張亞西 王安偉 鄭愛華

1.四川省崇州市人民醫(yī)院，四川崇州 611230；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016

流行病學(xué)研究顯示，高血壓是心腦血管疾病主要危險(xiǎn)因素之一，也是心腦血管疾病發(fā)病的重要誘因[1]。長期高血壓患者通常都伴有左心室肥厚的情況，其對心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展有重要影響[2]。 比索洛爾是新型β 受體阻滯劑，在降低血壓的同時(shí)，對心率和心臟收縮功能有一定改善作用[3]。 本研究從常規(guī)心臟超聲檢查、心肌運(yùn)動指數(shù)（Tei）、血清胱抑素C（cystatin C，Cys C）及心室交感神經(jīng)改變等幾個方面，就比索洛爾在治療高血壓慢性心力衰竭中的作用，尤其是在左心室重構(gòu)中的作用與意義做一探討和總結(jié)， 現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為四川省崇州市人民醫(yī)院 （以下簡稱“我院”）2011 年1 月～2012 年7 月收治的120 例高血壓伴慢性心力衰竭患者，其中男72 例，女48 例，平均年齡（65.05±8.30）歲，主要疾病表現(xiàn)為高血壓及慢性心力衰竭，心功能評級在1～2 級。 所有患者高血壓診斷均符合1999 年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的高血壓治療指南和診斷標(biāo)準(zhǔn)，心力衰竭符合中國心力衰竭協(xié)會發(fā)布的心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)及其后續(xù)修訂標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容[4]，為保證研究對象同質(zhì)性，要求所有患者血壓高壓不得高于180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），低壓不得低于50 mm Hg，清醒靜息狀態(tài)下心率不得低于60 次/min，沒有慢性肺部疾病和一度以上的房室傳導(dǎo)阻滯。將所有患者隨機(jī)分為對照組和觀察組， 兩組患者在性別、年齡及心功能評級方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＞0.05），組間具有可比性。 本研究方案上報(bào)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并在患者的知情同意下進(jìn)行。

1.2 方法

兩組患者均行積極抗高血壓和抗心力衰竭治療，使用包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑及血管擴(kuò)張劑等藥物，觀察組在此基礎(chǔ)上加用比索洛爾治療（北京華素制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：1303132），初試劑量為1.25 mg/d，每日觀察患者血壓、心率和心功能，如果患者可耐受，可逐漸增加用量，至最高耐受劑量10 mg/d。 在觀察患者血壓、心率及用藥后感受無異常后，開始逐漸增加藥量，直到患者最高耐受劑量，但不得超過10 mg/d，本研究中，所有患者治療周期皆為20 周， 期間可隨患者病情調(diào)整用藥劑量，不適隨診。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

評價(jià)指標(biāo)包括三方面， 首先是常規(guī)心臟超聲檢測，使用儀器為GE 公司生產(chǎn)LOGIQ7 型彩色多普勒超聲診斷儀， 按照世界衛(wèi)生組織推薦的測量方法，對患者的左心室舒張末內(nèi)徑 （left ventricular end dias tolic diameter，LVEDD）、左心室等容松弛減慢指標(biāo)（isovolumic relaxation time，IVRT）、 左心室舒張?jiān)缙谘魉俣确逯担╰he electrics of early left ventricular diastolic blood flow velocity，E）及左心室后壁厚度（posterior wall thickness，PWT）等。 第二部分為對患者左心室功能和心功能評價(jià)指標(biāo)的比較， 主要包括心肌運(yùn)動指數(shù)Tei和心室重構(gòu)程度預(yù)測指標(biāo)Cys C，Tei 使用心電圖進(jìn)行測量，其數(shù)值為患者等容收縮期間與等容舒張期間數(shù)值之和， 與左心室射血時(shí)間的比值。 Cys C 的測量為酶聯(lián)免疫吸附法， 采患者靜脈血5 mL， 經(jīng)分析血清后，使用Cys C 試劑盒（由BD 公司提供）進(jìn)行檢測。第三部分為對患者治療過程中神經(jīng)體液因子心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）和B 型腦鈉尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）進(jìn)行測量和比較。使用方法為酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒由R&B 公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 17.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析， 計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組常規(guī)超聲檢查結(jié)果比較

經(jīng)過20 周的治療，觀察組患者LVEDD、IVRT 和PWT 均小于對照組，E 大于對照組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。 見表1。

表1 兩組常規(guī)超聲檢查結(jié)果比較（±s）

表1 兩組常規(guī)超聲檢查結(jié)果比較（±s）

注：LVEDD：左心室舒張末內(nèi)徑；IVRT：左心室等容松弛減慢指標(biāo)；E：左心室舒張?jiān)缙谘魉俣确逯?；PWT：左心室后壁厚度

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2.2 兩組心功能評價(jià)指標(biāo)比較

研究結(jié)果顯示，在治療前，兩組患者的Tei 指數(shù)和Cys C 濃度間未見顯著差異。 而經(jīng)過20 周的治療，觀察組患者Tei 指數(shù)和Cys C 濃度均較對照組有顯著降低，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表2。

表2 兩組心功能評價(jià)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組心功能評價(jià)指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，■P ＜0.05；與對照組比較，▲P ＜0.05；Tei：心肌運(yùn)動指數(shù)；Cys C：血清胱抑素C

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2.3 兩組神經(jīng)體液因子比較

治療前，兩組患者體內(nèi)的ANP 和BNP 濃度無顯著差異，經(jīng)過20 周的治療，兩組患者的ANP 與BNP均有較明顯下降， 治療前后的濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 同時(shí)，在觀察組與對照組治療后ANP 和BNP 濃度的比較中，觀察組患者ANP 和BNP 濃度低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表3。

表3 兩組神經(jīng)體液因子比較（pg/mL，±s）

表3 兩組神經(jīng)體液因子比較（pg/mL，±s）

注：與本組治療前比較，■P ＜0.05；與對照組比較，▲P ＜0.05；ANP：心房鈉尿肽；BNP：B 型腦鈉尿肽

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3 討論

以心肌肥厚、心肌細(xì)胞丟失和組織纖維化為特征的心室重構(gòu)是各種慢性心血管疾病的核心病理改變[5]。 預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)已經(jīng)成為防治心血管疾病領(lǐng)域的熱點(diǎn)內(nèi)容。 在慢性心力衰竭病程中，心室重構(gòu)的主要表現(xiàn)為左心室功能降低和運(yùn)動能力的減弱以及與之相應(yīng)的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)紊亂[6]。 本研究以超聲這種心功能評價(jià)中最常用的檢查方法為基本參照和入手點(diǎn)，從心肌運(yùn)動功能指標(biāo)Tei 指數(shù)、心室重構(gòu)程度預(yù)測指標(biāo)Cys C 濃度和重構(gòu)過程中神經(jīng)體液調(diào)節(jié)因子ANP、BNP 等幾個方面，就比索洛爾這種在臨床上已有所應(yīng)用的新型β 受體阻滯劑對慢性心力衰竭患者心室重構(gòu)過程的影響，做更微觀與細(xì)致的研究。

本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)超聲檢查中，經(jīng)過20 周的治療，觀察組患者LVEDD、IVRT 和PWT 均小于對照組，E 大于對照組（P ＜0.05）。 說明比索洛爾對于慢性心力衰竭患者的心室重構(gòu)有改善作用，這與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果相似[7]。 在確定比索洛爾對心室重構(gòu)的作用后，本研究又對兩組患者在治療前后的心肌運(yùn)動能力和心室重構(gòu)預(yù)測指標(biāo)Cys C 濃度進(jìn)行了比較。 研究結(jié)果顯示，在治療前，兩組患者的Tei 指數(shù)和Cys C濃度間未見顯著差異。而經(jīng)過20 周的治療，觀察組患者Tei 指數(shù)和Cys C 濃度均較對照組有顯著降低，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。Tei 指數(shù)是一項(xiàng)綜合評價(jià)心臟收縮和舒張功能的指標(biāo)，并具有不受心臟形態(tài)、患者年齡及身體狀況等因素影響的優(yōu)點(diǎn)，可以敏感地反映高血壓慢性心力衰竭患者左心室心肌功能[8]，觀察組患者Tei 指數(shù)顯著降低，說明比索洛爾對于心肌運(yùn)動能力的提高是效果明確的。 Cys C 是一項(xiàng)對心室重構(gòu)程度和預(yù)后判斷的指標(biāo)，有研究顯示，Cys C 濃度與缺血性心衰患者心功能NYHA 分級和慢性心衰患者心源性病死率是呈現(xiàn)正相關(guān)的[9]，且這種相關(guān)不受患者個體差異的影響。 本研究中，觀察組患者Cys C 濃度降低，可以理解為經(jīng)過比索洛爾的治療，患者的心臟是呈現(xiàn)縮小趨勢的，心臟的重量也在減小，心室的重構(gòu)程度是有所減緩或降低的。 本研究認(rèn)為，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活也是慢性心力衰竭患者發(fā)病的重要原因之一，包括血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)及縮血管-抗利尿系統(tǒng)等， 都參與了慢性心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展，與心室重構(gòu)也有極大相關(guān)。 本研究結(jié)果顯示，在治療前，兩組患者體內(nèi)的ANP 和BNP濃度無顯著差異， 但經(jīng)過20 周的治療， 兩組患者的ANP 與BNP 均有較明顯下降， 治療前后的濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。同時(shí)，對觀察組與對照組在治療后ANP 和BNP 濃度的比較中，觀察組患者ANP和BNP 濃度要低于對照組。 根據(jù)有關(guān)研究在2001 年進(jìn)行的血漿神經(jīng)內(nèi)分泌激素對心功能評價(jià)的價(jià)值研究結(jié)果，ANP 和BNP 是心衰的最強(qiáng)標(biāo)志物[10]，后續(xù)的研究也認(rèn)為ANP 和BNP 是可以作為無癥狀心力衰竭的診斷指標(biāo)，并與心室重構(gòu)是有重要關(guān)聯(lián)的。 從本研究結(jié)果來看， 觀察組和對照組患者經(jīng)過治療，ANP和BNP 水平均有所下降， 說明兩組患者的治療方案對于心室重構(gòu)都是有效的。 而觀察組患者在治療后ANP 和BNP 含量的低于對照組的， 說明比索洛爾對于心室重構(gòu)過程中的交感神經(jīng)功能有積極作用。

比索洛爾作為一種β 受體阻滯劑，對于高血壓慢性心力衰竭患者改善心室重構(gòu)的機(jī)制可能是多方面的。 首先，它能減慢并穩(wěn)定心率，降低心肌耗氧量，減輕心肌負(fù)擔(dān)；其次，它能降低交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，使兒茶酚胺對心肌的毒性作用有所減輕[11-13]。另外，有研究顯示[14-18]，β 受體阻滯劑可能參與到了環(huán)磷酸腺苷的信號傳導(dǎo)通路，降低了心肌細(xì)胞的鈣離子高負(fù)荷狀態(tài)，使心肌肥大趨勢有所緩解，降低了心室壁的厚度。在本研究中，比索洛爾在降低心室壁厚度、減輕心肌符合和降低交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性方面都有體現(xiàn)，并表現(xiàn)出了比傳統(tǒng)治療方案更佳的治療效果。根據(jù)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域在動物模型下進(jìn)行的研究，本研究認(rèn)為比索洛爾可能參與了蛋白激酶C （protein kinase C，PKC）的表達(dá)通路， 對包括血管緊張素1 型受體（angiotensinⅡtype 1 receptor，AT1R）、 轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor-β1，TGF-β1）有抑制作用，使心肌細(xì)胞的蛋白合成率降低，凋亡率增加。另外，在對心肌梗死動物模型的研究中，比索洛爾能夠通過調(diào)節(jié)腎上腺素的活性，來調(diào)整交感神經(jīng)活性[19-20]，這可能是本研究中比索洛爾對心室重構(gòu)中交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂調(diào)節(jié)能力的原因所在。在本研究中，由于水平與條件的限制，本研究并未對研究對象病程中相關(guān)因子的mRNA 等進(jìn)行測量，更深一步的探索有待在后續(xù)的研究中闡述。

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