數(shù)據(jù)也存在矛盾。一項包括36項病例觀察研究（1262例頸動脈夾層患者）的Cochrane系統(tǒng)回顧顯示，在預(yù)防缺血性卒中再發(fā)方面，抗血小板和抗凝治療差異無顯著性（OR0.63；95%CI0.21～1.86）。抗凝治療、抗血小板治療患者的卒中再發(fā)率分別為1.9%和2.0%。另一項包括34項病例分析（762例頸動脈或椎動脈夾層患者）的系統(tǒng)回顧同樣顯示了，在卒中發(fā)生風(fēng)險方面，抗血小板和抗凝治療之間差異無顯著性，抗血小板治療的患者卒中發(fā)生率是1.9%，而抗凝治療的患者是2.0%。這些研究是從更小型的研究中匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行的回顧分析，因此可能有大量的差異和偏差。兩項大型研究，其中一項對432例頸動脈或椎動脈夾層患者進(jìn)行了回顧性隊列研究，另一項對298例只有頸動脈夾層的患者進(jìn)行了前瞻性隊列研究，均顯示動脈夾層后3～12個月再發(fā)卒中的風(fēng)險更低，為0.3%。與此相反，一項隊列研究顯示，250例頸動脈夾層所致急性卒中或TIA患者1年內(nèi)卒中再發(fā)的累積風(fēng)險達(dá)10.7%，但抗凝治療的卒中再發(fā)率明顯較抗血小板治療更低（2.0%vs16.7%；HR0.11；95%CI0.02～0.69）。一些研究之間的不一致性可能與研究人群的不同有關(guān)。具體而言，與只有一個局灶癥狀（如Horner綜合征，頭部或頸部疼痛，或腦神經(jīng)麻痹）或沒有癥狀相比，缺血性癥狀的臨床表現(xiàn)（即TIA或卒中）可能與卒中再發(fā)風(fēng)險的增加有關(guān)。此外，癥狀的出現(xiàn)時間和程度可能是重要的，因為大多數(shù)卒中再發(fā)于癥狀出現(xiàn)后的早期。總體而言，現(xiàn)有的觀測數(shù)據(jù)表明，抗血小板和抗凝具有相似的卒中再發(fā)風(fēng)險，但前者可能更安全。目前一項比較這些療法的隨機試驗正在進(jìn)行中。

夾層常隨時間愈合，夾層患者通常需要維持抗栓治療至少3～6個月。而治療持續(xù)時間是任意的，一些作者建議在改變治療方法前應(yīng)重復(fù)影像學(xué)檢查確定夾層血管是否再通。大部分患者可血管再通并達(dá)到解剖學(xué)愈合。而那些沒有完全愈合的夾層似乎與卒中再發(fā)的風(fēng)險并不相關(guān)。夾層動脈瘤也可能一直持續(xù)存在，但似乎繼發(fā)卒中或破裂的風(fēng)險并不高，因此通常不給予積極干預(yù)。

盡管動脈夾層造成的缺血性卒中大部分是早期血栓栓塞的結(jié)果，但小部分是由于血流動力學(xué)障礙所致。盡管目前還沒有前瞻性研究，但這小部分病例的預(yù)后可能更差，在這種情況下需要考慮血流重建如支架或旁路移植手術(shù)。

動脈夾層的治療建議

（1）對有顱外頸動脈或椎動脈夾層的缺血性卒中或TIA患者，至少進(jìn)行3～6個月抗栓治療（抗血小板或抗凝）是合理的（Ⅱa類推薦；B級證據(jù)）。

（2）對有顱外頸動脈或椎動脈夾層的缺血性卒中或TIA患者，與抗凝治療相比，抗血小板治療的相對有效性尚未確定（Ⅱb類推薦；B級證據(jù)）（新建議）。

（3）對有顱外頸動脈或椎動脈夾層的缺血性卒中或TIA患者，盡管應(yīng)用藥物治療但仍出現(xiàn)明確的再發(fā)性腦缺血事件時，可以考慮血管內(nèi)治療（支架）（Ⅱb類推薦；C級證據(jù)）。

（4）對有顱外頸動脈或椎動脈夾層的缺血性卒中或TIA患者，盡管應(yīng)用藥物治療但仍出現(xiàn)明確的再發(fā)性腦缺血事件時，如果血管內(nèi)治療失敗，或不具有血管內(nèi)治療指征，可以考慮手術(shù)治療（Ⅱb類推薦；C級證據(jù)）。

卵圓孔未閉

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是房間隔的胚胎缺損（裂孔），是來自下肢或骨盆的栓子循環(huán)到腦的管道。成人PFO的發(fā)生率多達(dá)15%～25%，且與缺血性卒中的風(fēng)險增加有關(guān)。

PFO增加卒中風(fēng)險的證據(jù)來自于對伴或不伴其他缺血性卒中病因的患者群的流行病研究和病例對照研究，青壯年隱源性卒中患者的PFO發(fā)生率較無卒中的對照組和已知病因的卒中患者更高。而且，青壯年隱源性卒中患者較已知病因的缺血性卒中患者更可能同時伴有PFO和骨盆深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）。已超過23項病例對照研究證實PFO與隱源性卒中的風(fēng)險有關(guān)。這些研究的薈萃分析表明，年輕患者的PFO與隱源性缺血性卒中風(fēng)險增加的關(guān)系較老年患者更顯著。最新的分析表明，＜55歲的患者OR值是5.1（95%CI3.3～7.8），而55歲以上的患者是2.0（95%CI1.0～3.7）。此外，盡管證據(jù)有限，但當(dāng)同時存在房間隔動脈瘤時，PFO與隱源性缺血性卒中風(fēng)險增加的關(guān)系更顯著。

伴PFO的隱源性缺血性卒中患者有腦血管事件再發(fā)的風(fēng)險，但估計是可變的。最近的一項觀察性研究的薈萃分析報道，在接受藥物治療的PFO患者中每年事件發(fā)生率是2.53%?？偟氖录l(fā)生率與年齡＜60歲的亞組終點事件發(fā)生率是相似的（發(fā)生率為2.30；95%CI1.43～3.68）。最近完成的PFO封堵術(shù)與藥物治療比較的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，藥物治療的患者缺血性卒中的再發(fā)率范圍是每年0.6%～1.5%。對伴PFO的隱源性卒中的患者來說，目前還沒有確定的卒中再發(fā)高風(fēng)險的預(yù)警信號。關(guān)于房間隔動脈瘤是否增加PFO的卒中風(fēng)險還存有爭議，而且?guī)缀鯖]有證據(jù)表明，PFO缺損的大小對卒中的風(fēng)險有影響。

只有一項隨機研究在伴PFO的卒中患者中比較了阿司匹林和華法林的療效。WARSS試驗的子研究PFO的隱源性卒中研究（Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke，PICSS）發(fā)現(xiàn)，在630例患者中，華法林治療組2年卒中再發(fā)或死亡率為16.5%，而阿司匹林治療組為13.2%（HR1.3；95%CI0.6～2.6）。在隱源性卒中亞組中，華法林治療組2年事件發(fā)生率為9.5%，而阿司匹林治療組為17.9%（HR0.5；95%CI0.2～1.7）。盡管這些數(shù)據(jù)來自一項隨機對照試驗，但是這個亞組研究還不能在統(tǒng)計學(xué)上證實華法林優(yōu)于阿司匹林。該試驗的局限性還有入組的主要是老年患者，而不是早發(fā)卒中患者。

到目前為止，比較經(jīng)導(dǎo)管房間隔缺損封堵術(shù)和藥物治療的3項隨機對照試驗已經(jīng)發(fā)表。這3項試驗均入組接近60歲的患者，除了反常栓塞外，這些患者沒有發(fā)生目標(biāo)事件的任何其他可識別的病因。有動脈粥樣硬化性血管危險因素的患者也符合入組條件。有兩項研究在評價STARFlex隔膜封堵系統(tǒng)對假定的反常栓塞所致的卒中和（或）TIA患者的療效時，將腔隙性卒中患者納入在內(nèi)，一項是評價STARFlex間隔封閉系統(tǒng)治療由PFO所致的反常性栓塞引起的卒中和（或）TIA研究（Evaluation of STARFlex Septal Closure System in Patients With a Stroke and/or Transient Ischemic Attack due to Presumed Paradoxical Embolism Through a Patent Foramen Ovale，CLOSURE1），另一項是應(yīng)用Amplatzer PFO封堵器經(jīng)皮封堵PFO與藥物治療隱源性卒中患者（Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale Using the Amplatzer PFO Occluder With Medical Treatment in Patients With Cryptogenic Embolism，PC）試驗，而隨機比較PFO封堵治療與目前明確的標(biāo)準(zhǔn)治療的卒中再發(fā)評價（Randomized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Established Current Standard of Care Treatment，RESPECT）試驗則將腔隙性卒中患者除外。CLOSURE1和PC試驗納入了TIA患者，而RESPECT試驗將TIA患者除外。CLOSURE1試驗排除了那些除了目標(biāo)事件以外還有其他抗凝治療適應(yīng)證的患者，例如并發(fā)DVT的患者。藥物治療組的患者使用抗血小板還是抗凝治療由治療醫(yī)生決定。盡管每一項試驗都不同程度地支持封堵術(shù)，但對任何主要終點的意向治療分析表明任何研究都無顯著性差異。3項試驗中進(jìn)行PFO封堵治療的患者有0～4.2%發(fā)生了嚴(yán)重操作上的并發(fā)癥。如上所述，藥物治療組的卒中發(fā)生率每年從0.6%～1.5%不等。RESPECT試驗的亞組分析發(fā)現(xiàn)伴有房間隔動脈瘤或大量分流的PFO患者進(jìn)行封堵治療獲益頗大，但CLOSURE1試驗不支持這些發(fā)現(xiàn)。PC試驗在伴房間隔動脈瘤的PFO患者中也沒有發(fā)現(xiàn)封堵術(shù)的優(yōu)勢，該試驗沒有報道伴大量分流亞組的情況。CLOSURE1試驗中封堵術(shù)治療組心房顫動的發(fā)生率是5.7%，而藥物治療組是0.7%。對RESPECT試驗和其他隨機試驗的患者繼續(xù)隨訪可以進(jìn)一步闡明PFO封堵術(shù)的有效性。

對伴PFO的年輕隱源性TIA或卒中患者，應(yīng)該評估其下肢或盆腔靜脈血栓形成情況，這可能是抗凝治療的指征。然而，在急性大面積卒中情況下，不推薦足量抗凝治療，此時下腔靜脈過濾器可能是最安全的選擇。對隱源性TIA或卒中、PFO和DVT患者來說，目前ACCP指南推薦維生素K拮抗劑抗凝治療3個月和PFO封堵術(shù)治療，而不是不給予維生素K拮抗劑抗凝治療或給予阿司匹林治療。

PFO治療建議

（1）目前尚無足夠證據(jù)證實，在PFO患者的卒中二級預(yù)防中抗凝治療與阿司匹林療效相同或優(yōu)于阿司匹林（Ⅱb類推薦；B級證據(jù)）。

（2）對有PFO的缺血性卒中或TIA患者，如果沒有接受抗凝治療，則推薦抗血小板治療（Ⅰ類推薦；B級證據(jù)）（修訂后的建議）。

（3）對有PFO和靜脈栓子來源的缺血性卒中或TIA患者，根據(jù)卒中的特點指導(dǎo)應(yīng)用抗凝治療（Ⅰ類推薦；A級證據(jù)）。當(dāng)抗凝禁忌時，下腔靜脈過濾器是合理的（Ⅱa類推薦；C級證據(jù)）（新建議）。

（4）對有PFO而沒有DVT的隱源性缺血性卒中或TIA患者，尚沒有支持PFO封堵術(shù)有效的可用數(shù)據(jù)（Ⅲ類推薦；A級證據(jù)）（修訂后的建議）。

（5）在PFO和DVT并存的情況下，根據(jù)DVT的再發(fā)風(fēng)險，可以考慮經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)治療（Ⅱb類推薦；C級證據(jù)）（新建議）。

高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸可以通過多種機制增加卒中風(fēng)險，即血栓形成、溶栓損害、增加過氧化氫的生成、內(nèi)皮功能障礙和增加低密度脂蛋白的氧化。隊列及病例對照研究證實，高同型半胱氨酸血癥患者的卒中風(fēng)險大概增加2倍。

同型半胱氨酸水平增高在健康男性（43%）和年齡≥60的女性（47%）中是常見的。根據(jù)維生素干預(yù)卒中預(yù)防（Vitamin Intervention for Stroke Prevention，VISP）研究的篩查結(jié)果，大約70%的非心源性栓塞的卒中患者有輕中度的高同型半胱氨酸血癥，但在富含葉酸糧食供應(yīng)的人群中也許是估計過高。在45歲以下靜脈或動脈閉塞性疾病的患者中，中度高同型半胱氨酸血癥的發(fā)現(xiàn)率分別是13.1%（95%CI7.6%～21.3%）和19.2%（95%CI9.0%～31.9%）。同型半胱氨酸血液濃度高的患者中大約有75%與葉酸和維生素B12的血液濃度低有關(guān)。

兩項以人口為基礎(chǔ)的隊列研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)血液中總同型半胱氨酸下降25%可使卒中風(fēng)險下降11%～16%。一項臨床試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)了葉酸補充治療有預(yù)防卒中的療效，葉酸補充能降低18%（RR0.82；95%CI0.68～1.00；P=0.045）的原發(fā)性卒中的發(fā)生風(fēng)險。與沒有補充葉酸食物的患者相比，給予葉酸補充治療超過36個月并將同型半胱氨酸降低≥20%似乎有利于預(yù)防患者發(fā)生卒中。盡管如此，葉酸補充治療心血管疾病或卒中二級預(yù)防的臨床試驗并沒有發(fā)現(xiàn)補充降低同型半胱氨酸的維生素可以獲益。對低葉酸攝入人群進(jìn)行基因檢測（例如，MTHFR677C→T）識別高風(fēng)險患者的大型卒中預(yù)防研究還尚未開展。

心臟終點預(yù)防評估（Heart Outcomes Prevention Evaluation，HOPE-2）試驗是一項隨機的安慰劑對照試驗，比較降低同型半胱氨酸的維生素（2.5 mg葉酸，50 mg維生素B6，2 mg維生素B12）和安慰劑的療效，共入組5522例＞55歲且伴有血管疾病或糖尿病的患者，入組時不考慮同型半胱氨酸的基線水平。大約有12%的患者在入組時有TIA或卒中。隨訪5年，主要終點是心血管疾病所致復(fù)合性死亡、心肌梗死和卒中。結(jié)果顯示在積極治療組維生素治療不能減少主要終點事件，但能降低卒中的風(fēng)險（4.0%vs5.3%；RR0.75；95%CI0.59～0.97；P=0.03）。VISP研究將同型半胱氨酸輕中度升高的非心源性卒中患者（男性，同型半胱氨酸＞9.5 μmol/L；女性，同型半胱氨酸≥8.5 μmol/L）隨機分為維生素大劑量治療組和小劑量治療組（如，葉酸、維生素B6或維生素B12），隨訪2年。結(jié)果顯示卒中的風(fēng)險與同型半胱氨酸的水平有關(guān)；大劑量維生素治療組同型半胱氨酸水平的平均降低幅度更大，但卒中發(fā)生率卻無下降。大劑量組和小劑量組2年內(nèi)卒中發(fā)生率分別為9.2%和8.8%。對VISP研究中的2155例患者進(jìn)行事后“療效分析”，排除那些被認(rèn)為不太可能從維生素補充治療中獲益的患者（維生素B12水平＜250 pmol/L或＞637 pmol/L，以及腎功能衰竭），發(fā)現(xiàn)卒中、死亡和冠狀動脈事件的發(fā)生率下降了21%（未經(jīng)校正，P=0.049；校正了年齡、性別、血壓、吸煙和維生素B12水平后，P=0.056）。

維生素預(yù)防卒中試驗（Vitamins to Prevent Stroke，VITATOPS）是一項對7個月內(nèi)患卒中或TIA的患者進(jìn)行的隨機、雙盲、平行和安慰劑對照試驗。入組患者不考慮同型半胱氨酸的水平。主要終點是卒中、心肌梗死或血管性死亡的組合。1998年11月19日～2008年12月31日入組的8164例患者被隨機分為維生素B治療組（2 mg葉酸，25 mg維生素B6和0.5 mg維生素B12）和安慰劑對照組，平均隨訪3.4年。共有維生素B治療組的616例患者（15%）和安慰劑對照組的678例患者（17%）出現(xiàn)了主要終點（RR0.91；95%CI0.82～1.00；P=0.05；絕對風(fēng)險降低1.56%；95%CI0.01～3.16）。VITATOPS試驗的事后分析評估了維生素B族補充治療和抗血小板治療之間的潛在交叉。在基線服用抗血小板藥的患者中，維生素B族補充治療對主要終點的發(fā)生沒有顯著影響，維生素B治療組488例患者（15%）發(fā)生主要終點，安慰劑對照組519例（16%；HR0.94；95%CI0.83～1.07）。然而，在基線沒有服用抗血小板藥的患者中，維生素B族補充治療對主要終點的發(fā)生有顯著影響，維生素B治療組123例患者（17%）發(fā)生主要終點，而安慰劑對照組為153例（21%）（HR0.76；95%CI0.60～0.96）。維生素B族補充治療和抗血小板治療對主要終點的影響有明顯的交叉（相互作用校正后P=0.0204）。

高同型半胱氨酸血癥的治療建議

（1）對近期患缺血性卒中或TIA的患者，不推薦常規(guī)篩查高同型半胱氨酸血癥（Ⅲ類推薦；C級證據(jù)）（新建議）。

（2）對伴輕、中度高同型半胱氨酸血癥的缺血性卒中或TIA患者，補充葉酸、維生素B6和維生素B12能降低同型半胱氨酸水平，但并未證明能預(yù)防卒中（Ⅲ類推薦；B級證據(jù)）（修訂后的建議）。

高凝狀態(tài)

遺傳性血栓形成傾向

遺傳性血栓形成傾向［如，蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺乏；V因子的Leiden點突變；或者凝血酶原G20210A突變和亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）C677T突變］很少不是成人卒中的主要發(fā)病機制，但對兒童卒中起著重要的作用。最常見的遺傳性凝血功能障礙是V因子的Leiden點突變，引起活化蛋白C抵抗中和作用。18項成人（≤50歲）缺血性卒中病例對照研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)卒中患者中V因子的Leiden點突變發(fā)生率是7.5%，而非卒中對照組為4.1%（OR2.0；95%CI1.59～2.51）。通過病例選擇方法進(jìn)行薈萃分層分析時，V因子的Leiden點突變與卒中的關(guān)系甚至更顯著。9項研究選擇了遺傳性血栓形成傾向可能性大的卒中病例（即隱源性卒中病例或涉及凝血障礙評價的病例），發(fā)現(xiàn)V因子的Leiden點突變與卒中風(fēng)險間關(guān)系的OR值為2.73（95%CI1.98～3.75）。8項非選擇性研究發(fā)現(xiàn)V因子的Leiden點突變與卒中風(fēng)險間關(guān)系的OR值為1.40（95%CI1.0～1.9）。該結(jié)果與以前一項薈萃分析的結(jié)果一致，OR值為1.33（95%CI1.12～1.58），但某些病例對照研究存在潛在的選擇性偏差，因此必須謹(jǐn)慎解釋這兩項薈萃分析結(jié)果。大多數(shù)關(guān)于V因子的Leiden點突變與卒中關(guān)系的研究，尤其是對老年患者的研究，未能證實兩者有關(guān)。

凝血酶基因G20210A突變的研究是復(fù)雜的。一項包括了14 916個人的嵌套病例對照的醫(yī)生健康研究，表明在平均年齡59歲的人群中凝血酶基因G20210A突變與任何類型的卒中均沒有關(guān)系（校正后RR1.1；95%CI0.5～2.4）。而在更年輕的患者中進(jìn)行的兩項規(guī)模更小的病例對照研究報道了陽性發(fā)現(xiàn)。一項研究報道，在72例＜50歲的卒中患者中凝血酶基因突變與卒中風(fēng)險增加有關(guān)（OR5.1；95%CI1.6～16.3）。另一項研究，納入49例＜50歲的隱源性卒中患者，報道了相似結(jié)果（O R3.75；95%CI1.05～13.34）。兩項薈萃分析，其中一項在2003年報道了凝血酶基因突變與缺血性卒中風(fēng)險增加無關(guān)（OR1.30；95%CI0.91～1.87），而另一項在2004年報道了兩者有關(guān)。最近的一個系統(tǒng)分析得出結(jié)論，現(xiàn)有證據(jù)不支持凝血酶原基因突變與缺血性卒中風(fēng)險有關(guān)。

5項薈萃分析對MTHFR突變與卒中風(fēng)險之間關(guān)系的研究進(jìn)行了匯總。第一項薈萃分析在2002年報道了TT基因型與缺血性卒中風(fēng)險增加有關(guān)，但差異無顯著性（OR1.23；95%CI0.96～1.58）。后來的4項薈萃分析則報道兩者之間顯著相關(guān)，包括前面剛剛提到的2003年和2004年的兩項薈萃分析均報道有顯著相關(guān)，OR值分別為1.46（95%CI1.19～1.79）和1.24（95%CI1.08～1.42）。最新的薈萃分析報道，與葉酸攝入高的地區(qū)（OR1.03；95%CI0.84～1.25）相比，葉酸攝入低的地區(qū)（OR1.68；95%CI1.44～1.97）MTHFR677C→T突變與卒中風(fēng)險之間的相關(guān)性更顯著。

盡管成人蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺乏非常罕見（總體發(fā)病率＜1%），但與靜脈血栓形成的風(fēng)險增加有關(guān)。雖然病例報告和一項觀察性隊列研究表明，遺傳性蛋白C缺乏和缺血性卒中的風(fēng)險增加有關(guān)，但這一發(fā)現(xiàn)還沒有在病例對照研究和薈萃分析中得到證實。因此，這些成人的罕見情況對缺血性卒中的作用尚不確定。

尤其是遺傳性血栓形成傾向?qū)θ毖宰渲谢騎IA后再發(fā)卒中風(fēng)險的作用知之甚少；然而一項最新的觀察性隊列研究在511例18～45歲的缺血性卒中患者中檢查了3個遺傳因素（凝血酶基因突變20210A，V因子的Leiden點突變和MTHFR C677T突變）與復(fù)合終點（心肌梗死、缺血性卒中或TIA）風(fēng)險之間的關(guān)系。有一個突變的患者，OR值是2.01（95%CI1.38～2.93），而有兩個突變的患者，OR值是4.05（95%CI1.91～8.57）。目前還沒有卒中試驗比較基于基因型的不同抗栓治療的療效。

如果存在靜脈血栓形成，建議根據(jù)臨床及血液學(xué)情況選擇短期或長期抗凝治療。一項關(guān)于腦靜脈血栓形成的診斷和管理的AHA聲明特別建議對重度易栓癥患者長期抗凝治療（Ⅱb類推薦；C級證據(jù)）。目前還沒有臨床試驗?zāi)苤笇?dǎo)伴遺傳性血栓形成傾向的缺血性卒中患者治療。

總之，研究表明，獲得性血栓形成傾向可能輕度增加缺血性卒中的風(fēng)險，尤其是年輕人的隱源性事件。關(guān)于V因子的Leiden點突變和MTHFR突變的證據(jù)最多，而關(guān)于凝血酶原基因突變和蛋白C、蛋白S及抗凝血酶缺陷的證據(jù)較少或沒有。然而V因子的Leiden點突變和MTHFR突變的證據(jù)也不強；許多陽性研究也不能充分避免選擇偏倚和其他偏倚。凝血缺陷患者的卒中風(fēng)險機制（如反常的靜脈血栓栓塞）、基因-環(huán)境相互作用的影響和受影響患者預(yù)防卒中的最佳方法仍是難題。

高凝狀態(tài)的治療建議

（1）在缺血性卒中或TIA患者中，篩查遺傳性血栓形成傾向情況的獲益未知（Ⅱb類推薦；C級證據(jù)）（新建議）。

（2）對初次發(fā)作缺血性卒中或TIA后發(fā)現(xiàn)凝血功能有異常表現(xiàn)的患者，根據(jù)異常與臨床情況考慮抗凝治療（Ⅱb類推薦；C級證據(jù)）（修訂后的建議）。

（3）對初次發(fā)作缺血性卒中或TIA后發(fā)現(xiàn)凝血功能有異常表現(xiàn)的患者，如果不給予抗凝治療，建議給予抗血小板治療（修訂后的建議）。

（4）對自發(fā)性腦靜脈竇血栓形成和（或）病因不明的再發(fā)缺血性卒中或遺傳性血栓形成傾向患者，長期抗凝治療可能是合理的（Ⅱb類推薦；C級證據(jù)）。

抗磷脂抗體

抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid antibody syndrome，APS）是在抗磷脂抗體持續(xù)存在情況下的動靜脈血栓形成或出現(xiàn)幾種特定妊娠并發(fā)癥中的一種?？沽字贵w是針對磷脂結(jié)合血漿蛋白的抗體，包括抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白抗體Ⅰ。從狼瘡抗凝活性的存在中也能推斷出抗磷脂抗體的存在。如果TIA或缺血性卒中患者有APS的其他特征，如網(wǎng)狀青斑、產(chǎn)科并發(fā)癥、不明原因的血小板減少癥或延長的凝血試驗，應(yīng)該考慮APS。

已有研究在年輕人（＜50歲）中闡述了抗磷脂抗體與卒中之間的關(guān)系。一項來自荷蘭的病例對照研究在＜50歲的女性卒中患者中檢查了狼瘡抗凝和卒中風(fēng)險間的關(guān)系。175例缺血性卒中患者中有30例（17%）檢測出狼瘡抗凝物。在整個研究隊列中，狼瘡抗凝和卒中風(fēng)險間關(guān)系的OR值是43.1（95%CI12.2～152.0），在服用口服避孕藥的女性中為2 0 1.0（95%CI22.1～1828.0），而在吸煙者中為87.0（95%CI14.5～523.0）。抗β2糖蛋白Ⅰ抗體的存在也與缺血性卒中的風(fēng)險增加有關(guān)（OR2.3；95%CI1.4～3.7）。無論是抗心磷脂抗體與抗凝血酶原抗體均與缺血性卒中的風(fēng)險有關(guān)。

在老年患者中的發(fā)現(xiàn)更加復(fù)雜。在一個平均年齡66歲的255例患者的病例對照研究中，發(fā)現(xiàn)抗心磷脂抗體的存在顯著增加缺血性卒中的風(fēng)險（校正OR2.31；95%CI1.09～4.90）。但在隨后的前瞻性隊列研究WARSS的亞組研究中不能重復(fù)這些研究結(jié)果。WARSS研究中共有1770名參與者同意抗磷脂抗體測試。如果他或她有抗心磷脂抗體或狼瘡抗凝物，或兩者均有，那么這個患者被歸類為抗磷脂抗體陽性。如果曾經(jīng)做過測試和異常持續(xù)存在則不需要分類。參與測試的1770例患者中有741（42%）例抗磷脂抗體陽性。平均隨訪超過24個月，華法林和阿司匹林治療組抗磷脂抗體陽性相關(guān)的血栓閉塞性事件的風(fēng)險均未增加?？贵w狀態(tài)與華法林或阿司匹林的差異反應(yīng)并沒有關(guān)系。一個來自醫(yī)生健康研究的高質(zhì)量嵌套、病例對照研究證明抗心磷脂抗體水平升高與缺血性卒中風(fēng)險之間沒有聯(lián)系。

少數(shù)研究專門檢測了首次卒中或TIA后抗磷脂抗體對血栓栓塞事件再發(fā)風(fēng)險的影響。只有一項專門入組＜50歲年輕患者的研究發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體與卒中再發(fā)風(fēng)險增加和靜脈血栓栓塞有關(guān)。而其他入組老年患者或同時入組老年與年輕缺血性卒中患者的研究，均表明抗磷脂抗體的患病率有很大的變異性，為6%～46%，并且與卒中再發(fā)風(fēng)險之間的關(guān)系也不一致。這種變異性反映了不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括抗體存在的持久性。

目前還沒有關(guān)于抗磷脂抗體陽性缺血性卒中或TIA患者的最佳抗栓治療共識?？沽字贵w陽性缺血性卒中或TIA患者的抗體滴度持續(xù)保持中到高度＞12周則達(dá)到APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。有些研究團(tuán)隊建議大劑量的華法林治療或中等劑量的華法林/抗血小板藥聯(lián)合治療。然而，還沒有大規(guī)模的安慰劑對照臨床試驗支持這一建議，而且許多缺血性卒中或TIA患者存在抗磷脂抗體以外的其他病因。一項針對抗磷脂抗體陽性的動脈或靜脈血栓事件患者的研究發(fā)現(xiàn)，大劑量的華法林（INR 3.1～4.0）預(yù)防血栓再發(fā)的療效并不優(yōu)于中等劑量華法林（INR 2.0～3.0）。一項小規(guī)模的臨床試驗入組了30例伴抗磷脂抗體陽性的缺血性卒中患者，發(fā)現(xiàn)阿司匹林/抗凝聯(lián)合治療對預(yù)防卒中再發(fā)可能較單用阿司匹林更有效?？傊?，對滿足APS診斷標(biāo)準(zhǔn)的卒中患者來說，目前仍缺乏能夠指導(dǎo)治療的證據(jù)。

抗磷脂抗體的治療建議

（1）如果缺血性卒中或TIA患者無APS的其他表現(xiàn)或有抗磷脂抗體以外的其他病因可以解釋缺血性事件的發(fā)生，如動脈粥樣硬化、頸動脈狹窄或心房顫動，則不推薦常規(guī)測試抗磷脂抗體（Ⅲ類推薦；C級證據(jù)）（新建議）。

（2）對抗磷脂抗體陽性但不符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)的缺血性卒中或TIA患者，推薦應(yīng)用抗血小板治療（Ⅰ類推薦；B級證據(jù)）（修訂后的建議）。

（3）對符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)的缺血性卒中或TIA患者，根據(jù)再發(fā)血栓性事件和出血的風(fēng)險認(rèn)知，可以考慮口服抗凝治療（Ⅱb類；C級證據(jù)）（修訂后的建議）。

（4）對符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)的缺血性卒中或TIA患者，如果尚未開始抗凝治療，建議抗血小板治療（Ⅰ類推薦；A級證據(jù)）（新建議）。

鐮狀細(xì)胞病

卒中是鐮狀細(xì)胞病常見的合并癥，而卒中是兒童和成人鐮狀細(xì)胞病的一個主要死亡原因。其中SS基因型患者的卒中風(fēng)險最高，但其他基因型也可以發(fā)生。成年鐮狀細(xì)胞病患者在20歲、30歲和45歲時發(fā)生首次卒中的風(fēng)險分別為11%、15%和24%。如果成年（年齡≥20歲）鐮狀細(xì)胞病患者首次發(fā)生卒中，那么據(jù)報道卒中再發(fā)率是每年1.6%，而且大多發(fā)生在首次卒中后的幾年內(nèi)。TIA也與缺血性卒中再發(fā)風(fēng)險密切相關(guān)。

鐮狀細(xì)胞病患者缺血性卒中最常見的發(fā)病機制似乎是反復(fù)內(nèi)皮損傷后內(nèi)膜增生所致的大動脈病變，但其他機制也可引起卒中。蛋白C和蛋白S的水平下降也和缺血性卒中相關(guān)，雖然反映高凝狀態(tài)的其他指標(biāo)和卒中不是直接相關(guān)，但是有報道顯示鐮狀細(xì)胞病患者的這些指標(biāo)升高。據(jù)報道，顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是鐮狀細(xì)

胞病患者發(fā)生腦缺血的另一機制。在這些患者中，因心臟疾病所致的腦栓塞非常少見，很少有報道。傳統(tǒng)的卒中危險因素也可能存在，但它們與鐮狀細(xì)胞病的相互作用還尚不確定。

對于伴有大動脈病變的鐮狀細(xì)胞病患者的治療建議主要是基于對兒童的一級卒中預(yù)防研究。鐮狀細(xì)胞貧血患者的卒中預(yù)防試驗（Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia，STOP）是一項隨機的安慰劑對照試驗，該試驗表明對經(jīng)顱多普勒顯示血流速度快的鐮狀細(xì)胞病兒童進(jìn)行慢性預(yù)防性輸血有助于卒中的一級預(yù)防。STOP的結(jié)果不能直接用于本指南，但AHA“卒中一級預(yù)防”及“兒童和嬰兒卒中治療聲明”對該結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)。目前缺乏臨床隨機對照試驗支持輸血有利于兒童或成人的卒中二級預(yù)防。一項針對鐮狀細(xì)胞病卒中患者的回顧性、多中心研究對比了觀察和輸血治療的療效，結(jié)果顯示定期輸血足以抑制自身血紅蛋白S的合成，從而降低卒中的再發(fā)風(fēng)險。最常用的輸血目標(biāo)值是輸血前血紅蛋白S占總血紅蛋白的比例。在平均隨訪3年內(nèi)血紅蛋白S降至30%以下（在開始定期輸血前的基線水平常為90%），與歷史對照相比能使卒中的再發(fā)率顯著下降。該研究中的大部分患者為兒童，成人血紅蛋白S是否增加卒中風(fēng)險以及降低其水平的治療是否可以獲益目前尚不清楚。與沒有接受輸血治療的患者相比，輸血治療除了可以減少臨床事件外，還可以延緩大血管狹窄的進(jìn)展，降低經(jīng)顱多普勒血流速度增加的鐮狀細(xì)胞病患者發(fā)生無癥狀梗死的比率。但定期輸血能導(dǎo)致一些遠(yuǎn)期并發(fā)癥，尤其是鐵超載，通常需要鐵螯合療法治療。

早期的研究表明，羥基脲可能取代定期輸血治療。然而，一項名為輸血改為羥基脲治療卒中（Stroke With Transfusions Changing to Hydroxyurea，SWiTCH）的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)長期輸血治療組未發(fā)生卒中，而羥基脲治療組卒中的發(fā)生率為10%，并因此終止了該試驗。一項對發(fā)生首次卒中的患者進(jìn)行的非隨機化隊列對照試驗表明，在不能輸血的情況下，沒有接受最大耐受劑量羥基脲治療的患者再發(fā)卒中的風(fēng)險明顯增加（HR9.4；95%CI1.5～70.6）。

在成人鐮狀細(xì)胞病患者的卒中二級預(yù)防方面，也沒有足夠的證據(jù)支持其他療法的療效。從血液病學(xué)的角度看，對一小部分有適合供體并有條件接收專業(yè)治療的患者，骨髓移植治療能夠治愈該病，但這一般是針對兒童而非成人。該治療方法通常用于那些似乎對其他治療無效但有相匹配供體的患者，可使80%～90%的患者達(dá)到無鐮狀細(xì)胞病生存。據(jù)報道，骨髓移植對臨床和亞臨床梗死均能起到治療作用。也有報道表明，在幾項小規(guī)模研究中外科旁路移植手術(shù)對伴有煙霧病的鐮狀細(xì)胞病患者的結(jié)局有改善作用，但無隨機或?qū)φ盏臄?shù)據(jù)可用?？紤]到目前對鐮狀細(xì)胞病患者的卒中二級預(yù)防還缺乏使用抗血小板藥、抗凝藥和抗炎藥的系統(tǒng)經(jīng)驗，因此除了遵循一般治療指南外，不建議其他特效的卒中預(yù)防藥物。他汀或降壓藥降低卒中風(fēng)險僅建議依據(jù)其對普通人群重要性的基礎(chǔ)上使用。

鐮狀細(xì)胞病的治療建議

（1）對伴鐮狀細(xì)胞病的缺血性卒中或TIA患者，推薦長期輸血使血紅蛋白S降低至總血紅蛋白的30%以下（Ⅰ類推薦；B級證據(jù)）（修訂后的建議）。

（2）對伴鐮狀細(xì)胞病的缺血性卒中或TIA患者，如果不能輸血治療或輸血無效，則應(yīng)考慮羥基脲治療（Ⅱb類推薦；B級證據(jù)）（修訂后的建議）。

（3）對伴鐮狀細(xì)胞病的成人缺血性卒中或TIA患者，本指南其他部分引用的關(guān)于控制危險因素和應(yīng)用抗血小板藥物的一般治療是合理的（Ⅱa類推薦；B級證據(jù)）。