陳瑩，李靜，王楚媛，單忠艷

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽 110001）

性激素水平異常與中心性肥胖、胰島素抵抗及2型糖尿病發(fā)生及發(fā)展之間的關(guān)系越來越受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)雄激素對男性具有保護(hù)作用，而雌激素對女性有保護(hù)作用。男性的雌激素主要來自雄激素在外周組織的轉(zhuǎn)化。研究顯示，雌激素受體α功能缺陷在雌、雄兩性均可導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗。本研究于2007年11月至2008年2月期間對男性2型糖尿病住院患者的性激素水平進(jìn)行了監(jiān)測，并對其特點(diǎn)以及與體重指數(shù)（body mass index，BMI）、腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）、血壓、血糖、血脂、血尿酸和糖尿病大血管、微血管并發(fā)癥之間的關(guān)系進(jìn)行了分析，旨在探討血清性激素水平的檢測對男性糖尿病患者的病情控制和治療的指導(dǎo)意義。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2007年11月至2008年2月在我院內(nèi)分泌科住院的男性2型糖尿病患者共29例。年齡27～72歲，平均（47.9±11.0）歲。均符合 1999年 WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程0.5個(gè)月～11年。全部研究對象自患病以來均未使用過性激素或促性激素類藥物，無睪丸疾病、酗酒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及皮質(zhì)醇增多癥、垂體低功等其它內(nèi)分泌疾病病史，入院時(shí)無酮癥酸中毒和嚴(yán)重感染。肝腎功能測定結(jié)果均正常。所有患者在至少近半年內(nèi)均未使用過胰島素治療。全部研究對象均否認(rèn)需要進(jìn)一步提高性功能。

1.2 方法

1.2.1 血清激素水平檢測：于禁食10～12 h后于6：00～8：00抽取空腹血，離心后獲得血清。利用化學(xué)發(fā)光免疫分析方法測定血清睪酮、雌二醇（estradiol，E2）、胰島素和C肽，并計(jì)算睪酮/雌二醇（T/E2）和胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance index，HOMA-IR）。HOMA-IR=（空腹血糖×空腹胰島素）/22.5。相應(yīng)激素檢測試劑盒和ADVIA Centaur全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀均購自美國拜耳醫(yī)藥保健有限公司（Bayer Healthcare LLC）。睪酮和E2試劑盒測定的靈敏度分別為0.1 nmol/L和0.1 pmol/L。正常參考值范圍：男性睪酮和E2分別為（8.4～28.7）nmol/L和（42.6～151.2）pmol/L。

1.2.2 血生化指標(biāo)測定：患者入院時(shí)，對其空腹靜脈血漿葡萄糖（葡萄糖氧化酶法）、纖維蛋白原及血脂、尿酸、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）進(jìn)行了檢測。除HbA1c在我院內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室利用免疫學(xué)方法進(jìn)行測定外，其余血生化指標(biāo)均在我院檢驗(yàn)科采用全自動(dòng)生化儀進(jìn)行檢測。

1.2.3 糖尿病慢性并發(fā)癥或伴發(fā)病的篩查：詳細(xì)詢問患者入院前有無冠心病史、吸煙史、高血壓病史及服用降壓藥治療情況，并于入院后至少連續(xù)監(jiān)測血壓2 d。利用心電圖、心臟扇掃、動(dòng)脈血管彩超篩查有無缺血性心肌病和下肢動(dòng)脈硬化癥等大血管并發(fā)癥。通過眼底、肌電圖檢查以及尿蛋白和微量白蛋白測定篩查有無糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變以及糖尿病腎病等微血管并發(fā)癥。通過腹部超聲檢查有無脂肪肝。

1.2.4 其他觀察指標(biāo)：詳細(xì)測定并記錄患者的身高、體質(zhì)量、腰圍和臀圍。計(jì)算BMI和WHR，BMI=體質(zhì)量/身高2，WHR=腰圍/臀圍。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 男性2型糖尿病患者血清性激素水平檢測的臨床特點(diǎn)

29例研究對象中僅有1例（3.45%）血清睪酮水平低于正常，4例（13.79%）超過正常范圍，其余24例（82.76%）均在正常范圍內(nèi)。而血清E2的檢測結(jié)果顯示：2例（6.90%）超過正常范圍，14例（48.28%）低于正常，僅13例（44.83%）處于正常范圍內(nèi)（圖1）。

圖1 29例男性2型糖尿病患者的血清性激素水平Fig.1 Serum sex hormone levels in 29 cases of patients with type2 diabetes mellitus

2.2 血清E2水平不同的男性2型糖尿病患者的臨床特點(diǎn)比較

根據(jù)血清E2水平，將全部患者分為低E2組和E2不低組。比較2組患者的臨床特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)具有低E2血癥的男性2型糖尿病患者血清睪酮的平均水平及HDL-C濃度顯著低于血清E2水平不低者，而前者的WHR、HbA1c和血尿酸水平卻明顯高于后者（表1）。2組患者在年齡、糖尿病病程、伴發(fā)高血壓病和冠心病以及并發(fā)糖尿病腎病等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 血清E2水平不同的男性2型糖尿病患者的臨床特點(diǎn)比較Tab.1 Comparison of clinical features of different serum E2 level in patients with type 2 diabetes mellitus

2.3 血清E2水平不同的男性2型糖尿病患者臨床差異與血清睪酮水平之間的相關(guān)性研究

如表1所示：低E2組血清睪酮水平顯著低于E2不低組。對這些男性2型糖尿病患者的血清睪酮水平與WHR、HbA1c、血HDL-C和尿酸水平之間進(jìn)行相關(guān)及回歸分析，結(jié)果顯示：WHR和HDL-C與血清睪酮水平之間存在顯著的相關(guān)關(guān)系（表2），而HbA1c和尿酸與血清睪酮水平之間無相關(guān)性。為了明確上述E2水平不同的2組患者在WHR和HDLC方面的差異是否源自其血清睪酮水平的不同，以睪酮作為協(xié)變量，進(jìn)行了協(xié)方差分析。發(fā)現(xiàn)WHR和血HDL-C水平的差異實(shí)際上是由于2組患者間血清睪酮水平的不同所致（表3）。

3 討論

研究顯示，男性糖尿病患者存在血清睪酮和E2的變化［1，2］。睪酮是男性最重要的雄激素，隨著年齡的增長，人體內(nèi)雄性激素水平的下降。E2是雌激素的主要成分，雄性動(dòng)物體內(nèi)的雌激素都是由雄激素轉(zhuǎn)化而來，芳香化酶是雄性體內(nèi)唯一將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的酶系。研究表明，睪酮與血糖代謝水平密切相關(guān)，睪酮水平降低可能造成血糖代謝紊亂，誘發(fā)糖尿?。?］。另一方面，糖尿病本身使機(jī)體處于一種炎性狀態(tài)，而炎癥可能減少來自下丘腦軸胰島素受體的信號，導(dǎo)致睪酮水平降低［4］。肥胖能增加周圍血液中芳香化酶活性，從而使雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素增多，加速雄激素代謝率并減少性激素結(jié)合球蛋白濃度［5］。

表2 男性2型糖尿病患者的WHR、HbA1c、血HDL-C和尿酸水平與其血清睪酮水平的相關(guān)及回歸分析Tab.2 Correlation and regression analysis of WHR，HbA1c，blood HDL-C and uric acid levels with serum testosterone level in patients withtype 2 diabetes

表3 協(xié)方差分析低E2組和E2不低組之間WHR及血HDL-C水平的差異是否源于血清睪酮水平的不同Tab.3 Analysis of covariance of whether differences between WHR and blood HDL-CIN LE group and WOLE group are the results ofdifferent serum testosterone levels

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，50%的男性2型糖尿病患者血清E2水平低于正常范圍，但是血清睪酮水平不在正常范圍內(nèi)＜20%，但低E2組血清睪酮水平顯著低于E2不低組，具有低E2血癥的男性2型糖尿病患者血清睪酮的平均水平及HDL-C濃度顯著低于血清E2水平不低者，而前者的WHR、HbA1c和血尿酸水平卻明顯高于后者。有學(xué)者認(rèn)為當(dāng)睪酮水平明顯降低時(shí)應(yīng)及時(shí)應(yīng)用雄激素補(bǔ)充治療［6］。最近，1項(xiàng)臨床研究報(bào)道了將32例患有代謝綜合征（血清睪酮＜12 nmol/L）及初診2型糖尿病的患者隨機(jī)單盲分為節(jié)食運(yùn)動(dòng)組（n=16）和節(jié)食運(yùn)動(dòng)睪酮凝膠制劑組（50 mg每日1次，n=16），試驗(yàn)前及試驗(yàn)中對葡萄糖攝入無特殊限制。觀察52周后發(fā)現(xiàn)睪酮補(bǔ)充治療（testosterone supplementation therapy，TST）降低血糖及糖化血紅蛋白水平的療效確切，且高于節(jié)食運(yùn)動(dòng)組，很多人不再符合代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。Heufelder等［7］發(fā)現(xiàn)，對新診斷為糖尿病及代謝綜合征的男性患者，TST在改善血糖水平的同時(shí)，也可降低總膽固醇，改善血脂紊亂。

Selvin等［8］的研究顯示，在校正各種混雜因素后，睪酮水平低是2型糖尿病的獨(dú)立相關(guān)因素，即使睪酮在正常水平范圍內(nèi)，游離或生物活性睪酮水平降低也與糖尿病顯著相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)血漿激素可作為反映男性2型糖尿病患者代謝變化的指標(biāo)［9，10］。研究表明，在胰島素相對不足的情況下，性激素是胰島素作用的拮抗劑，可加重原已存在的糖代謝紊亂，而血糖升高及繼發(fā)代謝紊亂又改變了性腺的內(nèi)環(huán)境，干擾性腺代謝，使其機(jī)能發(fā)生變化［9，11～14］。因此，2型糖尿病患者血清性激素紊亂可加重糖代謝紊亂，促進(jìn)糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展［9，11～14］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)糖尿病影響雄激素的合成及分泌，且與病程密切相關(guān)，病程長則大鼠睪丸顯微結(jié)構(gòu)改變加重，雄激素濃度下降［15］。

總之，男性2型糖尿病患者體內(nèi)存在睪酮、E2、SHBG分泌功能紊亂，這種紊亂對糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。男性2型糖尿病患者睪酮水平低者可適當(dāng)補(bǔ)充雄激素。由于E2與更多嚴(yán)重的腹型肥胖、糖代謝異常、血脂及血尿酸等代謝異常有直接或間接的聯(lián)系，血清E2水平低可能成為男性2型糖尿病患者需要補(bǔ)充雄激素的指征。

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