楊和增 朱華琛 曾 慧 齊立國
目前認(rèn)為引起QTc間期延長繼發(fā)的重要因素包括電解質(zhì)紊亂和藥物因素。而其中抗精神病藥物是精神科能夠引起QT間期延長的最常見因素,由于有QTc間期延長的不良反應(yīng),增加了患者心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)[1]。利培酮是目前臨床上使用非常頻繁的抗精神病藥物;國內(nèi)外有研究表明利培酮對于QTc間期影響較小[2,3]。氨磺必利由于較好的療效近年來逐漸成為精神科的一線用藥,為研究氨磺必利對QTc間期的影響,本研究采用4周隨機(jī)開放對照研究,比較氨磺必利和利培酮的具體延長值,給臨床用藥提供參考。
1.1 對象 選取2012年3~12月間本院住院62例精神分裂癥患者,均符合:(1)國際疾病分類法第10版(ICD-10)關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡為18~60歲;(3)入組前身體健康,無軀體疾病,如心血管疾病、高血壓、胃腸道疾病等;(4)入院前兩周未服用過抗精神病藥物及其他可影響心電圖的藥物,治療過程中不聯(lián)用其他抗精神病藥物及其他可能延長QTc間期的藥物如三環(huán)類抗抑郁藥物、莫沙必利等;(5)服用藥物治療前心電圖正常;(6)入組前無電解質(zhì)紊亂;(7)排除對氨磺必利、利培酮過敏者;(8)排除妊娠、計(jì)劃妊娠或哺乳期的女性。(9)入組患者家屬均簽署知情同意書。共入組62例患者,其中男31例,女31例;年齡18~55歲,平均(29.33±9.41)歲;病程1~62個(gè)月,平均(28.61±13.82)個(gè)月。將患者隨機(jī)分為兩組。利培酮組口服利培酮片31例,其中男性16例,女性15例,平均年齡(28.58±10.28)歲,氨磺必利組口服氨磺必利31例,其中男性14例,女性17例,平均年齡(30.50 ±9.01)歲;兩組性別經(jīng) χ2檢驗(yàn)、年齡經(jīng) t檢驗(yàn)P>0.05,差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。氨磺必利低劑量組有13例,其中男性6例,女性7例,平均年齡(25.91±9.09)歲;高劑量組有18例,其中男性10例,女性8例,平均年齡(30.36±8.78)歲;兩組性別經(jīng) χ2檢驗(yàn)、年齡經(jīng)t檢驗(yàn)P>0.05,差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
1.2 方法 將患者隨機(jī)分為兩組。氨磺必利組:給予口服氨磺必利,從200 mg/d開始,1周內(nèi)根據(jù)陰性癥狀或陽性癥狀及不良反應(yīng)加至400~1 200 mg/d,平均(645.16±246.09)mg/d。睡眠不佳者加服氯硝西泮每晚1次,興奮躁動(dòng)患者可以聯(lián)用氯硝西泮針劑肌注,有錐體外系反應(yīng)者可用苯海索片;入組后如果有患者進(jìn)食不好、腹瀉、嘔吐等患者給予補(bǔ)鉀、補(bǔ)液。利培酮組:給予口服利培酮片,從1 mg/d開始,1周內(nèi)加至4.0 ~6.0 mg/d,平均(4.84 ±0.78)mg/d。氨磺必利使用劑量≤400 mg為低劑量組,使用劑量>400 mg<1 200 mg的為高劑量組。
在服藥前、服藥后4周,共進(jìn)行2次上午靜息時(shí)心電圖檢查及晨起時(shí)抽血查電解質(zhì),記錄QTc間期及電解質(zhì)。因QT間期隨心率而變化,故用QTc間期,QTc=QT/R-R(R-R為兩個(gè)R波間的長度)。QTc間期范圍以男性>450 ms為延長,女性>470 ms為延長。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS13.0錄入數(shù)據(jù)建立數(shù)據(jù)庫,計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用對非參數(shù)檢驗(yàn)中的χ2檢驗(yàn),因n<40,故采用Fish精確分析。
2.1 治療前后電解質(zhì)變化情況 氨磺必利組與利培酮組兩組治療前后及兩組之間的鈉、鉀、氯差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。
表1 氨磺必利組及利培酮組治療前后的電解質(zhì)變化(mmol/L)
2.2 治療4周后心電圖變化
2.2.1 治療后心電圖異常發(fā)生率 治療后心電圖出現(xiàn)QTc間期延長的,氨磺必利組2例,利培酮組0例,QTc間期延長發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.07,P=0.49)。
2.2.2 QTc間期延長值 QTc間期氨磺必利組治療后較治療前延長具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),利培酮組治療后較治療前延長無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且氨磺必利組治療后QTc間期大于利培酮組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 氨磺必利組與利培酮組治療前后的QTc間期變化(ms)
2.2.3 QTc間期與氨磺必利劑量的關(guān)系 氨磺必利高劑量組治療后QTc間期的延長有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而低劑量組治療后的延長無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。
表3 氨磺必利低劑量組與高劑量組治療前后QTc間期變化(ms)
精神科住院患者的猝死報(bào)道不少,多與抗精神病藥物治療有關(guān)。目前較多研究[4~7]報(bào)道在精神病患者猝死中以心源性猝死為主,且多認(rèn)為與QT間期延長綜合征相關(guān)。抗精神病藥物由于α受體的阻滯作用、奎尼丁樣的作用以及通過影響鉀離子通道引起心肌復(fù)極化障礙的作用[8],可引起QTc間期延長,出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室速(TdP),從而導(dǎo)致猝死。
抗精神病藥物引起QTc間期延長的發(fā)生率,國外Heckers等[9]報(bào)道,甲硫達(dá)嗪為 30%,齊哌西酮為21%,喹硫平為11%,而利培酮、奧氮平和氟哌啶醇僅4%,尚未有氨磺必利的發(fā)生率報(bào)道,目前多為氨磺必利引起QTc間期延長的案例分析報(bào)道[10~12]。國內(nèi)研究[2,13]顯示氨磺必利 QTc 間期延長的發(fā)生率為5.56%~5.88%,本研究發(fā)現(xiàn)患者使用氨磺必利時(shí)出現(xiàn)長QT間期綜合征的比率為6.45%,與國內(nèi)差別不大。
需要關(guān)注的是,本研究中有2例患者氨磺必利用至1 000~1 200 mg時(shí),出現(xiàn)QTc間期延長綜合征,減為800 mg后能恢復(fù)正常,可見氨磺必利高劑量時(shí)引起的QTc間期延長為可逆性的變化;這與國外相關(guān)研究[10~14]結(jié)果基本一致。提示QTc間期延長與氨磺必利的劑量高有關(guān),減量后可以恢復(fù)正常。并且國外研究[10~12]發(fā)現(xiàn)使用超劑量時(shí)容易出現(xiàn)TdP,目前本研究尚未有非常高劑量并出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常的病例。提示較大量時(shí),容易出現(xiàn)QTc間期延長甚至TdP的情況,需要及時(shí)復(fù)查心電圖,并及時(shí)減藥。
本研究排除電解質(zhì)紊亂及其他藥物引起QTc間期延長的可能后,發(fā)現(xiàn)氨磺必利組治療后的QTc間期大于治療前,也明顯大于利培酮組治療后的QTc間期。表明氨磺必利能引起QTc間期延長,提示了氨磺必利對心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)方面的安全性小于利培酮。但目前關(guān)于氨磺必利對QTc間期影響僅有兩項(xiàng)研究[2,15],且研究提示氨磺必利引起 QTc間期延長的幅度小于利培酮。
關(guān)于QTc間期在抗精神病藥物治療前后差值的研究中,Haddad PM[3]研究報(bào)道甲硫噠嗪延長 35.8 ms,齊拉西酮延長 20.6 ms,喹硫平延長 14.5 ms,利培酮延長 10.0 ms,奧氮平延長 6.4 ms,氟哌啶醇延長4.7 ms。國內(nèi)外僅有 Agelink MW[15]報(bào)道氨磺必利前后差值為-5.9 ms,即為QTc間期縮短了,但該研究并沒有說明氨磺必利治療前后差值的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究氨磺必利的 QTc間期平均延長值為14.30 ms,與Haddad PM研究中喹硫平的QTc間期延長值相似。
可以看出,本研究的QTc間期延長發(fā)生率與國內(nèi)研究相似,而延長的幅度與國外部分研究不同。分析原因:(1)氨磺必利QTc間期延長與高劑量:各研究劑量可能存在差異,本研究氨磺必利劑量偏大(400~800 mg),國內(nèi)外研究[2,13]較多使用在100 ~800 mg;雖然氨磺必利不具備抗α腎上腺素能受體及抗膽堿能受體,對心臟的影響應(yīng)該比較小,但由于劑量較大時(shí),仍可以出現(xiàn)心臟的傳導(dǎo)阻滯,從而出現(xiàn)QTc間期延長,過量時(shí)可以出現(xiàn)顯著的QTc間期延長,導(dǎo)致出現(xiàn)TdP 而致死[10~12,16];(2)由于代謝的差異造成患者體內(nèi)的血藥濃度的不同,引起QTc間期的延長不同;(3)另外延長值不同,跟測量方法不同也有很大相關(guān)[17]。
總之,氨磺必利對QTc間期影響不小,劑量大時(shí)容易出現(xiàn)QTc間期延長,使用期間需注意定期監(jiān)測心電圖,特別是QTc間期,如果同時(shí)有QTc間期延長及心動(dòng)過緩,應(yīng)警惕TdP的發(fā)生,及時(shí)調(diào)整用藥從而防止猝死的發(fā)生。
[1]Ray WA,Chung CP,Murray KT,et al.Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death[J].N Engl J Med,2009,360(3):225-235
[2]劉林晶,劉家洪,唐偉,等.氨磺必利與利培酮治療首發(fā)精神分裂癥療效和安全性對照研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2012,38(4):249-252
[3]Haddad PM,Anderson IM.Antipsychotic-Related QTc Prolongation,Torsade de Pointes and Sudden Death[J].Drugs,2002,62(11):1649-1671
[4]Zareba W,Lin DA.Antipsychotic drugs and QT interval prolongation[J].The Psychiatric Quarterly,2003,74(3):291-306
[5]楊甫德,王向群,劉秀萍,等.精神病患者猝死的相關(guān)因素分析[J].中華精神科雜志,2003,36(2):88-90
[6]Hoang U,Stewart R,Goldacre MJ.Mortality after hospital discharge for people with schizophrenia or bipolar disorder:retrospective study oflinked English hospitalepisode statistics[J].British Medical Journal,2011,343:5422
[7]楊和增,張建,陸亞文.精神科住院患者的死亡相關(guān)因素[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2012,50(19):149-150,152
[8]李濟(jì)田,朱進(jìn)才,鄧麗娟.利培酮對首發(fā)精神分裂癥患者心電圖的影響[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,79(18):2213
[9]Stephan Heckers,Donald coff,Daniel L,et a1.Functiora imaging ofmemory retrieval in deficit vs nodefieit Schizophreni[J].Arch Gen Psychiatry,1999,56(12):1117-1123
[10]Joy JP,Coulter CV,Duffull SB,et al.Prediction of torsade de pointes from the QT interval:analysis of a case series of amisulpride overdoses[J].Clin Pharmacol Ther,2011,90(2):243-245
[11]Isbister GK,Murray L,John S.Amisulpride deliberate selfpoisoning causing severe cardiac toxicity including QT prolongation and torsades de pointes[J].Med J Aust,2006,184(7):354-356
[12]Isbister GK,Balit CR,Macleod D,et al.Amisulpride overdose is frequently associated with QT prolongation and torsades de pointes[J].J Clin Psychopharmacol,2010,30(4):391-395
[13]謝少鋒.氨磺必利對精神分裂癥患者的療效研究[J].精神醫(yī)學(xué)雜志,2012,25(4):300-302
[14]鄺云航,李小芳,鐘瀟琦,等.氨磺必利治療精神分裂癥40例臨床療效初探[J].精神醫(yī)學(xué)雜志,2009,22(3):180-181
[15]Agelink MW,Majewski T,Wurthmann C,et al..Effects of newer atypical antipsychotics on autonomic neurocardiac function:a comparison between amisulpride,olanzapine,sertindole,and clozapine[J].J Clin Psychopharmacol,2001,21(1):8-13
[16]康燕霞,陳景旭,魏立,等.氨磺必利誘發(fā)Q-T間期延長1 例[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2012,22(1):39
[17]陳琪.重視心電圖QT/QTc間期的規(guī)范化測量與監(jiān)測[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2010,40:16