李晶晶 馮躍華 胡奕

腎移植是終末期腎病患者的最佳治療方法，腎移植受者術(shù)后需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑。環(huán)孢素是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，廣泛用于器官移植術(shù)后抗排斥反應(yīng)治療。環(huán)孢素治療窗窄、個(gè)體差異大、用藥時(shí)間長(zhǎng)，保持適當(dāng)?shù)难帩舛戎陵P(guān)重要。環(huán)孢素血藥濃度過高易引起肝、腎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，因此需及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，以保證其治療效果，同時(shí)防止發(fā)生毒性反應(yīng)。

2008年1月至2012年12月，湖州市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科在監(jiān)測(cè)腎移植術(shù)后服用環(huán)孢素受者的血藥濃度時(shí)，發(fā)現(xiàn)共有10例受者因便秘加服大黃蘇打片后，環(huán)孢素血藥濃度異常升高，追蹤分析并報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料

10例腎移植受者中男性6例，女性4例，平均年齡(57±8)歲(40～68歲)，平均體質(zhì)量(52±14)kg(34～74 kg)。原發(fā)病均為慢性腎炎尿毒癥，受者病情穩(wěn)定，采用環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯/硫唑嘌呤+潑尼松三聯(lián)免疫抑制方案，環(huán)孢素用量為5～7 mg·kg－1·d－1，在本院定期監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血藥濃度及肝腎功能。10例同種異體腎移植受者術(shù)后平均(3．5±1．1)年(2～5年)，均因慢性便秘口服大黃蘇打片(每片含大黃0．15 g，碳酸氫鈉0．15 g)15 d，3片/次，3次/d;服用大黃蘇打片期間，環(huán)孢素劑量未作調(diào)整，未服用其他藥物。鑒于有報(bào)道腎移植受者口服大黃制劑后引起環(huán)孢素血藥濃度谷值升高［1］，故本中心在這10例受者服用大黃蘇打片當(dāng)天及15 d檢測(cè)其環(huán)孢素血藥濃度谷值(C0)、2 h后血藥濃度峰值(C2)以及肝腎功能，停用大黃蘇打片15 d復(fù)查環(huán)孢素C0和C2

1．2 觀察指標(biāo)

測(cè)定當(dāng)天服用大黃蘇打片前0．5 h(08∶00)、服用后2 h(10∶30)分別抽取靜脈血2 mL，采用高效液相色譜法測(cè)定環(huán)孢素C0和C2，測(cè)定血清總膽紅素(total bilirubin，TB)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血清肌酐(serum creatinine，SCr)和 ALT。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS13．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx±s)表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較受者服用大黃蘇打片前后環(huán)孢素血藥濃度變化。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 服用大黃蘇打片前后及停用后環(huán)孢素血藥濃度變化

服用大黃蘇打片15 d受者環(huán)孢素C0、C2均高于服藥當(dāng)天檢測(cè)值，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.754和12．822，P 均 ＜0．05)。10例受者經(jīng)治療后便秘癥狀均有所改善，故停用大黃蘇打片，且遵醫(yī)囑注意改善生活飲食及排便習(xí)慣，未再服用其他通便藥物。停用大黃蘇打片15 d復(fù)查環(huán)孢素C0、C2均低于服用15 d時(shí)檢測(cè)值，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10．020 和13．596，P 均 ＜0.05);與服用大黃蘇打片當(dāng)天檢測(cè)值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.375 和0．251，P 均 ＞0．05)。見表1。

表1 腎移植受者服用大黃蘇打片前后及停用后環(huán)孢素血藥濃度變化±s)

表1 腎移植受者服用大黃蘇打片前后及停用后環(huán)孢素血藥濃度變化±s)

注:與服用大黃蘇打片15 d相比，*P＜0．05

檢測(cè)時(shí)間 例數(shù) 環(huán)孢素血藥濃度C0(ng/mL) C2(μg/L)服用大黃蘇打片當(dāng)天 10 123±23* 768±65*服用大黃蘇打片15 d 10 257±49 1175±81停用大黃蘇打片15 d 10 128±22* 758±89*

2．2 服用大黃蘇打片前后肝腎功能變化

服用大黃蘇打片 15 d，受者 TB、ALT、BUN、SCr指標(biāo)與服用當(dāng)天比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.084，1．059，0．067 和 1．626，P 均 ＞0．05)，肝腎功能未受到明顯影響。見表2。

表2 腎移植受者服用大黃蘇打片前后肝腎功能變化(ˉx±s)

3 討論

同種異體腎移植受者術(shù)后需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，目前臨床常用以環(huán)孢素為基礎(chǔ)的三聯(lián)免疫抑制方案，即環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯/硫唑嘌呤+糖皮質(zhì)激素。環(huán)孢素是含有11個(gè)氨基酸的環(huán)狀多肽，分子量為1 202 D，脂溶性，生物利用度個(gè)體差異很大(10%～60%)。環(huán)孢素口服后主要是由小腸上段吸收，當(dāng)小腸功能低下或膽汁分泌減少時(shí)，小腸吸收減少［2］。吸收后的環(huán)孢素廣泛分布于各組織，以肝、胰和脂肪組織中濃度較高。環(huán)孢素在肝臟中清除，通過肝細(xì)胞色素P4503A代謝，經(jīng)膽道排泄，已知其至少有17種代謝產(chǎn)物，其中一些具有免疫抑制作用。肝功能正常時(shí)環(huán)孢素半衰期為19 h，肝功能不全時(shí)其半衰期延長(zhǎng)，與其他具有誘導(dǎo)或競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞色素P450作用的藥物同時(shí)使用時(shí)，半衰期發(fā)生變化，導(dǎo)致血藥濃度升高或降低。

大黃蘇打片主要成分為大黃、碳酸氫鈉、薄荷油。便秘患者?？诜Y狀改善后可停藥。大黃具有瀉下、通瘀導(dǎo)滯、抗菌消炎、止痛止血、抗腫瘤和抗突變等作用，含有多種生物活性成分，重要的活性成分是蒽醌類化合物及其衍生物，包括大黃素、大黃酸、大黃素甲醚等［3］。有研究表明大黃素對(duì)發(fā)生急性排斥反應(yīng)時(shí)T細(xì)胞釋放的IL-2有一定的抑制作用，從而抑制淋巴細(xì)胞的活化和增殖，在大鼠腎移植模型中聯(lián)合使用大黃素與環(huán)孢素，對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用強(qiáng)于單用環(huán)孢素，提示大黃素和環(huán)孢素在抗排斥反應(yīng)方面有協(xié)同作用［4］。但目前尚無在腎移植受者中聯(lián)合使用大黃素與環(huán)孢素的相關(guān)報(bào)道，是否能聯(lián)合使用大黃素增強(qiáng)環(huán)孢素抗排斥反應(yīng)作用、減少環(huán)孢素劑量和藥物不良反應(yīng)、節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用，尚需進(jìn)一步大樣本的臨床研究來明確。蒽醌類衍生物具有抑制細(xì)胞色素P450的作用［5］。環(huán)孢素主要經(jīng)肝臟的細(xì)胞色素P450酶系代謝，因此服用大黃類制劑后，通過抑制P450酶系藥物代謝影響環(huán)孢素的分解和代謝，提高了環(huán)孢素血藥濃度。此外，實(shí)驗(yàn)研究表明大黃還具有明顯的促進(jìn)膽汁分泌作用［5］，而膽汁能促進(jìn)環(huán)孢素的吸收，可能進(jìn)一步提高環(huán)孢素的血藥濃度［6-7］。

環(huán)孢素血藥濃度易受性別、年齡、肥胖、肝腎功能、胃腸功能、藥物相互作用以及飲食等多種因素影響［8］，許多藥物會(huì)加強(qiáng)環(huán)孢素的肝腎毒性;同時(shí)，環(huán)孢素個(gè)體生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)的變異性，常導(dǎo)致免疫抑制劑劑量不足或過量而出現(xiàn)排斥反應(yīng)或毒性反應(yīng)，影響其療效。因此，使用環(huán)孢素時(shí)必須定期監(jiān)測(cè)血藥濃度并隨時(shí)調(diào)整劑量。

通常監(jiān)測(cè)環(huán)孢素C0來指導(dǎo)臨床用藥，然而近年來通過對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，僅監(jiān)測(cè)C0尚不足以有效減少腎移植術(shù)后急性排斥的發(fā)生及環(huán)孢素腎毒性［9］;臨床資料也顯示僅使用C0監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的治療效果，出現(xiàn)藥物毒性及治療失敗的頻率較高［10］。與監(jiān)測(cè)C0相比，根據(jù)C2來調(diào)整環(huán)孢素用量，能減少急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，減輕排斥反應(yīng)的程度，并先于C0提示中毒劑量，減少環(huán)孢素腎毒性的發(fā)生率［9-11］。據(jù)國內(nèi)學(xué)者研究經(jīng)驗(yàn)，移植12個(gè)月以后環(huán)孢素 C0和 C2目標(biāo)值分別為 100 ～150 ng/mL［12］、800 ng/mL 左右［13］。

本研究中10例腎移植受者術(shù)后2～5年因長(zhǎng)期便秘服用大黃蘇打片，服用當(dāng)天環(huán)孢素C0和C2均在目標(biāo)濃度范圍內(nèi)，提示服用環(huán)孢素劑量在合理水平。服用大黃蘇打片15 d C0和C2均較前升高;而停用大黃蘇打片15 d復(fù)查C0和C2，與服用前濃度均無明顯差異。由此推斷環(huán)孢素C0和C2異常變化與服用大黃蘇打片有關(guān)。此外，由于10例受者長(zhǎng)期便秘導(dǎo)致胃腸蠕動(dòng)緩慢，大黃蘇打片在腸內(nèi)停留時(shí)間相對(duì)增加，進(jìn)一步增加其對(duì)環(huán)孢素血藥濃度的影響。

本研究結(jié)果顯示，服用大黃蘇打片15 d后，10例受者C0和C2升高均超過目標(biāo)治療窗的上限，而受者肝腎功能均無明顯異常變化，可能與C0和C2雖超過目標(biāo)治療窗但尚在安全濃度范圍內(nèi)有關(guān);且受者服用大黃蘇打片時(shí)間較短，同時(shí)根據(jù)環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)停用大黃蘇打片。但如果長(zhǎng)時(shí)間使用大黃蘇打片，環(huán)孢素濃度可能進(jìn)一步升高，從而增加肝腎毒性。此外，10例受者C2升高的同時(shí)均未出現(xiàn)明顯肝腎損害，故不能推測(cè)C2在提示中毒劑量方面是否優(yōu)于C0。因此，對(duì)腎移植后服用環(huán)孢素的受者同時(shí)需長(zhǎng)期服用大黃制劑時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血藥濃度，避免發(fā)生肝腎損害等毒副作用，必要時(shí)調(diào)整環(huán)孢素劑量。

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