劉 坤，王俊麗 ，李會(huì)宣，賈艷菊，楊 虹

1河北經(jīng)貿(mào)大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院，石家莊050061;2 中央民族大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，北京100081

大型真菌是一個(gè)古老的生物，種屬繁多，據(jù)Hawksworth(2001)估計(jì)全球約有大型真菌150000種，被描述的約20000 種［1，2］，我國(guó)大型真菌約1 萬余種，已被描述的約3800-4000 種［3］。我國(guó)大型真菌的藥用歷史悠久，《神農(nóng)本草經(jīng)》和《本草綱目》均記載了真菌的藥用價(jià)值，其中靈芝(Ganderma lucidum)、茯苓(Poria cocos)和豬苓(Grifola umbellata)等被用于癌癥的治療［4］。抗癌真菌的現(xiàn)代文獻(xiàn)始于1903 年，對(duì)真菌抗腫瘤作用的大規(guī)模研究始于二十世紀(jì)60 年代［5，6］，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)約650 種擔(dān)子菌具有抗腫瘤活性［7］。真菌的抗腫瘤物可分為兩大類，大分子物質(zhì)和小分子物質(zhì)，大分子物質(zhì)主要是多糖和與蛋白相連的多糖，小分子主要有酚類化合物、聚酮類化合物、萜類化合物和甾體等，它們可進(jìn)入細(xì)胞膜，作用于特定的代謝途徑［4，8］。

1 抗腫瘤小分子化合物

1.1 萜類

1.1.1 單萜

Sontag 等［9］從圓瘤孢多孔菌(Bondarzewia montana)中分離得到的montadial A(1)是具細(xì)胞毒活性的單萜，它對(duì)小鼠淋巴性白血病細(xì)胞L1210 和早幼粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞HL-60 的IC50(半數(shù)抑制濃度)分別為10 μg/mL 和5 μg/mL。

1.1.2 倍半萜

McMorris 等［10］從發(fā)光杯傘(Clitocybe illudens)中分離到未知的抗生素，后被鑒定為illudin M(2)和illudin S(3)，它們對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有非常好的抑制作用;其半合成的化合物acylfulvene(4)在體內(nèi)的抑制作用大大提高;由illudin M 和illudin S 派生的illudin 毒素類似物HMAF(6-hydroxymethylacylfulvene)(5)可望成為一個(gè)新的抗癌藥物，臨床試驗(yàn)證明它對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有效［11-13］。St?rk 等［14］從北方小香菇(Lentinellus ursinus)中分離出的倍半萜lentinellic acid(6)具有細(xì)胞毒活性。Lorenzen 等［15］從Panus sp.分離出了兩個(gè)caryophyllane 型倍半萜naematolin(7)和naematolon(8)，其中naematolon 的細(xì)胞毒活性是naematolin 的5 倍，naematolon 可通過抑制胸腺嘧啶加入到DNA 而抑制人食管癌細(xì)胞Eca-109 的增殖，其IC50值為2 μg/mL。Fabian 等［16］從Radulomyces confluens 中分離得到的倍半萜radulone A(9)有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。Reina 等［17］從Coprinopsis episcopalis 中分離出了4 個(gè)有細(xì)胞毒作用的類似物:illudins I(10)、illudins I2(11)、illudins J(12)和illudins J2(13)。馬文哲等［18］從網(wǎng)紋斑褶菇(Panaeolus retirugis)固體培養(yǎng)的菌絲體中分離出的paneolic acid(14)對(duì)HL-60 細(xì)胞顯示一定的細(xì)胞毒活性，其IC50為18.9 μg/mL。Opatz 等［19］從Creolophus cirrhatus 中分出了五種norhirsutanes，被命名為creolophins A-E，其中creolophins E(15)和在純化過程中合成的二聚體neocreolophin(16)具有細(xì)胞毒活力。王雅琪等［20］從金針菇(Flammulina velutipes)固體培養(yǎng)物中分離的倍半萜Enokipodin J(17)2，5-cuparadiene-1，4-dione(18)，enokipodins B(19)，enokipodins D(20)都有抗人肝癌細(xì)胞HepG2、人乳腺癌細(xì)胞 MCF-7、人肺癌細(xì)胞 A549、人胃癌細(xì)胞SGC7901 的活性，其IC50范圍為22. 9～90. 9 μg/mL。

1.1.3 二萜

Mazura 等［21］從花臉香蘑(Lepista sordida)菌株發(fā)酵液分離出了二萜骨架化合物lepistal(21)和lepistol(22)，lepistal 在濃度為0. 2 μg/mL 時(shí)，能使20%的HL-60 細(xì)胞分化為單核粒細(xì)胞及18%的人急性白血病細(xì)胞U 937 細(xì)胞分化為單核細(xì)胞;lepistol 在濃度為20 μg/mL 時(shí)能使30%的HL-60 細(xì)胞分化，在10 μg/mL 時(shí)能使14%的U 937 細(xì)胞分化。

1.1.4 三萜

陳春雄［22］從牛樟芝(Antrodia camphorata)中分離的化合物zhankuic acids A(23)和zhankuic acids C(24)對(duì)鼠白血病細(xì)胞P-388 的IC50為1.8 和5.4 μg/mL;zhankuic acids A、zhankuic acids C 和methyl antcinate B(25)對(duì)結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌和肺癌細(xì)胞株有特異細(xì)胞毒性，IC50范圍為22.3～75.0 μM［23］;另外Yeh 等［24］從樟芝中分出的antcin A(26)、antcin C(27)、dehydroeburicoic acid(28)、15a-Acetyldehydrosulphurenic acid(29)、eburicoic acid(30)和eburicol(31)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有抗性。Toth 等［25］報(bào)道從靈芝菌絲體中提取的具有細(xì)胞毒活性的三萜類化合物ganoderic acid W(32)、ganoderic acid X(33)和ganoderic acid Y(32～34)，它們能明顯抑制小鼠肝肉瘤(HTC)細(xì)胞的增殖;Lin 等［26］從靈芝子實(shí)體中分離到靈芝醛A(35)和雙氫靈芝醛A(36)，它們對(duì)人肝癌細(xì)胞PLC/PRE/5 和人口腔表皮樣癌細(xì)胞KB 有較強(qiáng)的抑制作用，ED50(半數(shù)有效量)范圍為1～11 μg/mL;Gao 等［27］從靈芝中分離出的lanostante 型三萜醛lucialdehydes A-C(37～39)，對(duì)小鼠肺癌LLC 細(xì)胞株、小鼠纖維肉癌Meth-A 細(xì)胞株、人乳腺癌T-47D 細(xì)胞和肉瘤S-180 細(xì)胞株都有抑制作用，其中l(wèi)ucialdehydes C(39)的細(xì)胞毒活性最強(qiáng)，對(duì)4 種腫瘤細(xì)胞的ED50分別為10.7、4.7、7.1 和3.8 μg/mL;Tang 等［28］報(bào)道從靈芝中分離的ganoderic acid T(40)可造成線粒體功能的紊亂和p53 蛋白的表達(dá)，從而造成肺癌細(xì)胞95-D 的凋亡;Yue 等［29］報(bào)道從靈芝中分離的Ganoderic acid F、K、B、D 和AM1(41～45)可抑制人宮頸癌細(xì)CCL-2 增殖，其IC50分別為19. 5、15. 1、20. 3、17. 3 和19. 8 μM。Ukiya等［30］從茯苓中分出了3，4-secolanostane 型三萜poricoic acid G(46)和poricoic acid H(47)，poricoic acid G 對(duì)HL-60 有顯著的細(xì)胞毒活力，其GI50(半數(shù)生長(zhǎng)抑制濃度)為39.3 μM。Handa 等［31］從樺褐孔菌(Inonotus obliquus)中分離了3 個(gè)三萜化合物spiroinonotsuoxodiol(48)、inonotsudiol A (49)和inonotsuoxodiol A(50)，其中，spiroinonotsuoxodiol 為新骨架，這三種化合物對(duì)P388 細(xì)胞、L1210 細(xì)胞、HL-60細(xì)胞和KB 細(xì)胞都有一定的抗性。

1.2 甾體

Ohsawa 等［32］從豬苓中提取的polyporusterone A-G(51～57)對(duì)L1210 細(xì)胞有細(xì)胞毒活性，IC50范圍為10～64 μg/mL，其中polyporusterone A 和polyporusterone B 對(duì)2，2'-偶氮二(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽(AAPH)誘導(dǎo)紅細(xì)胞的溶解有抑制作用［33］。Valisolalao 等［34］從彩絨革蓋菌(Trametes versicolor)中分離出含有細(xì)胞毒活性的多氧麥角甾3β，5α，9α-trihydroxyergosta-7，22-dien-6-one(58)和3β，5α，9α-trihydroxy-6β-methoxyergosta-7，22-diene (59 )。 Mizushina 等［35］從靈芝中分離的cerevisterol(60)、Lucidenic acid O(61)和Lucidenic lactone(62)有抗腫瘤活性，化合物60 有抑制DNA 聚合酶α 的活性，61和62 有抑制DNA 聚合酶α 和β 的活性。從冬蟲夏

草(Cordyceps sinensis)中分離的5，8-epidioxy-24(R)-methylcholesta-6，22-dien-3β-ol(63)、5，8-epidioxy-24(R)-methylcholesta-6，22-dien-3β-D-glucopyranoside(64)、5，6-epoxy-24(R)-methylcholesta-7，22-dien-3β-ol(65)有抗腫瘤活性［8，34，36］。從灰樹花和巴西蘑菇(Agaricus blazei)中分離的ergosterol(66)，從灰樹花、樹舌(Ganoderma applanatum)、新日本靈芝(Ganoderma neojaponicum)中分離的ergosta-4，6，8(14)，22-tetraen-3-one(67)具有環(huán)化酶抑制作用［8，37，38］，它們可通過激活半胱天冬酶而促進(jìn)HepG2 細(xì)胞的凋亡［39］。

1.3 酚類和苯并吡喃酮類成分

Liberra 等［40］從柏樹火焰層孔菌(Pyrofomes demidoffii)中分離出高度氧化的化合物fomecin A(48)和fomecin B(49)，其中fomecin B 對(duì)HeLa 細(xì)胞和人羊膜FL 細(xì)胞有細(xì)胞毒活性，其IC50分別為20和7 μg/mL。丁智慧等［41］從地花菌(Albatrellus confluens)中提取分離到一個(gè)新骨架類型化合物Albaconol(50)，它對(duì)人白血病細(xì)胞K562、人乳腺癌細(xì)胞Bcap-37、人胃癌細(xì)胞BGC-823 和A549 細(xì)胞的IC50分別為2.42、1.88、1.04 和1.18 μg/mL;在體外實(shí)驗(yàn)中，albaconol 在劑量為0.87、1.73 和3.46 mg/kg時(shí)對(duì)S180 的抑瘤率分別為28.2%、43.2%和47.4%，對(duì)小鼠肝癌H22 細(xì)胞的抑瘤率分別為15.6%、22.4%和37.8%［42］。莫順燕等［43］從火木層孔菌(Phellinus igniarius)中分離的化合物hispolon(47)和桑黃素C(47)對(duì)MCF-7 細(xì)胞和人肝癌細(xì)胞BeL-7402 有較好的細(xì)胞毒活性，hispolon 對(duì)兩種腫瘤細(xì)胞的IC50分別為5.57 和8.41 μg/mL，桑黃素C 對(duì)兩種腫瘤細(xì)胞的IC50分別為4.55 和3.71 μg/mL。劉非燕等［44］從白黃粘蓋牛肝菌(Suillus placidus)分離的Suillin(73)有誘導(dǎo)人類肝癌細(xì)胞株(HepG2、Hep3B、SK-Hep-1)、乳腺癌細(xì)胞(Bcap、MCF-7)、白血病細(xì)胞(K562)和結(jié)腸癌細(xì)胞(SW620)凋亡的活性，其IC50均小于10 μM。吳長(zhǎng)生等［45］從鮑氏針層孔菌(Phellinus baumii)分離到化合物phellibaumins A-E(74～78)、interfungin B(79)、phelligridin H(80)、methylphelligrin(81)、epi-methylphelligrin A(82)、methylphelligrin B(83)、epi-methylphelligrin B(84)、phelligrin A(85)和epi-phelligrin A(86)，它們有阻礙人前列腺癌細(xì)胞中核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 的活力，其IC50分別為52. 96、41. 40、62. 28 、74. 62、52.92、71.19、84.90、36.44(81 和82)、22.46(83 和84)、54.50(85 和86)μM。Ye 等［46］從地花菌中分離的grifolin(87)強(qiáng)烈抑制鼻咽癌細(xì)胞(CNE1、MCF-7)、HeLa 細(xì)胞、人結(jié)腸癌細(xì)胞(SW480)、白血病細(xì)胞(K562)、人淋巴瘤Raji 細(xì)胞和B95-8 細(xì)胞的生長(zhǎng)，IC50分別為24、30、33、27、18、27 和24μM;grifolin可活化轉(zhuǎn)錄因子p53，上調(diào)DAPK1 表達(dá)，有效促進(jìn)ERK1/2 與DAPK1 蛋白間相互作用，抑制ERK1/2的核積聚，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡;grifolin 還可調(diào)節(jié)ERK1/2 激酶活性，靶向ERK1/2-DAPK1-p21 通路，活化p21，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞G0/G1 期阻滯［47，48］。Song等［49］從假美牛肝菌(Boletus pseudocalopus)甲醇提取中分離了三個(gè)新grifolin 衍生物(89～90)，它們對(duì)A549 細(xì)胞和小鼠黑色素瘤細(xì)胞B16F1 都有細(xì)胞毒活性，其IC50的范圍是3.5～9.0 μg/mL。

1.4 醌類

Tringali 等［46，［50］從Sarcodon leucopu 分離出的對(duì)聯(lián)三苯類化合物2'，3'-diacetoxy-3，4，4″，5'，6'-pentdhydroxy-p-terphenyl(91)具有抗KB 細(xì)胞活性，ED50為22 μg/mL。從貝殼狀革耳菌(Panus conchatus)中分離的panepoxydone(92)，從炭角菌(Xylaria strain)中分離的cycloepoxydon(93)，從棒柄杯傘(Clitocybe clavipes)中分離的clavilactones CB(94)、clavilactones CD(95)和clavilactones CA(96)，從雙孢菇中分離的490 Quinone(97)，從樺滴孔菌(Piptoporus betulinus)中分離的(E)-2-(4-hydroxy-3-methyl-2-butenyl)-hydroquinone(98)，都有抗腫瘤活性［51］。

1.5 脂肪酸

Kawagishi 等［52］從猴頭菇(Hericium erinaceus)中得到了一個(gè)新穎的脂肪酸，8-oxo-9，10-dihydroxy-9(Z)-octadecenoic acid(99)，該化合物對(duì)Hela 細(xì)胞有抑制作用。Gao 等［53］從靈芝中分離的十九烷酸(100)和順式-9-十九烯酸(101)有誘導(dǎo)HL-60 細(xì)胞凋亡的活性。

1.6 其他化合物

Takahashi 等［54］從黑斑絨蓋牛肝菌(xerocomus nigromaculatus)中分離得到一種具有強(qiáng)抗腫瘤活性的化合物1-beta-D-arabinofuranosylcytosine(102)，它對(duì)P388 細(xì)胞的IC50為0. 004 μg/mL。Takahashi等［55］從卷緣齒菌(Hydnum repandum)中分離的化合物repandiol(103)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒活力。Gehrt 等［56］從明亮松氏孔菌(Junghuhnia nitida)中分離出的nitidon(104)有細(xì)胞毒活性，并可在毫摩爾濃度使腫瘤細(xì)胞發(fā)生形態(tài)和生理上的改變，nitidon 在0.46 μM 可使25%-30%的HL-60 細(xì)胞成為類似粒-單核細(xì)胞集落形成細(xì)胞(granulocyte-monocyte-like cells)，并使20%的U-937 細(xì)胞成為monocyte-like cells。Yoshkawa 等［57］從硫磺孔菌雞冠變種(Laetiporus sulphureus var. miniatus)提取出egonol(105)、demethoxyegonol(106)和egonol glucoside(107)，它們對(duì)人胃癌細(xì)胞Kato III 都表現(xiàn)出抗性，其IC50分別為28. 8、27. 5 和24. 9 μg/mL。León等［58］從謙遜栓菌(Trametes menziesii)中分離出了神經(jīng)酰胺trametenamides A(108)和trametenamides B(109)，乙酰化的trametenamides A 對(duì)人皮膚黑色素瘤細(xì)胞SK-MEL-1 有較好的細(xì)胞毒活力，IC50為8 μM，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的機(jī)制是DNA 斷裂，多聚(ADP-核糖)聚合酶裂解和凋亡蛋白(procaspase-9 和procaspase-8)的增加。Clericuzio 等［59］從黃粘銹傘(Pholiota spumosa)中分離出的2-hydroxyputrescine-1，4-dicinnamamide(110)和pholiotic acid(111)，都有一定的細(xì)胞毒活力。鄭永標(biāo)等［［60］從巴西革耳(Lentinus striguellus)中分離的striguellone A(112)有引起HeLa 細(xì)胞凋亡的活性，MTT 試驗(yàn)表明該化合物有較好的細(xì)胞毒活性，對(duì)HeLa 細(xì)胞的IC50為38.9 μM。Das 等［61］從冬蟲夏草中分離的蟲草素(3'-deoxyadenosine)(113)有抗腫瘤活性。

2 結(jié)語

綜上所述，大型真菌中的多種小分子化合物具有抗瘤作用，因此，我們應(yīng)加強(qiáng)小分子化合物的提取、分離和藥理等研究，從中發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤活性物質(zhì)，擴(kuò)大藥源。越來越多的真菌學(xué)家、化學(xué)家、藥學(xué)家和醫(yī)學(xué)家的加入將大大加快這一進(jìn)程。高等真菌不僅可以直接用子實(shí)體作為研究材料，而且可以收藏菌種，很多種類可以發(fā)酵培養(yǎng)，一旦發(fā)現(xiàn)有應(yīng)用價(jià)值的化合物，就有可能通過發(fā)酵解決工業(yè)化生產(chǎn)的資源來源問題。此外，與其他生物資源相比，大型真菌的研究工作相對(duì)較少，許多珍貴具有抗腫瘤活性的大型真菌的化學(xué)成分和生物活性研究還未被涉及，有待進(jìn)一步研究和挖掘，且從大型真菌中尋找抗腫瘤活性化合物具有廣闊的前景，有待深入研究。

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