吳介洪，胡波

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是一種高致死性卒中類疾病，通常導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺失后遺癥。全球每年約新發(fā)200萬ICH患者[1]，在北美、歐洲以及澳洲，ICH占所有卒中的10%～15%，在亞洲則達(dá)到20%～30%[2]。盡管過去20年在卒中治療方面已取得了很大的進(jìn)步，但I(xiàn)CH后30 d內(nèi)死亡率并未明顯降低[2]。目前降壓治療成為ICH急性期最主要的治療方法[3]，然而最近有報(bào)道過度降壓事實(shí)上可導(dǎo)致急性腦缺血，從而加劇ICH后腦損傷[4]。本文將簡(jiǎn)要對(duì)ICH后缺血性腦損傷的發(fā)生率、可能機(jī)制、預(yù)后和未來的發(fā)展方向做一闡述。13%～39%的ICH患者存在缺血性改變[12]。這些缺血病灶大多位于血腫遠(yuǎn)隔區(qū)的皮質(zhì)、皮質(zhì)下[12-13]，雙側(cè)多發(fā)，除了少數(shù)行開顱手術(shù)或腦室置管引流患者缺血病灶較大外，一般都非常小[12]。此外，ICH患者發(fā)病后30 d的DWI檢查顯示，仍有27%的患者存在缺血病灶，其中83%為新發(fā)病灶，在發(fā)病后初次掃描時(shí)未顯示，新發(fā)病灶中又有36%處于亞急性期[14]。

1 ICH后缺血性腦損傷的發(fā)生率

ICH后是否存在缺血性腦損傷尚存在爭(zhēng)議。雖然過度降壓可能導(dǎo)致血腫周圍腦組織缺血加重，但由于單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像、正電子發(fā)射斷層成像、計(jì)算機(jī)斷層掃描和磁共振成像等影像學(xué)研究未能證實(shí)血腫周圍組織存在缺血病灶[5-7]，因此更傾向于認(rèn)為血腫周圍組織受自身毒性代謝產(chǎn)物的影響而處于低灌注、低氧耗狀態(tài)[8]。這種低氧耗狀態(tài)被認(rèn)為是線粒體功能受損導(dǎo)致，且在手術(shù)切取的組織標(biāo)本中初步證實(shí)存在線粒體功能受損[9]。

但近年來，隨著彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）技術(shù)不斷成熟，對(duì)ICH患者進(jìn)行的DWI研究逐漸增多。研究發(fā)現(xiàn)，ICH后缺血性損傷的發(fā)生率很高[10-11]，

2 ICH后缺血性腦損傷的發(fā)生機(jī)制

ICH后繼發(fā)性缺血性損傷的發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚，最近研究表明可能與快速降壓、發(fā)病前的微血管病變、顱內(nèi)壓增高有關(guān)[4，10-11，13-15]。已存在動(dòng)脈粥樣硬化腦微血管病變或腦淀粉樣血管病的ICH患者更傾向于出現(xiàn)腦缺血，在這些患者中，顱內(nèi)壓增高、腦血流自我調(diào)節(jié)受損、早期過度降壓就會(huì)誘發(fā)急性腦缺血[16]。

2.1 血壓

2.1.1 急性期過度降壓和腦血流自身調(diào)節(jié)功能障礙 多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ICH患者血壓下降的程度與DWI上缺血病灶數(shù)有關(guān)[4，10，14]，它們認(rèn)為血壓的絕對(duì)和相對(duì)降低都與DWI缺血病灶相關(guān)，這種相關(guān)性主要出現(xiàn)在降壓治療的最初數(shù)小時(shí)。在正常情況下，腦的自我調(diào)節(jié)功能能使腦血流在平均動(dòng)脈壓或腦灌注壓大范圍波動(dòng)時(shí)仍維持正常。而ICH患者的腦血流自身調(diào)節(jié)功能受損甚至喪失，腦血流將隨著腦灌注壓下降成線性降低[17]，使受損區(qū)域?qū)ρ獕旱淖兓鼮槊舾小Ｒ虼?，過度降壓當(dāng)壓力低于腦血流自我調(diào)節(jié)下限時(shí)就會(huì)導(dǎo)致腦缺血的發(fā)生。

2.1.2 高血壓與腦血管痙攣 然而，在上述的回顧性研究中[4，10，14]發(fā)病時(shí)平均動(dòng)脈壓越高的患者接受降壓治療后血壓下降的程度越大，有學(xué)者認(rèn)為這不能說明血壓下降程度與DWI缺血病灶數(shù)相關(guān)[12]。Arsava等[12]的研究表明，ICH后DWI缺血病灶數(shù)與發(fā)病時(shí)患者的平均動(dòng)脈壓呈顯著相關(guān)性。他們認(rèn)為如果缺血病灶是由血壓下降引起，那病灶將會(huì)主要出現(xiàn)在顱內(nèi)壓升高最明顯的血腫周邊，但事實(shí)證明缺血病灶大多出現(xiàn)在軟腦膜遠(yuǎn)端分支血管供血區(qū)[12，14]。因此推測(cè)，ICH發(fā)病時(shí)血壓的急驟增高可造成軟腦膜遠(yuǎn)端分支血管痙攣、閉塞甚至壞死[12]，從而導(dǎo)致其供血區(qū)域出現(xiàn)缺血性腦損傷；血壓的急驟升高可能同時(shí)導(dǎo)致了ICH和缺血性腦損傷。此外，Ma等[18]在腦出血?jiǎng)游锬Ｐ椭袑?shí)驗(yàn)性應(yīng)用改善局部血液循環(huán)的鈣通道阻滯劑尼莫地平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦出血?jiǎng)游锏哪X血流與癥狀顯著改善，進(jìn)一步說明發(fā)病初期高血壓導(dǎo)致的腦血管痙攣可能在ICH后繼發(fā)性腦缺血中起著重要作用。

因此，急性期降壓治療前后DWI的應(yīng)用將有助于明確發(fā)病時(shí)平均動(dòng)脈壓和過度降壓在ICH后缺血性腦損傷中的作用。

2.2 腦微血管病變 缺血性卒中和ICH有許多共同的危險(xiǎn)因素和病理學(xué)基礎(chǔ)，包括高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙等[19]。這些因素可導(dǎo)致小動(dòng)脈（尤其是穿支動(dòng)脈）的顯著病理學(xué)變化，包括纖維素樣變、脂質(zhì)玻璃樣變、壞死和微動(dòng)脈瘤形成，使受累血管更易閉塞和破裂[20]。此外，ICH的好發(fā)部位基底節(jié)、丘腦、腦橋和小腦等都是腔隙性梗死常見部位。更有研究表明，原發(fā)性ICH存活者發(fā)生再出血、缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，可見ICH后有繼發(fā)缺血性腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

臨床最常見的微血管病是高血壓腦血管病和腦淀粉樣血管病。與高血壓腦血管病變影響深部和皮質(zhì)下小動(dòng)脈不同，腦淀粉樣血管病常影響淺表和軟腦膜小血管，β淀粉樣蛋白在血管壁沉積導(dǎo)致管壁退化，使其更容易破裂[22]。雖然累及的血管不同，但它們都可導(dǎo)致ICH、缺血性卒中、腦白質(zhì)病變、癡呆[23]。同時(shí)，腦淀粉樣血管病患者腦血流自身調(diào)節(jié)功能降低[24]。

因此，許多ICH患者可能先前存在由高血壓或腦淀粉樣血管病導(dǎo)致的慢性微血管病變，這些潛在的病理變化使患者更容易發(fā)生缺血和出血性卒中。血管本身的狀態(tài)在ICH后繼發(fā)缺血性腦損傷過程中也具有重要的作用，已存在的微血管血流障礙在ICH后過度降壓或高凝狀態(tài)下可能加劇，從而導(dǎo)致小的缺血性病灶。

2.3 顱內(nèi)壓增高 患者腦水腫在ICH發(fā)病后3 h開始出現(xiàn)，通常在10～20 d達(dá)峰[25]。早期來自血腫腔內(nèi)的大量蛋白滲入周圍腦組織間隙，導(dǎo)致滲透壓升高，形成間質(zhì)性腦水腫；后期主要因鈉泵衰竭、血腦屏障破壞導(dǎo)致的細(xì)胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫[26]。由腦水腫、大的血腫、腦室內(nèi)出血和腦積水引起的顱內(nèi)壓增高能降低腦灌注壓，從而降低了缺血性損傷發(fā)生的閾值，快速適度的降壓就可能導(dǎo)致繼發(fā)性腦缺血[16]。研究表明，ICH患者血腫體積、是否有腦室受累與DWI顯示的缺血病灶數(shù)有關(guān)，這兩項(xiàng)指標(biāo)有可能替代顱內(nèi)壓預(yù)測(cè)缺血病灶數(shù)[10，14]。但最近在豬的不同體積腦出血模型中發(fā)現(xiàn)，血腫周邊腦血流不受顱內(nèi)壓增高的影響，而是隨著血腫體積的增加而逐漸降低，提示ICH早期就存在腦缺血[27]。

2.4 血液成分及活性物質(zhì) 動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，ICH后中性粒細(xì)胞在5～72 h浸潤(rùn)明顯，能阻塞微血管加重缺血性腦損傷；血小板可釋放血小板源性縮血管物質(zhì)，引起血管痙攣導(dǎo)致腦缺血；對(duì)大鼠進(jìn)行全身放療，發(fā)現(xiàn)血腫周邊腦血流隨血液中白細(xì)胞和血小板的減少而改善[28]。在豬的腦出血模型中，使用α腎上腺素受體拮抗劑后腦血流有明顯改善[28]。因此認(rèn)為，血液成分及其釋放的活性物質(zhì)可導(dǎo)致ICH后繼發(fā)性腦缺血。此外，在ICH死亡患者[29]和動(dòng)物模型[30]的腦組織中檢測(cè)到炎性因子釋放增加，ICH后的炎癥反應(yīng)也可導(dǎo)致局部易栓環(huán)境的形成[14]，從而繼發(fā)缺血性腦損傷。

2.5 其他機(jī)制 許多有心腦血管高危因素的ICH患者，發(fā)病前可能存在大動(dòng)脈狹窄、心源性血栓，ICH發(fā)生后停用抗血小板藥便能引發(fā)腦缺血。此外，缺血性卒中并發(fā)出血轉(zhuǎn)化時(shí)可能被誤診為有遠(yuǎn)隔區(qū)缺血病灶的自發(fā)性ICH，血腫壓迫局部血管也能導(dǎo)致腦缺血，但這都是非常少見的。最后，有小部分行開顱手術(shù)的患者，手術(shù)中低血壓、麻醉劑應(yīng)用、動(dòng)脈的操作和手術(shù)后的血栓形成都會(huì)導(dǎo)致腦缺血。

3 ICH后缺血性腦損傷患者的預(yù)后

兩項(xiàng)縱向研究評(píng)價(jià)了ICH后DWI缺血病灶對(duì)患者預(yù)后的影響。Garg等[4]對(duì)95例ICH患者進(jìn)行了3個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，在校正了年齡、基線卒中嚴(yán)重程度、ICH評(píng)分等影響因素后，存在DWI高信號(hào)病灶的ICH患者不良預(yù)后（改良Rankin量表4～6分）的發(fā)生率增加了5倍。Burgess等[31]的單中心研究也表明，在校正卒中嚴(yán)重程度后，ICH后缺血性腦損傷使患者1年內(nèi)不良預(yù)后的發(fā)生率增加了6倍多。另外，在一項(xiàng)前瞻性研究中，Kang等[15]對(duì)97例ICH患者進(jìn)行平均長(zhǎng)達(dá)42個(gè)月的隨訪顯示，DWI高信號(hào)會(huì)顯著增加ICH后腦血管事件或血管性死亡的風(fēng)險(xiǎn)。早期預(yù)防治療ICH后缺血性腦損傷可能會(huì)改善患者預(yù)后，但I(xiàn)CH后缺血病灶導(dǎo)致不良預(yù)后的機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步的研究。種程度才能既限制ICH后血腫的發(fā)展，又不增加缺血性腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)？正在進(jìn)行的急性腦出血降壓治療（Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage，ATACH）-Ⅱ研究將有望解決這一問題。ICH后繼發(fā)缺血性腦損傷嚴(yán)重影響患者預(yù)后，繼續(xù)這方面的研究至關(guān)重要。首先，腦灌注成像和功能成像方法的應(yīng)用，可以幫助我們了解急性期降壓治療過程中血流動(dòng)力學(xué)的變化、無癥狀缺血病灶對(duì)功能恢復(fù)的影響。其次，需要連續(xù)進(jìn)行顱腦MRI檢查以確定發(fā)生缺血病變的時(shí)限，特別是降壓治療前后DWI的應(yīng)用將有助于明確降壓治療與ICH后腦缺血的關(guān)系。再次，可以考慮更加具體詳細(xì)的評(píng)分系統(tǒng)對(duì)ICH患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估而不是簡(jiǎn)單地應(yīng)用改良Rankin量表評(píng)分。最后，ICH后易卒中狀態(tài)期應(yīng)用阿司匹林和他汀類藥物，雖然可能導(dǎo)致血腫擴(kuò)大和再出血，但其預(yù)防缺血性腦損傷獲益是否更大，還有待于進(jìn)一步的研究。

4 展望

ICH缺乏有效的治療手段，目前指南推薦降壓治療限制血腫發(fā)展，但降壓目標(biāo)值過低有可能對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生負(fù)面影響。血壓控制到何

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