戴若蓮，李焰生

腦微出血（cerebral microbleed，CMB）是一種由于腦內(nèi)微小血管（＜200 μm）病變所致的以微小出血為主要特點的腦實質(zhì)亞臨床損害[1]，與腔隙性梗死，白質(zhì)病變同屬于腦小血管病變。CMB作為腦小血管病的一種影像學(xué)標志，既往認為它僅僅是一種亞臨床損害，不會出現(xiàn)臨床癥狀[2]。但近年來，多項研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CMB的數(shù)量、部位與認知障礙存在一定相關(guān)性，本文對此展開綜述，以期為臨床治療或延緩高危人群的認知衰退提供幫助。

1 腦微出血的概念及影像學(xué)特點

CMB是腦內(nèi)微小血管破裂或血液微量滲漏所致，微量出血后，血液裂解成分（含鐵血黃素、脫氧血紅蛋白和鐵蛋白）在腦微小血管周圍間隙沉積[1]。由于CMB發(fā)生時通常無相關(guān)臨床癥狀和體征，常規(guī)電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）對它也不敏感，因此以往無法檢出。隨著磁共振梯度回波成像（gradient-echo magnetic resonance imaging，GRE）及磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）技術(shù)的出現(xiàn)及應(yīng)用，CMB開始為人們所知并日益受到重視。GRE對順磁性物質(zhì)含鐵血黃素高度敏感，CMB在GRE上表現(xiàn)為圓形、質(zhì)地均一、邊緣清楚的直徑2～5 mm的局灶性信號缺失區(qū)[3]。SWI是在GRE基礎(chǔ)上發(fā)展而來，對CMB影像檢出率更高[4]。2013年國際腦小血管病變影像學(xué)標準將CMB統(tǒng)一定義為MRI的T2-GRE或SWI序列中發(fā)現(xiàn)的直徑2～5 mm，有時達到10 mm的黑色信號病灶，周邊無水腫，同時應(yīng)排除由軟腦膜血管、鈣化或鐵沉積，外傷性彌漫軸索損傷或其他類似低信號影[5]。CMB主要發(fā)生于皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、腦干和小腦等小血管分布豐富區(qū)域。高血壓病及腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）是CMB最常見的危險因素[6-7]，局限于腦葉的CMB被認為與CAA相關(guān)，而位于大腦深部及幕下的CMB則與高血壓性微血管病變有關(guān)[8]。

2 腦微出血與健康人群的認知功能研究

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CMB在正常人群中的發(fā)病率為4.7%，并且隨年齡增加發(fā)病率逐漸上升[9]。2008年Yakushiji等在518例健康人群中用MRI的T2-GRE序列檢測CMB，通過簡易精神狀態(tài)檢查量表（Minimum Mental State Examination，MMSE）評估認知功能，發(fā)現(xiàn)MMSE得分異常與CMB的存在及數(shù)量顯著相關(guān)，其中認知功能中的注意力和計算力最易受到影響[10]。2010年Qiu等在3906例社區(qū)人群中評價記憶、信息處理速度及執(zhí)行功能3項認知功能，通過MRI的T2-GRE序列檢測CMB，發(fā)現(xiàn)有CMB者的信息處理速度及執(zhí)行功能受損，位于大腦半球深部及幕下的CMB更容易引起上述功能受損[11]。2012年P(guān)oels等研究3979例平均年齡為60.3歲的非癡呆普通老人的總體認知功能及記憶、復(fù)述、信息處理速度、執(zhí)行功能、運動功能等與CMB數(shù)目之間的關(guān)系，結(jié)果顯示CMB的數(shù)目越多，MMSE評分越低，總體認知功能損害越重，尤其是腦葉中有大量CMB者的認知障礙最重[12]。2014年發(fā)表的在新加坡健康老年華人中開展的癡呆流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，CMB是認知功能損害的獨立危險因素[13]。上述研究都提示CMB的數(shù)量及存在部位與正常人群的認知功能密切相關(guān)。

3 腦微出血與血管性認知障礙

3.1 腦微出血與散發(fā)性腦血管病 CMB在卒中患者中的發(fā)生率遠高于正常人群，見于35%的缺血性卒中患者及60%腦出血患者[14]，在血管性癡呆患者中比例高達84.9%[15]。2004年Werring等最早進行了CMB與認知功能之間關(guān)系的研究，通過MRI的T2-GRE序列檢測CMB，MMSE評估認知功能，比較了25例有CMB的缺血性卒中患者和30例無CMB的缺血性卒中患者的認知功能，匹配了年齡、性別、受教育程度等可能影響認知的因素，發(fā)現(xiàn)合并有CMB的缺血性卒中患者中60%存在執(zhí)行功能損害，而在無CMB的缺血性卒中患者中這一比例僅為30%，病灶更多分布于額葉及基底節(jié)[16]。2011年van Es等[17]研究發(fā)現(xiàn)調(diào)整性別、年齡、白質(zhì)疏松體積、梗死等混雜因素后，認知損害包括注意力、語義記憶、延遲記憶、再認、視覺記憶與CMB數(shù)量有關(guān)。2012年荷蘭阿納姆－內(nèi)梅亨大學(xué)彌散張量和磁共振成像的隊列研究（Radboud University Nijmegen Diffusion tensor and Magnetic resonance imaging Cohort，RUN DMC）檢測503例有小血管疾?。鄱x腔隙性梗死和（或）白質(zhì)疏松］而無癡呆表現(xiàn)的老年人的認知功能，通過主觀的15項半結(jié)構(gòu)化采訪及客觀的MMSE評估認知功能，發(fā)現(xiàn)CMB的存在和數(shù)量主要影響精神運動速度和注意力，尤其是額顳葉和大腦深部的CMB對精神運動速度和注意力的影響更大[18]。我國卒中人群中亦有類似發(fā)現(xiàn)，合并CMB的缺血性卒中與無CMB的缺血性卒中患者比較，可出現(xiàn)明顯執(zhí)行功能障礙[19]，腔隙性梗死患者CMB的部位、數(shù)量和認知損害有關(guān)，混合性或深部病變易引起認知損害[20]。

CMB和血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的進展之間的相關(guān)性有待進一步研究。Gregoire等[21]納入55例卒中患者，合并CMB（平均5個病灶）的卒中患者為試驗組，同時匹配無CMB的卒中患者為對照組，平均隨訪5.7年，對最終存活并接受復(fù)檢的26例患者評估包括當前掌握的知識，非文字記憶，視覺記憶，命名能力，感知功能，前額部-執(zhí)行功能，反應(yīng)速度和注意力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的平均認知功能損傷均增加，前期存在CMB的患者較無CMB患者，前額部-執(zhí)行功能的損傷更普遍，且有50%的CMB組患者隨訪后出現(xiàn)了新的CMB病灶，而對照組僅為8%；該研究認為臨床卒中患者中CMB的存在與前額部-執(zhí)行功能的損傷有關(guān)，其基線水平對長期認知功能變化有一定的預(yù)示作用。Ayaz等[22]納入28例健康人和75例有輕度認識功能障礙（mild cognitively impairment，MCI）患者，共隨訪4年，每年行SWI檢查，發(fā)現(xiàn)健康組無CMB病灶超過3個以上，而MCI患者中有6例，其中5例為進展性認知功能障礙（progressive cognitive impairment,PCI）。

3.2 腦微出血與遺傳性腦血管病 常染色體顯性遺傳腦小血管病伴隨皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是經(jīng)典的小血管病和血管性癡呆類型，在CADASIL患者中CMB增加導(dǎo)致執(zhí)行功能和記憶障礙明顯[23]。流行病學(xué)提示CADASIL患者中CMB的總體發(fā)病率約為36%，患病率隨年齡逐漸增加，50歲內(nèi)患病率僅為19%，而60歲后幾乎所有患者均可見CMB。病灶分布在整個大腦，以基底神經(jīng)節(jié)和丘腦略有優(yōu)勢[24]。Liem[25]對CADASIL患者進行了7年的追蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)同正常對照組相比，CADASIL患者的認知功能下降，其執(zhí)行功能障礙嚴重程度，與CMB數(shù)量正相關(guān)。CMB在CADASIL患者認知障礙發(fā)展中的作用尚有待進一步研究。AD）是最常見的神經(jīng)變性導(dǎo)致的癡呆，也是引起癡呆的首要病因。以往認為AD和血管性癡呆是兩種孤立的情況，但臨床上兩種癡呆常伴隨發(fā)生，提示兩者間可能存在共同的發(fā)病機制，CMB可能是其中的橋梁。Pettersen等[26]納入80例AD患者，25例健康人群為對照組，通過T2-GRE檢測CMB，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD患者中CMB發(fā)生率為29%，對照組健康人群中的發(fā)生率為12%，其中多個CMB（＞3個）僅見于AD組，AD組中CMB主要發(fā)生在腦葉，達到92%，其中枕葉占57%。Cordonnier等[27]的研究也支持AD患者的CMB多發(fā)生在腦葉。Goos等[28]對AD患者研究發(fā)現(xiàn)，CMB陽性患者的MMSE得分較低，且數(shù)目與評分呈負相關(guān)，該研究提示CMB可能成為監(jiān)測AD發(fā)生與進展的新手段。Staekenborg等[29]對152例輕度認知障礙患者進行追蹤隨訪1～3年，發(fā)現(xiàn)在最終發(fā)展成AD的56例患者中，CMB數(shù)量增加2倍以上。對CMB的深入研究可能有助于對AD發(fā)病機制的理解。

Reuck等[30]對150例不同類型神經(jīng)變性性癡呆及15例年齡匹配的對照組尸檢發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，CMB在額顳葉癡呆及皮質(zhì)基底節(jié)變性患者中的分布差異無顯著性；路易體癡呆患者的CMB主要分布于皮質(zhì)及皮質(zhì)下；進行性核上性麻痹患者的CMB主要分布于小腦齒狀核和腦橋被蓋部。這種部位分布差異和不同類型癡呆之間的聯(lián)系有待進一步探索。

4 腦微出血與神經(jīng)變性性癡呆

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，

5 腦微出血促進認知障礙進展的機制

5.1 腦微出血與血管性認知障礙 CMB促進VCI的機制尚不明確，推測CMB可能通過血管周圍含鐵血紅素沉積，促進病變局部腦組織退化，直接破壞重要的皮質(zhì)功能區(qū)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的聯(lián)系。Werring等[16]研究發(fā)現(xiàn)，患者執(zhí)行障礙與額葉和基底核CMB數(shù)量呈正相關(guān)，推測主要發(fā)生在額葉和基底神經(jīng)節(jié)的CMB影響與認知有關(guān)的去甲腎上腺素和5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙。Nardone等[31]研究發(fā)現(xiàn)CMB通過影響中樞膽堿能，引起認知功能中的注意力和計算力顯著下降。CMB還可以影響功能區(qū)神經(jīng)元，神經(jīng)元功能障礙進一步導(dǎo)致局部功能受損。除了直接作用外，CMB通過間接因素（如動脈痙攣引起低灌注和微梗死）參與認知障礙發(fā)展[32]。另有學(xué)者認為CMB可能是導(dǎo)致認知障礙的潛在血管病變（如淀粉樣血管病變或高血壓性小血管病）的生物學(xué)標志，CMB增加提示引起認知障礙的小血管病變加重[23，33]。目前認為CMB可能通過多種因素，直接或間接作用于認知相關(guān)區(qū)域，包括皮質(zhì)、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)及血管，共同作用促進VCI的發(fā)生，但其具體的作用機制還有待進一步研究。

5.2 腦微出血與阿爾茨海默病 CAA是由β淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）在大腦皮質(zhì)及軟腦膜的中小血管壁內(nèi)沉積所導(dǎo)致的顱內(nèi)血管病，其發(fā)病率在認知功能完好的老年人群中為20%～40%，在癡呆人群中為50%～60%，AD患者尸檢中發(fā)現(xiàn)CAA超過90%[34-35]，故CAA被認為和AD發(fā)病密切相關(guān)。Vernooij等[6]研究認為，局限于皮質(zhì)的CMB與CAA有關(guān)。Dierksen等[36]通過MRI及匹茲堡復(fù)合物（Pittsburgh compound B，PIB）標記的正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron emission tomographycomputed tomography，PET-CT）研究顯示，在CAA相關(guān)的CMB區(qū)域PIB的濃集明顯增加，提示CMB好發(fā)于Aβ沉積的區(qū)域，其數(shù)量被認為是反映CAA嚴重程度的最佳生物學(xué)指標。腦葉CMB可以作為診斷CAA的有效指標[37]。目前認為CAA患者血管Aβ逐步沉積，影響神經(jīng)血管單元的功能，進而促進微血管和神經(jīng)退化過程，造成血管反應(yīng)性損害可能導(dǎo)致慢性動脈缺血或急性缺血性局灶性病變。血管損傷（包括高血壓動脈?。┛赡軐?dǎo)致清除Aβ受損，促進其進一步沉積血管壁。CMB可能是這些復(fù)雜過程的中心環(huán)節(jié)。

隨著影像技術(shù)的進步，CMB的檢出率不斷提高，其臨床意義的研究也在逐步深入。越來越多的研究證實，CMB的部位及數(shù)量和認知障礙存在相關(guān)性，以影響執(zhí)行功能為主，參與多種類型認知障礙的發(fā)生及進展，但是有待進一步開展大規(guī)模多中心臨床研究及隨訪，以期為臨床預(yù)測認知障礙高危群體提供依據(jù)。對CMB致病機制的深入研究及干預(yù)治療，將有助于針對高危個體并采取最佳預(yù)防策略及延緩認知障礙的進展。

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【點睛】

本文簡單介紹了腦微出血的影像學(xué)特點，重點闡述其和各種類型認知障礙的相關(guān)性及可能的作用機制。