鄭秀海，范 鷹

（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院老年病科，哈爾濱 150001）

非對稱性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）是由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的一種內(nèi)源性一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）抑制劑，可與左旋精氨酸（L-arginine，L-Arg）競爭性地結(jié)合NOS活性部位，使血管活性物質(zhì)一氧化氮（nitric oxide，NO）生成減少，導致內(nèi)皮功能障礙[1]，繼而引起腦血流慢性低灌注，促使其在記憶障礙和癡呆的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。這一觀點逐漸得到學者們的認同[2,3]。目前，關(guān)于ADMA導致的視空間障礙、計算力障礙、失語、失用及失認等認知障礙鮮見報道，本文將對ADMA的生物學特性及與部分認知障礙的關(guān)系作一綜述。

1 ADMA的生物學特性

ADMA是一種甲基化精氨酸，其細胞內(nèi)濃度高于血中濃度。ADMA作為一種內(nèi)源性L-Arg類似物，能競爭性地抑制NOS的3種亞型[神經(jīng)元型（nNOS），誘導型（iNOS）和內(nèi)皮型（eNOS）NOS]，使血管內(nèi)皮細胞NO合成減少。ADMA還能使eNOS解偶聯(lián)，使血管eNOS源性過氧化物生成增加，阻止NO生成[4]。而NO作為重要的細胞內(nèi)信使分子，參與一系列心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)機制，不但可以維持血管張力，而且可產(chǎn)生抗炎、抗血栓形成和抗細胞凋亡效應[5]。另外，NO還可減少超氧離子的生成，防止低密度脂蛋白膽固醇的氧化。體內(nèi)約90%的ADMA經(jīng)二甲基精氨酸二甲胺水解酶（dimethylarginine dimethylaminohydrolase，DDAH）水解生成L-瓜氨酸和二甲胺進行代謝，只有少部分經(jīng)腎的二甲基精氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)移酶或肝的乙?；饔么x。DDAH對ADMA的分解代謝可防止ADMA在體內(nèi)過量積聚。

2 ADMA與記憶功能障礙

Miralbell等[6]選取747名年齡≥50歲、都有一定程度血管高危因素、但沒有卒中或冠狀動脈疾病的研究對象，通過視空間的技能/速度、語言記憶力、語言流暢性3種認知功能進行研究，用多元線性回歸分析評估其認知功能和循環(huán)標志物（包括炎癥標志物、C反應蛋白、內(nèi)皮功能紊亂、ADMA、纖溶酶原激活物抑制劑-1和傳統(tǒng)的血管危險因素、代謝綜合征等）的關(guān)系，調(diào)整了年齡、性別、教育年限和抑郁癥狀。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ADMA水平的增加和語言記憶減低相關(guān)，說明增加ADMA的水平可能加重記憶功能障礙。McEvoy等[7]調(diào)研了澳大利亞社區(qū)老年人的記憶損害狀況，內(nèi)容包括臨床表現(xiàn)、生活方式、人口特征、血清ADMA和對稱性二甲基精氨酸、L-Arg。他們用主觀和客觀兩種方式評價記憶，客觀用音頻記錄認知篩選（audio recorded cognitive screen，ARCS）神經(jīng)心理成套測驗，主觀用記憶主訴問卷（Memory Complaint Questionnaire，MAC-Q），結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血清AMDA與主觀記憶缺損明顯相關(guān)。Hopper等[8]研究表明，ADMA水平升高導致NO的合成減少，不但影響突觸的可塑性，而且阻礙海馬的長時程增強，損害與學習記憶有關(guān)的神經(jīng)元。記憶障礙和癡呆是有區(qū)別的：如未達到癡呆的血管性認知障礙可有記憶力下降，只是未達到癡呆的診斷標準；而癡呆患者的記憶力障礙則達到了診斷標準[9]。

3 ADMA引起癡呆的機制

3.1 ADMA、腦血量減低與癡呆

Arlt等[10]研究了阿爾茨海默病和年齡、性別匹配的對照組各80名患者血清的ADMA，以及另外53名阿爾茨海默病和20名對照組患者腦脊液的ADMA，發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者的ADMA血清值升高而腦脊液值減低。他們認為，增加血清ADMA可能減慢腦脊液的微灌注，而減少腦脊液ADMA可增加NO、過氧亞硝基的生成和蛋白質(zhì)氧化損傷的破壞。因此，血清和腦脊液ADMA不同的水平都可能導致癡呆。Selley[2]研究了25名阿爾茨海默病患者，發(fā)現(xiàn)增加同型半胱氨酸可以抑制DDAH的活性，導致ADMA增加、NOS減少，因此間接致NO合成減少。曾有研究表明，ADMA減慢了靜息狀態(tài)下的腦血流量，減弱由乙酰膽堿介導的血管舒張反應，還對腦血管結(jié)構(gòu)有內(nèi)源性調(diào)節(jié)作用，這些可能會加重阿爾茨海默病的發(fā)展。Kielstein等[11]在一個隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，將ADMA經(jīng)靜脈注入健康自愿者體內(nèi)，比較注射ADMA與安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ADMA顯著降低腦灌注及血管順應性，證明ADMA在癡呆發(fā)病中起到了一定的作用。White等[12]在NOS抑制劑對腦血流自身調(diào)節(jié)的研究中，證明了NO參與腦血流動力學的自我調(diào)節(jié)，它的釋放減少損傷腦血流自我調(diào)節(jié)，可能減慢腦血流量。因此ADMA可能參與了癡呆的發(fā)生。Pikula等[13]研究了平均年齡58歲的當?shù)鼐用?，調(diào)整傳統(tǒng)的卒中危險因素后，發(fā)現(xiàn)ADMA與無癥狀型腦梗死發(fā)病率的增加相關(guān)，盡管機制尚不完全清楚。但腦內(nèi)深部小血管的破裂，可能導致腦慢性缺血、髓鞘脫失、軸突喪失、神經(jīng)膠質(zhì)細胞的炎癥。因此，ADMA可作為亞臨床腦血管損傷的潛在標志物，亞臨床腦血管損傷可能與血管性認知障礙有重要的相關(guān)性。Mamatha等[3]發(fā)現(xiàn)年輕患者缺血性腦卒中血漿ADMA的濃度顯著高于對照組；調(diào)整血管危險因素后，血漿ADMA濃度仍與缺血性腦卒中相關(guān)，因此認為隨著血漿ADMA濃度增加，年輕患者缺血性腦卒中的風險也相應增加。目前機制尚不明確，可能與ADMA的增加抑制了NO的活性有關(guān)。因為NO可以抑制血小板黏附和聚集，減弱單核細胞附著力和滲透，抑制黏附分子的表達，抑制平滑肌細胞的增殖。NO也可減弱動脈硬化的進程，所以NO數(shù)量及活性減少會導致血流不暢；另外，ADMA可改變血管內(nèi)皮細胞的基本生化過程，影響化學反應酶的參數(shù)變化，增強或減弱這些酶的活性會導致細胞內(nèi)疾病，這也間接增加了癡呆的風險性。

3.2 ADMA、動脈粥樣硬化與癡呆

NO是體內(nèi)強有力的內(nèi)源性抗動脈粥樣硬化分子，在維持血管內(nèi)皮功能的穩(wěn)定上起著重要作用。ADMA作為eNOS的內(nèi)源性抑制劑，可以抑制NO合成，導致血管內(nèi)皮功能障礙。Zhang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，ADMA可以通過ROS/NF-κB通路激活單核細胞系統(tǒng)，導致炎癥反應，促進單核細胞與內(nèi)皮細胞黏附，從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，繼而導致癡呆。Kielstein等研究發(fā)現(xiàn)AMDA可減慢腦血流量和增加動脈硬化程度，可致大腦動脈痙攣，使大腦半球處于低灌注狀態(tài)，基本的神經(jīng)中樞減少、動脈損傷、腦氧代謝率降低，因此造成思維緩慢、記憶力下降等認知功能障礙。新近的研究表明，ADMA通過Rho/ROCK和ERK1/2信號交聯(lián)誘導血管平滑肌細胞遷移和表型轉(zhuǎn)化，促進動脈粥樣硬化發(fā)生[15]。徐雪晶等[16]發(fā)現(xiàn)，ADMA可能是通過NF-κB途徑增強LOX-1表達而促進巨噬細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，這些也間接促進了癡呆的發(fā)生。Asif等[17]闡述了AMDA可以抑制NO合成，這有利于氧化應激和血管損傷，并減少了內(nèi)皮NO合成和可用性，至少可通過以下兩種機制導致癡呆：（1）有利于動脈粥樣硬化、血管收縮和受損腦血流量監(jiān)管的發(fā)生發(fā)展；（2）減少神經(jīng)保護。他們還進行了流行病調(diào)查，發(fā)現(xiàn)AMDA對認知損害有預測作用。因此，ADMA間接導致了動脈硬化，從而引起腦血流灌注障礙，間接促使了癡呆的發(fā)生。

3.3 ADMA、腦白質(zhì)稀疏與癡呆

White等[12]在NOS抑制劑對腦血流自身調(diào)節(jié)的研究中證明，NO參與腦血流動力學的自我調(diào)節(jié)機制，它的釋放減少可損傷腦血流自我調(diào)節(jié)，進而在急性腦卒中和慢性腦白質(zhì)改變過程起重要的作用。因此ADMA可能參與腦白質(zhì)稀疏和癡呆的發(fā)生。李君等[18]總結(jié)近年來的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，ADMA與腦白質(zhì)稀疏有密切關(guān)聯(lián)，其機制可能是ADMA抑制內(nèi)源性NO生成，導致血管內(nèi)皮功能障礙、血管呈收縮狀態(tài)、血管壁平滑肌細胞增殖、腦血流和血腦屏障破壞，間接得出ADMA可促進癡呆的發(fā)生。Hoth等[19]在老年心血管病患者中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮依賴血管舒張反應與腦白質(zhì)高信號體積顯著負相關(guān)，而非內(nèi)皮依賴血管舒張反應與腦白質(zhì)高信號體積無相關(guān)，因此得出血管內(nèi)皮功能損傷可能是導致腦白質(zhì)病變發(fā)展的重要機制之一，而NO是調(diào)節(jié)血管舒張反應的重要組分，提示ADMA與腦白質(zhì)病變和癡呆具有相關(guān)性。Verdelho等[20]選取了639名平均年齡在74.1歲的對象，他們評估了90名癡呆患者，147名非癡呆但有認知功能損害的患者，發(fā)現(xiàn)抑郁和腦白質(zhì)稀疏可以促進癡呆的發(fā)生，機制可能是過度活躍的下丘腦-垂體-腎上腺軸和增強的腎上腺素效應引起的負反饋、糖耐量減低、心率減慢、血小板活性降低、促炎癥蛋白質(zhì)的再次出現(xiàn)，從而因素導致了抑郁，以上反應都和NO減少相關(guān)。他們也指出了這些患者生活方式不良和藥物依從性差，從而間接增加了癡呆的風險。Di Paola等[21]通過3個臨床記憶組（38名輕度認知障礙、38名輕度阿爾茨海默病和40名健康對照者）結(jié)合基于體素的形態(tài)測量學和彌散張量成像，檢查了胼胝體的腦白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)胼胝體的腦白質(zhì)變化開始出現(xiàn)在輕度認知障礙和阿爾茨海默病的患者；在輕度阿爾茨海默病的患者中，有兩種不同的機制可導致腦白質(zhì)的改變：胼胝體后亞區(qū)的沃勒變性和胼胝體前亞區(qū)的老年性改變。Frederiksen等[22]調(diào)查了28名早期阿爾茨海默病和50名年齡相關(guān)的腦白質(zhì)改變但不癡呆的患者，發(fā)現(xiàn)輕度阿爾茨海默病和年齡相關(guān)的患者胼胝體后部的改變不相關(guān)?？赡軝C制是大腦皮質(zhì)第三層的工作神經(jīng)沃勒變性，因此推斷胼胝體后部的改變可能和認知減退相關(guān)。Wang等[23]研究了63名帕金森病的患者，認知功能用簡化智能評分表、臨床癡呆評定量表、畫鐘測驗量表、言語流暢性測試、劍橋癡呆檢測表（中國版）等進行評估，發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)稀疏影響帕金森病的認知功能障礙，尤其執(zhí)行功能方面明顯?？赡茏饔脵C制為位于皮質(zhì)或皮質(zhì)下的深部白質(zhì)破壞了皮質(zhì)和皮質(zhì)間或額葉皮質(zhì)下神經(jīng)網(wǎng)路，同時也阻斷了走行于扣帶回內(nèi)側(cè)和外囊外側(cè)的膽堿能纖維。這間接說明了ADMA與癡呆有關(guān)的神經(jīng)病理學機制。

3.4 ADMA、氧化應激與癡呆

Corzo等[24]通過研究99名癡呆和55名年齡匹配的非癡呆組，發(fā)現(xiàn)與對照組比較，阿爾茨海默病和血管性癡呆組NO都有不同的減少，由高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）介導的NO有助于減慢癡呆的進展，目前機制尚不清楚，可能是HDL-C刺激激酶級聯(lián)和鈣離子的激活、反應性星形膠質(zhì)細胞的形成，進而誘導iNOS。減少的NO水平可加重腦血流量功能障礙、突觸破壞和增加氧化應激，間接促進癡呆的發(fā)生。Cai等[25]研究大鼠的記憶模型，發(fā)現(xiàn)降低血管性癡呆大鼠腦組織iNOS表達、增強eNOS表達、抑制氧化應激反應、增加NO合成，可減少血管性癡呆的發(fā)生過程，發(fā)揮腦保護作用。Aliev等[26]研究發(fā)現(xiàn)，腦組織的持續(xù)灌注不足和氧化應激，促使腦細胞各種亞型的NOS和內(nèi)皮素-1的表達，進而促使血腦屏障癱瘓和腦實質(zhì)細胞損傷，導致NO在癡呆早期過度產(chǎn)生，且早于淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。Bennett等[27]研究發(fā)現(xiàn)，NO可導致氧化應激的水平增加，而氧化應激可促使β淀粉樣蛋白的血管收縮物質(zhì)的增加，導致了退行性神經(jīng)病理改變，繼而增加了癡呆的風險。

4 總結(jié)與展望

ADMA作為內(nèi)源性NOS抑制物，可以抑制NO生成，導致內(nèi)皮功能障礙，而后者參與了記憶障礙、癡呆的發(fā)生和發(fā)展。研究表明，靜脈注射維生素B12聯(lián)合口服葉酸可以顯著降低患者血漿ADMA水平[28]，繼而間接抑制記憶障礙和癡呆的發(fā)生。補充外源性L-Arg后，可增加Arg/ADMA的比值，使NO的生成增加，改善血管內(nèi)皮功能[29]，間接防止記憶障礙和癡呆發(fā)生。他汀類藥物能通過降低低密度脂蛋白膽固醇水平而減少缺血性腦卒中患者血清ADMA生成[30]，間接阻止記憶障礙和癡呆疾病的發(fā)生。因此，藥物干預ADMA的合成或代謝來調(diào)整體內(nèi)ADMA水平，從而改善內(nèi)皮功能，可能為防治部分認知障礙開辟一條新途徑。

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