張　琳，劉　瑩，程　雷

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，南京 210029)

ChinJAllergyClinImmunol，2014，8(3)：238- 247

據(jù)有關(guān)資料統(tǒng)計，2011年底我國60歲以上老齡人口已達(dá)1.67億，占全國總?cè)藬?shù)的10.95%[1]。預(yù)測到2020年左右，60歲以上人口的比例將超過20%。隨著老齡化趨勢的迅速發(fā)展，隨之而來的社會衛(wèi)生健康問題也引起廣泛重視。衰老可引起機體各器官一系列的改變，免疫系統(tǒng)也不例外。

早在20世紀(jì)60年代，Walford[2]提出了“免疫衰老”(immunosenescence)假說，認(rèn)為人類免疫功能與衰老密切相關(guān)。人衰老時機體多種免疫細(xì)胞功能發(fā)生改變，包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)、樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)、單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil，Eos)等[3]，導(dǎo)致老年人固有免疫應(yīng)答及適應(yīng)性免疫應(yīng)答能力下降，因而更易罹患感染性疾病、自身免疫性疾病及惡性腫瘤[4-5]。然而值得注意的是，關(guān)于老年人變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)生率及其嚴(yán)重程度的研究較少[6]。有文獻(xiàn)報道，過敏原皮膚點刺試驗(skin prick test，SPT)陽性率、血清特異性IgE(specific IgE，sIgE)及總IgE(total IgE，tIgE)水平隨年齡增長而改變，但變化趨勢尚無統(tǒng)一定論[7]。本文對老年人免疫系統(tǒng)的改變、老年人過敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)的免疫學(xué)特征和臨床診治作一綜述。

老年人免疫系統(tǒng)改變

固有免疫應(yīng)答

固有免疫也稱為非特異性免疫，是機體在種系發(fā)育和進(jìn)化過程中形成的天然免疫防御功能，即出生時就已具備的非特異性防御功能。老年人體內(nèi)的中性粒細(xì)胞數(shù)量可能并不減少，其細(xì)胞黏附、遷徙和吞噬等功能也可能屬于正常，但由中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的溶菌作用減弱，生成活性氧和吞噬外來物質(zhì)的能力下降，導(dǎo)致老年人抗感染能力降低[3， 8]。NK細(xì)胞數(shù)量雖然隨衰老而增加[3， 9-11]，但老年人NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性下降，由它激活的細(xì)胞毒因子及趨化因子也逐漸減少[3]。

DC是已知體內(nèi)功能最強的抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cells，APC)，是溝通固有免疫與適應(yīng)性免疫的橋梁[12]。機體存在不同的DC亞群：髓樣細(xì)胞來源(myeloid DC，mDC)和淋巴樣細(xì)胞來源(plasmacytoid DC，pDC)。研究發(fā)現(xiàn)，老年人mDC數(shù)量進(jìn)行性下降，而pDC數(shù)量保持不變[9]。與此同時，伴隨著衰老DC對外來抗原的反應(yīng)性降低，吞噬抗原能力減弱，抗原提呈能力下降，不能有效激活初始T細(xì)胞，致使老年人容易罹患感染、腫瘤和自身免疫性疾病[13]。

適應(yīng)性免疫應(yīng)答

適應(yīng)性免疫也稱為獲得性免疫或特異性免疫，指體內(nèi)抗原特異性TB淋巴細(xì)胞接受抗原刺激后，自身活化、增殖和分化為效應(yīng)細(xì)胞，在機體免疫效應(yīng)機制中發(fā)揮主導(dǎo)作用。與老齡相關(guān)的免疫功能缺陷，最顯著的變化是適應(yīng)性免疫應(yīng)答機制[17]。

T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中處于核心地位，老年人的T細(xì)胞數(shù)目較年輕時減少，而且T細(xì)胞組成也存在異質(zhì)性。Romanyukha和Yashin[18]發(fā)現(xiàn)衰老過程中T細(xì)胞免疫功能的下降最顯著，這可能是由以下4個原因?qū)е碌模?1)胸腺生成的初始T細(xì)胞數(shù)目減少。胸腺為中樞免疫器官，是T細(xì)胞的生成場所，初始T細(xì)胞在胸腺中發(fā)育成熟，遷移至外周淋巴組織中(如脾臟、淋巴結(jié))。衰老導(dǎo)致胸腺微環(huán)境的改變，加速胸腺退化，胸腺細(xì)胞大量減少，導(dǎo)致T細(xì)胞發(fā)育、分化和成熟出現(xiàn)障礙，表現(xiàn)為胸腺向外周輸出的初始T細(xì)胞數(shù)目減少[3， 19-21]，造成血液中初始T細(xì)胞的絕對數(shù)量下降。(2)外周淋巴器官萎縮。外周淋巴器官是淋巴細(xì)胞活化、增殖、分化和定居的場所，其中淋巴結(jié)是T細(xì)胞和B細(xì)胞集居的場所，而以T細(xì)胞所占的比例較大。研究表明，淋巴結(jié)從18～20歲開始隨年齡增長逐漸被脂肪組織及結(jié)締組織取代。衰老導(dǎo)致外周淋巴器官的萎縮，T細(xì)胞在外周淋巴器官的儲存減少，從而外周T細(xì)胞數(shù)目下降[18]。(3)血液中初始T細(xì)胞的相對值和絕對數(shù)量均下降。機體受到外界抗原的刺激時，外周的初始T細(xì)胞就會活化為記憶T細(xì)胞，并在體內(nèi)長期存在[22-23]。伴隨著衰老，初始T細(xì)胞的比例逐漸減少，而記憶T細(xì)胞的比例逐漸增多，導(dǎo)致血液中初始T細(xì)胞的相對值也下降。(4)T細(xì)胞端?？s短，易于凋亡。端粒是染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu)，在正常人體細(xì)胞中，隨細(xì)胞分裂而逐漸縮短。當(dāng)淋巴細(xì)胞端粒長度縮短至其初始值的一半時，它對外界抗原刺激的反應(yīng)將顯著降低[18]。衰老過程中，抗原對T細(xì)胞反復(fù)刺激，造成T細(xì)胞端粒縮短，使其對抗原的免疫應(yīng)答能力下降。此外，Gupta[24]發(fā)現(xiàn)老年人淋巴細(xì)胞上的凋亡抑制因子表達(dá)顯著低于年輕人。Pahlavani和Vargas[25]研究表明，老年人T細(xì)胞表面促進(jìn)凋亡的Fas(CD95，是一種跨膜蛋白，與細(xì)胞凋亡及體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān))表達(dá)水平增加，而Fas通過與其天然配體Fas-L相結(jié)合，可誘導(dǎo)表達(dá)Fas的細(xì)胞凋亡。對老齡小鼠使用抗原刺激后，T細(xì)胞Fas-L表達(dá)增加，與Fas結(jié)合誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，提示老齡T細(xì)胞的凋亡增多[23]。

衰老同時伴隨著體液免疫功能的下降[26]。初始B細(xì)胞是未受抗原刺激的B細(xì)胞，當(dāng)受到抗原刺激時，轉(zhuǎn)化為記憶B細(xì)胞。有研究表明，老齡小鼠的免疫球蛋白基因重排—RAG基因表達(dá)下降和前B細(xì)胞減少，使骨髓中成熟B細(xì)胞的前體細(xì)胞減少，導(dǎo)致骨髓生成的初始B細(xì)胞數(shù)目下降[27]。有學(xué)者認(rèn)為，外周初始B細(xì)胞隨衰老減少，但B細(xì)胞總數(shù)不隨年齡增長而變化，可能是因為記憶B細(xì)胞的數(shù)目增多[28]。外周B細(xì)胞根據(jù)是否表達(dá)CD27被分為不同的亞群。有實驗通過仔細(xì)分離B細(xì)胞的亞型[29]，發(fā)現(xiàn)老年人B細(xì)胞中無活力、衰竭的CD27-細(xì)胞明顯增多[29]。CD27分子在B細(xì)胞上的表達(dá)隨著年齡增長而減少[30]。CD27+B細(xì)胞與CD27-B細(xì)胞相比，前者更易被激活，且高水平分泌高親和力免疫球蛋白IgG[31]。因此，衰老過程中B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白IgD和IgM數(shù)量減少，且產(chǎn)生的免疫球蛋白多樣性和親和力喪失[32]，造成機體對外來抗原的應(yīng)答能力降低，體液免疫功能下降。

T細(xì)胞隨衰老而發(fā)生的功能改變也是導(dǎo)致B細(xì)胞功能下降的原因之一。老齡T細(xì)胞CD40L表達(dá)減少[33]，以及衰老伴隨的氧化應(yīng)激可減少T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-2[34]，均可使T、B細(xì)胞間的相互作用減弱，導(dǎo)致T細(xì)胞依賴的B細(xì)胞活化發(fā)生障礙，體液免疫功能隨之下降。

老年人AR免疫學(xué)特征

AR是特應(yīng)性個體接觸過敏原后由IgE介導(dǎo)的介質(zhì)釋放(主要為組胺)為開端，并由多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的鼻黏膜慢性炎性反應(yīng)性疾病。其發(fā)病機制與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，伴隨免疫衰老，老年人AR的免疫學(xué)表現(xiàn)有其自身特征。

SPT

SPT因其操作簡便、安全和微創(chuàng)，患者易接受，成為過敏原篩查的首選方法[35]。但伴隨著年齡增長，皮膚發(fā)生慢性變化，如皮膚萎縮、血管減少、肥大細(xì)胞數(shù)量下降等可以影響SPT結(jié)果的準(zhǔn)確性[36]。Barbee等[37]檢測了14種當(dāng)?shù)爻Ｒ娢胄赃^敏原的SPT陽性率和血清tIgE水平，發(fā)現(xiàn)75歲以上老年女性的SPT陽性率低于20～34歲的女性，6～14歲年齡組血清tIgE水平最高，而75歲以上老年組血清tIgE水平最低，說明年齡對SPT結(jié)果及血清tIgE有影響。美國第2次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查(National Health and Nutrition Examination Survey Ⅱ，NHANES Ⅱ)[38]針對16204名6～74歲普通人群，其中8179例進(jìn)行了8種常見吸入性過敏原SPT，結(jié)果顯示：黑種人青少年(12～17歲)及白種人青壯年(18～24歲)SPT至少一項陽性的比率最高，而這兩個種族老年人群(65～74歲)SPT陽性率最低。另一項同樣以NHANES II為背景的研究表明[39]，SPT陽性率在30～44歲人群中為22.3%，而在60～74歲人群中僅有12.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示SPT陽性率隨年齡增長而下降。國內(nèi)有學(xué)者[40]將4637例3～96歲AR患者分為4組(≤18歲、19～39歲、40～59歲、≥60歲)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長，SPT陽性率呈階梯狀下降趨勢，并且陽性率與年齡呈負(fù)相關(guān)。Karakaya和Kalyoncu[41]也證實，哮喘和或AR患者吸入性過敏原SPT的敏感性隨著增齡而下降。Ventura等[42]對54例60歲以上的AR患者及85例15～40歲AR患者行11種吸入性過敏原SPT，發(fā)現(xiàn)年輕患者更易出現(xiàn)4個或以上過敏原陽性結(jié)果，但兩組之間SPT陽性率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異?？傮w來看，老年AR患者與年輕患者相比SPT的靈敏度下降[43]。此外，Song等[36]研究發(fā)現(xiàn)，與年齡相關(guān)的SPT陽性率下降可能僅發(fā)生于女性，推測與女性絕經(jīng)后特有的體內(nèi)激素的變化有關(guān)，對此有待進(jìn)一步探討。

sIgE

血清過敏原sIgE檢測是臨床常用的一種體外診斷過敏性疾病的方法。有關(guān)血清sIgE水平與年齡相關(guān)的變化有不少文獻(xiàn)報道。早在1981年，Stoy等[44]對331例10～63歲無血緣關(guān)系個體(AR和或哮喘患者233例、無變態(tài)反應(yīng)性疾病的健康者98例)進(jìn)行了6種常見吸入性過敏原(屋塵螨、鏈格孢霉、念珠菌、曲霉菌、豚草、禾本科谷類)血清sIgE水平檢測，發(fā)現(xiàn)伴隨年齡增長血清sIgE水平呈下降趨勢。1項針對瑞典8344名18～60歲人群(包括2776名吸煙者、1888名已戒煙者、3680名不吸煙者)的研究發(fā)現(xiàn)，年齡每增長10歲，血清sIgE的陽性率下降23%，SPT陽性率下降21%，季節(jié)性AR(花粉癥)發(fā)生率下降21%[45]，這是目前樣本量最大的關(guān)于血清sIgE水平與年齡相關(guān)的研究報道。Scichilone等[46]對1966至2010年關(guān)于呼吸道變態(tài)反應(yīng)性疾病(AR和哮喘)與老齡(65歲以上)關(guān)系的英文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，在17篇入選文獻(xiàn)中，探討sIgE與衰老關(guān)系的文獻(xiàn)有9篇，一致認(rèn)為血清sIgE水平與年齡增長呈負(fù)相關(guān)，這與免疫系統(tǒng)隨衰老逐漸退化、隨之產(chǎn)生的IgE下降有關(guān)。新近的研究也支持這一觀點。De Amici和Ciprandi[47]報道，6370例0～96歲AR和或哮喘患者不同年齡組的血清sIgE水平存在顯著差異，隨著年齡的增長，各類吸入性過敏原(屋塵螨、鏈格孢霉、貓毛、狗毛、禾本科谷類、樺木、豚草、艾蒿)sIgE水平明顯降低，但血清tIgE水平升高。Yonekura等[48]對703名日本某小鎮(zhèn)居民(患者年齡均>39歲)進(jìn)行隨訪觀察，1995年52例診斷為柳杉花粉癥的患者，十年后有10例患者癥狀消失；但另有22例新診斷為柳杉花粉癥，將這些AR患者十年前后的柳杉花粉血清sIgE水平進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)并無明顯變化趨勢，且sIgE水平與AR癥狀嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性。這些現(xiàn)象可能與家族遺傳性、環(huán)境中花粉數(shù)量、以及性別等因素有關(guān)，有待進(jìn)一步探討。

tIgE

IgE的生成有賴于IL- 4、T細(xì)胞及B細(xì)胞的共同作用。Al-Rayes等[49]研究發(fā)現(xiàn)，人類T細(xì)胞免疫應(yīng)答隨老齡化而下降，致使IL- 4生成減少，從而導(dǎo)致體內(nèi)tIgE水平降低。Tsukioka等[50]檢測了5136例哮喘患者(27～72歲)的血清tIgE，證實衰老伴隨著tIgE水平的下降。此外，大量實驗結(jié)果支持血清tIgE水平隨衰老明顯下降這一觀點[37， 45， 51-52]。如前所述，血清過敏原sIgE水平雖然隨年齡增長而下降，但tIgE水平呈升高趨勢[47]。Ventura等[42]認(rèn)為老年(平均69.3歲)與年輕(平均26.3歲)AR患者的血清tIgE水平均升高，老年患者升高更明顯，但兩組之間未見統(tǒng)計學(xué)差異。Kerkhof等[53]研究發(fā)現(xiàn)，年輕AR患者(20～44歲)SPT、tIgE及sIgE陽性率均高于年長AR患者(45～70歲)，換而言之，依據(jù)年輕人SPT、tIgE及sIgE陰性排除變態(tài)反應(yīng)性疾病(AR、哮喘及皮膚過敏)的臨床意義較高。然而Di Lorenzo等[54]對89名健康志愿者的研究表明，年長者(70～93歲)的血清tIgE與年輕者(20～64歲)相比無明顯差異。因此，tIgE與衰老的相關(guān)性尚無肯定的結(jié)論，而且性別、吸煙、寄生蟲感染及環(huán)境因素都可以對此產(chǎn)生影響[55]。目前對于AR患者血清tIgE水平與年齡的相關(guān)性，缺少確切的實驗數(shù)據(jù)，因此臨床診斷時需要客觀地看待并分析tIgE的意義。

Eos

隨著變態(tài)反應(yīng)性疾病的研究逐漸深入，衰老伴隨的Eos的變化受到關(guān)注。1項女性健康與衰老的研究表明，老年女性的外周血中Eos增加[58]。但有研究顯示，年輕(20～40歲)與老年(55～80歲)哮喘患者痰中Eos水平無明顯差異[59]。從功能學(xué)的角度出發(fā)，老年哮喘患者Eos的脫顆粒和超氧化物歧化酶相對青年人分泌減少[59]。鼻部Eos活化后釋放的毒性陽離子蛋白可損害鼻黏膜上皮細(xì)胞功能，在AR發(fā)病機制中起重要作用。但關(guān)于老年人Eos的文獻(xiàn)極少[57]，老年AR患者Eos數(shù)量及功能的變化尚不能確定，Eos在老年人與年輕人AR病理生理學(xué)機制中的區(qū)別尚不清楚。

老年人AR診斷與治療

近年來AR的總體發(fā)病率上升，加之我國人口老齡化快速發(fā)展，老年人AR也呈流行增加趨勢，據(jù)推測發(fā)生率為3%～12%[60]。Morais-Almeida等[61]研究表明，葡萄牙老年鼻炎及鼻結(jié)膜炎的患病率分別為29.8%及20.5%。Wuthrich等[62]對瑞士老年人群呼吸道變應(yīng)性疾病患病率分析顯示，老年AR患者患病率較高(男性患病率13%，女性患病率15%)。老年人免疫系統(tǒng)發(fā)生明顯變化，導(dǎo)致AR的臨床表現(xiàn)多不典型，且老年患者全身性疾病較多，在診斷及治療方面有其特殊性，應(yīng)引起足夠的重視。

診斷和鑒別診斷

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會2009年最新制定的AR診療指南[63]，其診斷依據(jù)為：噴嚏、清水樣涕、鼻塞和鼻癢等癥狀出現(xiàn)2項及以上，每天癥狀持續(xù)或累計在1 h以上，可伴有眼癢、結(jié)膜充血等眼部癥狀；鼻黏膜蒼白、水腫，鼻腔水樣分泌物為主要體征；SPT和或血清sIgE陽性，且檢測結(jié)果與病史及臨床表現(xiàn)相符。老年AR患者免疫功能下降，鼻黏膜對過敏原刺激的反應(yīng)性降低導(dǎo)致噴嚏反射減弱，且鼻黏膜萎縮導(dǎo)致鼻腔容積擴大，故老年人AR的臨床表現(xiàn)多不典型，癥狀較輕，一般以水樣鼻涕為主，打噴嚏、鼻塞和鼻癢不多見。因此，對于老年患者更應(yīng)仔細(xì)詢問病史(包括全身性疾病及治療情況等)，鼻腔檢查應(yīng)關(guān)注鼻黏膜的狀態(tài)及分泌物性狀，可酌情行鼻內(nèi)鏡和鼻竇CT等檢查[63]，排除鼻-鼻竇感染和腫瘤。如果病史及臨床表現(xiàn)懷疑為AR，則需要行SPT和或血清sIgE檢測，查找致敏原。值得注意的是，由于老年人對過敏原刺激的免疫應(yīng)答下降，SPT可呈假陰性反應(yīng)，故最好同時行血清sIgE檢測[64]，客觀分析和評價檢測結(jié)果，為診斷和鑒別診斷提供可靠依據(jù)。

老年人由于鼻腔結(jié)締組織和血管的結(jié)構(gòu)變化，有罹患多種類型鼻炎的可能。其中血管運動性鼻炎、藥物誘發(fā)的鼻炎和味覺性鼻炎在老年患者中較常見，應(yīng)注意鑒別[60]。血管運動性鼻炎的病因不明，可能是神經(jīng)內(nèi)分泌對鼻黏膜血管和腺體功能調(diào)節(jié)失衡而引起的一種高反應(yīng)性鼻病，臨床表現(xiàn)與AR極其相似，常見癥狀為鼻塞和鼻溢(清水樣涕)，而打噴嚏、鼻癢及眼部癥狀相對較少見，過敏原SPT和血清sIgE檢測陰性[52， 65-66]。鼻腔長期使用減充血劑導(dǎo)致患者對使用藥物來緩解鼻塞的依賴性增加[67]，可引起藥物性鼻炎，通常表現(xiàn)為持續(xù)性鼻塞，也可有流涕癥狀。臨床上還要注意老年人經(jīng)常服用的治療高血壓等心血管疾病的藥物(如利血平、復(fù)方降壓片、貝那普利等)可引起鼻塞不良反應(yīng)，仔細(xì)詢問病史可資鑒別。辛辣食物可誘發(fā)清水樣涕，稱之為味覺性鼻炎，可能與辣椒辣素刺激感覺神經(jīng)纖維，導(dǎo)致鼻黏膜釋放速激肽和其他神經(jīng)肽類有關(guān)。

預(yù)防和治療策略

環(huán)境控制：避免接觸過敏原對AR的防治尤為重要，也是行之有效的方法[68]。老年AR患者處于室內(nèi)時間相對較長，應(yīng)注意保持室內(nèi)清潔，經(jīng)常清洗床上用品，不使用地毯，不飼養(yǎng)寵物，及時清除廚房垃圾，減少生活環(huán)境中塵螨、霉菌、動物皮毛、蟑螂等吸入性過敏原的數(shù)量。花粉癥患者在花粉飄散季節(jié)應(yīng)關(guān)閉居室門窗，減少戶外運動，使用花粉阻隔劑等輔助預(yù)防措施，以減少與室外過敏原的接觸[60， 64]。

臺灣的一項研究顯示，對空氣污染及氣候變化最敏感的是0～15歲的年輕呼吸道疾病患者，其次是66歲以上的老齡患者，最后是16～65歲的患者；空氣污染及氣候變化對慢性阻塞性肺病影響最為嚴(yán)重，其后依次是AR、哮喘及肺炎[69]。最近，北京地區(qū)空氣污染對AR影響的研究表明，SO2、NO2、PM10在溫暖的氣候下對AR的影響較寒冷的氣候更為嚴(yán)重[70]。對于空氣污染等現(xiàn)實生活中難以消除的呼吸道刺激性物質(zhì)，戶外活動時可使用特制的口罩，室內(nèi)適當(dāng)應(yīng)用空氣凈化器等方法以防止或減少刺激物的吸入。

研究還發(fā)現(xiàn)，吸煙可引起Th2型呼吸系統(tǒng)疾病，增加IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)發(fā)病風(fēng)險[71]。吸煙對AR的影響可能表現(xiàn)為降低呼吸道上皮細(xì)胞的完整性和屏障功能，導(dǎo)致吸煙者對過敏原的易感性增加[72]。老年人鼻黏膜萎縮較多見，屏障功能下降，故老年AR患者應(yīng)避免吸煙(包括主動及被動吸煙)，減少煙草煙霧對呼吸道的刺激。

藥物治療：過敏性鼻炎及其對哮喘的影響(allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA)指南2010年修訂版[73]綜合考慮了藥物的療效、不良反應(yīng)及治療費用等因素，再次強調(diào)了鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素是治療AR最有效的藥物，推薦用于治療成人季節(jié)性和持續(xù)性AR。藥代動力學(xué)研究表明，鼻內(nèi)局部使用糖皮質(zhì)激素全身吸收少，顯著降低了激素的全身不良反應(yīng)[74]。而局部不良反應(yīng)主要有鼻腔燒灼感、干燥感和鼻出血等，發(fā)生率為5%～10%，長期使用導(dǎo)致鼻中隔穿孔的情況罕見，可能與噴藥時朝向鼻中隔有一定關(guān)系，改變噴鼻方式或更換藥物能減少不良反應(yīng)的發(fā)生[74]。1項隨機、雙盲、安慰劑對照研究表明，老年常年性AR患者(65～87歲)使用糠酸莫米松鼻噴劑12周后鼻部癥狀顯著改善，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，心電圖、生命體征及實驗室檢查均未見有臨床意義的改變[75]。另有研究顯示，鼻用糖皮質(zhì)激素不會引起骨密度明顯下降，也不增加骨折發(fā)生的風(fēng)險[76]。

單純使用鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素癥狀控制不佳者，可以聯(lián)合應(yīng)用口服或鼻內(nèi)抗組胺藥物[77]。值得注意的是，第一代口服抗組胺藥中樞抑制作用和抗膽堿能作用較強，不良反應(yīng)較多，常見的有嗜睡、頭暈、尿潴留、便秘、心律失常、體位性低血壓等，老年AR患者需慎重選擇[78-79]。第二代口服抗組胺藥可高效、選擇性地拮抗H1受體，不通過血腦屏障，幾乎無鎮(zhèn)靜作用，也沒有抗膽堿能作用或α-腎上腺素能受體拮抗作用，應(yīng)用于老年AR患者的安全性是值得肯定的[78-79]。劉瑩和程雷[80]給予50～85歲老年前期(50～64歲，21例)及老年期(≥65歲，19例)中-重度持續(xù)性AR患者口服第二代抗組胺藥氯雷他定(10 mg，1次/d，療程4周)，其中17例有心血管疾病史和/或心電圖異常(不包括QT間期延長)，治療過程中未發(fā)生心臟毒副作用，治療前后心電圖也無明顯改變。但國外曾有口服抗組胺藥誘發(fā)心臟毒性，引起嚴(yán)重心律失常(QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速等)的報道[81]，值得引起臨床重視，尤其老年人在聯(lián)合使用多種藥物進(jìn)行治療時，應(yīng)注意藥物之間的相互作用和配伍禁忌。

白三烯是Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的重要炎性介質(zhì)，由于上、下呼吸道的密切聯(lián)系，目前臨床上已將抗白三烯藥物應(yīng)用于AR伴或不伴哮喘的治療[82-83]。1項關(guān)于白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療哮喘及AR的大樣本多中心Ⅳ期臨床研究，共納入5855例16～96歲患者，給予孟魯司特(10 mg，1次/d，療程4～6周)單一藥物治療或聯(lián)合抗哮喘藥物治療，結(jié)果顯示，孟魯司特可明顯改善哮喘及AR患者的鼻部癥狀和鼻結(jié)膜炎生活質(zhì)量量表評分，僅有0.23%的患者出現(xiàn)藥物不良事件，主要是頭痛、胃腸道不適及嗜睡，癥狀較輕微，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，故認(rèn)為老年哮喘及AR患者口服孟魯司特治療是安全有效的[84]。

短期使用鼻內(nèi)減充血劑有助于緩解AR患者的鼻塞癥狀，但長期使用可誘發(fā)藥物性鼻炎，還對老年人的血壓穩(wěn)定造成不良影響，故建議連續(xù)用藥不超過5～7 d為宜[64]，最多不能超過10 d[85]。由于口服減充血劑的不良反應(yīng)較多，例如引起心率加快、口干、頭痛、失眠、焦慮等，在老年人中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。尤其不建議血壓控制不佳、冠心病、腦血管病及前列腺肥大的老年AR患者口服減充血劑[75]。

色酮類藥物(色甘酸鈉、奈多羅米)推薦用于AR和過敏性結(jié)膜炎的治療，但起效較慢，療效有限。鼻內(nèi)抗膽堿能藥(異丙托溴銨)適用于減輕其他藥物無法控制的嚴(yán)重流涕癥狀[75]，但對患有前列腺增生、青光眼的老年人需慎用[86]。總體上，老年患者對這兩類藥物的耐受性良好，不良反應(yīng)不常見。

免疫治療：過敏原特異性免疫治療(allergen-specific immunotherapy，ASIT)至今已有100余年歷史，是目前唯一有可能通過免疫調(diào)節(jié)作用而改變變態(tài)反應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的對因治療方法，具有良好的遠(yuǎn)期療效和安全性，其給藥途徑主要有皮下注射和舌下含服[86]。盡管ASIT的絕大多數(shù)不良反應(yīng)屬于輕-中度，但因老年人合并免疫系統(tǒng)疾病及其他全身性疾病較常見，ASIT的安全性尚不十分確定，臨床一般較少應(yīng)用于老年AR的治療，尤其是正在使用β受體阻滯劑的老齡AR患者，一旦發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，對搶救時使用的腎上腺素?zé)o反應(yīng)，可導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果[64]。此外，對伴有嚴(yán)重的免疫性疾病、心血管疾病、腫瘤、慢性炎癥性疾病、有嚴(yán)重的或未控制的哮喘(FEV1<70%)以及嚴(yán)重心理障礙的老年AR患者不建議使用ASIT治療[86， 87]。另一個問題是，伴隨著免疫衰老，老年人免疫系統(tǒng)的反應(yīng)性降低，在治療過程中能否誘導(dǎo)并建立充分的免疫耐受，這是ASIT能否產(chǎn)生顯著療效的關(guān)鍵。

多項ASIT指南表明，ASIT可減緩兒童及成年人的變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)展進(jìn)程，但是對老年AR患者的療效及治療方案尚無明確說明[85-86]。Marogna等[88]對167例18～65歲塵螨過敏的持續(xù)性AR伴輕度哮喘患者給予舌下免疫治療，結(jié)果顯示：18～28歲組(49例)和55～65歲組(40例)患者的癥狀及肺功能均有明顯改善，抗過敏藥物用量及Eos計數(shù)均顯著減少，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示在老年人群進(jìn)行舌下免疫具有可行性。最近，Milani[89]采用隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，研究對象為屋塵螨和粉塵螨過敏、病程較長(平均15.7年)的老年常年性AR患者(60～75歲)，給予塵螨合劑進(jìn)行為期3年的舌下免疫治療，結(jié)果表明，免疫治療組患者的鼻部癥狀顯著改善(癥狀總評分下降44%)，抗過敏藥物使用明顯減少(用藥總評分最大下降51%)，且過敏原鼻激發(fā)試驗后鼻黏膜反應(yīng)性明顯降低，與安慰劑組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；患者對免疫治療的耐受性良好，治療期間未發(fā)生全身不良反應(yīng)和嚴(yán)重的局部不良反應(yīng)，且輕度穩(wěn)定性冠狀動脈疾病和2型糖尿病不影響免疫治療的安全性，而免疫治療對這些疾病也無明顯影響。但該領(lǐng)域相關(guān)臨床研究仍然很少，有待于進(jìn)一步探討ASIT(包括皮下免疫治療)在老年人群中的應(yīng)用價值[89]。

結(jié)　　語

老齡化伴隨著人體多器官改變的復(fù)雜進(jìn)程，其中包含免疫系統(tǒng)。免疫衰老對老年變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生發(fā)展及嚴(yán)重程度有重要影響。老年人AR發(fā)生率雖然相對較低，但疾病特征不同于其他年齡層患者，這可能與免疫系統(tǒng)的變化有關(guān)，值得引起重視。然而，國內(nèi)外臨床指南很少針對老年AR這一特殊類型提供詳細(xì)的診療建議和推薦意見，不能很好地按照循證醫(yī)學(xué)原則指導(dǎo)臨床實踐。隨著研究的深入，老年AR的病理生理學(xué)機制與免疫衰老之間的關(guān)系將會得到進(jìn)一步闡明，為臨床診斷與治療提供新的理論基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。

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