劉艷婷 黃德暉 吳衛(wèi)平 楊芬 劉子豪 程辰 姚甲瑞

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一種免疫介導(dǎo)的主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，臨床主要表現(xiàn)為單次或反復(fù)發(fā)作的視神經(jīng)炎（optica neuritis，ON）和急性橫貫性脊髓炎（acute transverse myelitis，ATM）［1］。隨著2004年 NMO－IgG的發(fā)現(xiàn)及隨后的研究證實(shí)，NMO是一種以體液免疫為主的獨(dú)立的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘?。?］。目前國(guó)內(nèi)尚缺乏對(duì)兒 童 NMO （pediatric neuromyelitis optica，p－NMO）的臨床研究，本文通過(guò)回顧性分析p－NMO的臨床資料，旨在總結(jié)該病的臨床特征及預(yù)后。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 所選病例來(lái)源于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院2009－01－2012－10診治的首次發(fā)病、年齡在5～14周歲的NMO患者。診斷標(biāo)準(zhǔn):采用2006年修訂的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，必要條件為ON和急性脊髓炎，同時(shí)至少滿足下列3條支持條件中的2條:（1）脊髓病灶≥3個(gè)椎體節(jié)段；（2）腦部病灶不符合多發(fā)性硬化（MS）診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）水通道蛋白4抗體（AQP4－Ab）陽(yáng)性。

1.2 方法 回顧性分析p－NMO一般臨床特征（首次發(fā)病年齡、性別、首發(fā)癥狀、誘發(fā)因素、病程、前兩次發(fā)病間隔時(shí)間、發(fā)病次數(shù)）、腦脊液、血清學(xué)、影像學(xué)、視覺誘發(fā)電位（VEP）、治療及EDSS評(píng)分資料。采用細(xì)胞間接免疫熒光法檢測(cè)患者血清AQP4－Ab滴度，將患者血清與轉(zhuǎn)染了AQP4（＋）的HEK293細(xì)胞結(jié)合，發(fā)生免疫熒光反應(yīng)并在細(xì)胞表面有陽(yáng)性信號(hào)得到半定量結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 性別和首次發(fā)病年齡 14例p－NMO中男2例、女12例，男女比例為1∶6，首次發(fā)病年齡中位數(shù)為9.7歲，四分位數(shù)間距為4.3歲（表1）。

2.2 誘發(fā)因素 4例發(fā)病前存在可能誘因，其中感冒1例，疫苗接種1例，外傷2例（表1）。

2.3 首發(fā)癥狀 （1）ON首發(fā)6例:雙側(cè)ON 5例，單側(cè)1例。臨床表現(xiàn)，3例視力下降，2例視力下降伴視野缺損，1例視力下降伴眼球轉(zhuǎn)動(dòng)痛、視野缺損；（2）以O(shè)N合并腦部癥狀首發(fā)1例:表現(xiàn)為單側(cè)視力下降伴頭痛、嘔吐、眼肌麻痹；（3）以O(shè)N合并橫貫性脊髓炎（TM）首發(fā)2例:1例單側(cè)視力下降伴四肢癱、傳導(dǎo)束型感覺障礙及尿便障礙，1例雙側(cè)視力下降伴截癱、傳導(dǎo)束型感覺障礙及尿便障礙；（4）以TM為首發(fā)癥狀3例:2例雙下肢無(wú)力，1例頸痛伴四肢癱、感覺障礙；（5）以腦部癥狀首發(fā)2例:1例頭痛、嘔吐、抽搐，1例眼肌麻痹（腦MRI提示腦干病變）。

2.4 病程特點(diǎn) 14例均為復(fù)發(fā)－緩解病程:病程中位數(shù)為39.5個(gè)月，四分位數(shù)間距為21.5個(gè)月；發(fā)作次數(shù)中位數(shù)為3次，四分位數(shù)間距為1.3次；前兩次發(fā)病時(shí)間間隔中位數(shù)為7.5個(gè)月，四分位數(shù)間距為10.5個(gè)月；隨訪時(shí)間中位數(shù)為14.5個(gè)月，四分位數(shù)間距為16.0個(gè)月；EDSS評(píng)分中位數(shù)為2.0分，四分位數(shù)間距為1.3分（表1）。

2.5 血清學(xué)檢測(cè) （1）血清 AQP4－Ab:檢測(cè) 12例，6例陽(yáng)性；（2）風(fēng)濕免疫抗體:檢測(cè)14例，6例陽(yáng)性（表2）。

2.6 腦脊液檢測(cè) 共14例行腦脊液檢測(cè)，其中7例提示腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，3例合并腦脊液蛋白增高，3例數(shù)據(jù)缺失。行血及腦脊液寡克隆區(qū)帶（OB）檢測(cè)8例，2例陽(yáng)性。具體結(jié)果見表2。

2.7 影像學(xué)特征 14例行脊髓及腦MRI檢查，脊髓MRI均表現(xiàn)為長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎（LETM），其中頸髓病變6例、胸髓病變4例、頸胸髓病變4例。MRI可見條狀或斑片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，急性期可見脊髓增粗、水腫及強(qiáng)化。腦MRI表現(xiàn)異常者8例，其中1例僅存在腦干病灶（患者表現(xiàn)為嘔吐、眼肌麻痹），6例患者腦部損害廣泛（2例合并腦干病灶，患者表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、抽搐、眼肌麻痹），均無(wú)強(qiáng)化。

表1 p－NMO患者一般臨床特征

表2 p－NMO患者血清學(xué)、腦脊液表現(xiàn)及治療預(yù)后

2.8 VEP 14例VEP結(jié)果均異常，其中12例受累視神經(jīng)P100波延遲，提示視神經(jīng)髓鞘脫失（其中2例合并波幅降低，提示視神經(jīng)軸索損傷），2例視神經(jīng)P100波未引出，提示視覺通路受損。

2.9 合并癥或既往史 2例合并干燥綜合征（SS），1例合并川崎病和過(guò)敏性關(guān)節(jié)炎。

2.10 治療及預(yù)后 所有患者急性發(fā)作期均給予大劑量甲潑尼龍（MP）沖擊治療，其中4例聯(lián)合丙種球蛋白沖擊（IVIg）治療。急性期治療后，所有p－NMO患者癥狀和體征均獲不同程度改善。緩解期治療:2例單用利妥昔單抗（RTX）治療，1例干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)后換用RTX治療，2例單用序貫性環(huán)磷酰胺（CTX）沖擊治療（0.7g／次），1例在小劑量（10mg）基礎(chǔ)上聯(lián)合硫唑嘌呤（AZA）治療。通過(guò)電話隨訪，1例借助輪椅行走（EDSS 7分），1例雙目失明（EDSS 4分），其余日常生活基本不受影響（EDSS≤2分）；平均EDSS評(píng)分為2.0分。AQP4－Ab陽(yáng)性患者的EDSS評(píng)分中位數(shù)為2.0分，四分位數(shù)間距為2.1分；AQP4－Ab陰性患者的EDSS評(píng)分中位數(shù)為1.5分，四分位數(shù)間距為1.5分。具體結(jié)果見表2。

3 討論

目前關(guān)于p－NMO臨床研究較少。1996年Jeffry等［3］發(fā)現(xiàn)9例p－NMO均為單相病程；2007年Banwell等［4］研究的17例p－NMO中9例為復(fù)發(fā)病程；預(yù)后轉(zhuǎn)歸方面，McKeon等［5］經(jīng)過(guò)1年的隨訪發(fā)現(xiàn)88例AQP4－Ab陽(yáng)性的兒童患者中5例可完全恢復(fù)，44例遺留有持久的視力障礙。多數(shù)研究提示p－NMO是一種病程反復(fù)且預(yù)后不良、需要早期應(yīng)用免疫抑制劑治療的脫髓鞘疾?。?－7］。

本組資料中p－NMO男女比例為1∶6，與近年報(bào)道的男女比例為1∶3～1∶9［5－7］的結(jié)果相符。Lotze等［8］和 Nagaishi等［9］研究中9例p－NMO均為女性，但這些研究樣本量小，尚不足以反映p－NMO的流行病學(xué)特征。

在誘發(fā)因素方面，本組2例病例發(fā)病前有外傷:其中1例患者于單杠運(yùn)動(dòng)時(shí)突然摔倒，幾天后出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，脊髓MRI檢查提示頸髓長(zhǎng)節(jié)段不均勻密度影；1例摔傷2d后出現(xiàn)頸痛、四肢癱及左眼視力下降，脊髓MRI提示頸胸段LETM，表現(xiàn)為脊髓增粗、水腫，且2例患者M(jìn)RI均未見脊髓血管畸形或脊髓壓迫征象，提示外傷可能誘發(fā)機(jī)體免疫異常，誘發(fā)p－NMO；此外，本組中另2例發(fā)病前分別有上感癥狀和疫苗接種史。Banwell等研究發(fā)現(xiàn)所有p－NMO患者均無(wú)誘發(fā)因素［4］，Huppke等［10］研究結(jié)果顯示83.3%的p－NMO存在一定誘發(fā)因素，McKeon等研究發(fā)現(xiàn)58例AQP4－Ab陽(yáng)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘兒童患者中6例存在可能誘發(fā)因素［5］，提示p－NMO發(fā)病機(jī)制可能更為復(fù)雜。

本組研究p－NMO中9例首發(fā)癥狀中有ON，且6例為雙側(cè)ON。ON癥狀均表現(xiàn)為突然視力下降，3例分別合并視野缺損或眼球轉(zhuǎn)動(dòng)痛。Collongues等［6］研究發(fā)現(xiàn)p－NMO中以O(shè)N首發(fā)者表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)視力下降、視野缺損、眼痛，與本文研究相符。本組研究以O(shè)N首發(fā)者均為女性，與日本學(xué)者Nagaishi等［9］研究中9例15歲之前首次發(fā)病的NMO患者均以O(shè)N為首發(fā)癥狀且均為女性的結(jié)果相符，提示ON可能是p－NMO的主要受損類型。

本組中共8例有顱內(nèi)病變證據(jù)，1例表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、抽搐，1例表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、眼肌麻痹，1例表現(xiàn)為眼肌麻痹，余5例無(wú)癥狀。以往研究發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)病變影像學(xué)證據(jù)的p－NMO部分可伴有相應(yīng)的臨床癥狀，如腦干癥狀（呃逆、眼肌麻痹、眩暈）、抗利尿激素分泌異常（低鈉血癥）、腦病樣癥狀（可表現(xiàn)為情感淡漠、行為改變伴顱壓增高，惡心，嘔吐）［6，11－14］，與本研究結(jié)果相似。

本組p－NMO中 AQP4－Ab陽(yáng)性率為50%（6／12），較相關(guān)研究報(bào)道中77.8%～80%［8，14］低，可能與TM損害程度較輕有關(guān)，但本組樣本量小，可能存在偏倚。另本組研究發(fā)現(xiàn)6例（6／14）p－NMO血清風(fēng)濕抗體譜陽(yáng)性且其中2例合并SS，1例合并川崎病和過(guò)敏性關(guān)節(jié)炎。與Lim等［15］和 Mahmood等［16］研究中p－NMO可合并自身免疫性疾病相似。

本組患者中，7例在疾病發(fā)作期腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，2例＞50×106／L，但未對(duì)白細(xì)胞行細(xì)胞分類，未能分析p－NMO腦脊液中白細(xì)胞特點(diǎn)；3例合并蛋白增高；僅2例OB陽(yáng)性，提示部分p－NMO可合并OB陽(yáng)性。

本組研究發(fā)現(xiàn)2例以TM首發(fā)的p－NMO行VEP檢查均顯示P100潛伏期延遲，提示視神經(jīng)脫髓鞘病變，故對(duì)于可疑的NMO患者，VEP可協(xié)助早期診斷NMO相關(guān)的ON。

p－NMO的治療與成人相似，本組病例急性期均給予大劑量MP沖擊治療〔劑量為30mg／（kg·d）×5d，最大劑量為1000mg／d〕，其中4例合用IVIg〔0.4g／（kg·d）×5d〕，病情均有較明顯緩解，故推薦對(duì)p－NMO急性發(fā)作給予大劑量MP沖擊治療。

本組研究中從首次發(fā)病到研究階段為止〔病程為39.5（21.5）個(gè)月〕，EDSS評(píng)分為2.0（1.3）；14例p－NMO病程中均出現(xiàn)了LETM，隨訪發(fā)現(xiàn)僅1例需借助輪椅行走、1例遺留深感覺障礙、1例遺留肢體遠(yuǎn)端麻木、余未見嚴(yán)重脊髓炎后遺癥，提示p－NMO的脊髓炎后遺癥可能較輕，且預(yù)后較好［5，14］。另本組p－NMO后遺癥以輕到中度視力障礙為主，這與 Nagaishi等［9］的報(bào)道一致。Collongues等［6］報(bào)道12例兒童期發(fā)病的NMO患者平均隨訪19.3年后，首次發(fā)病到EDSS評(píng)分為4分平均間隔時(shí)間為20.7年，以TM首發(fā)的p－NMO首次發(fā)病至EDSS評(píng)分為4分平均時(shí)間間隔為15年，以O(shè)N首發(fā)的p－NMO首次發(fā)病至嚴(yán)重視覺喪失平均時(shí)間間隔為1.3年，但p－NMO的首發(fā)癥狀與預(yù)后之間的聯(lián)系以及本組患者的長(zhǎng)期預(yù)后需進(jìn)一步隨訪觀察。本研究中AQP4－Ab陽(yáng)性者的EDSS評(píng)分為2.0（2.1）分；AQP4－Ab陰性者的 EDSS評(píng)分為1.5（1.5）分，提示AQP4－Ab可能與預(yù)后存在相關(guān)性。另對(duì)本組14例p－NMO的病程、發(fā)病次數(shù)、EDSS評(píng)分行散點(diǎn)圖分析，由于樣本量小及隨訪時(shí)間短等原因，尚未發(fā)現(xiàn)三者之間的客觀聯(lián)系。

本組研究表明，p－NMO以女性多見且首發(fā)癥狀以O(shè)N為主，尤以雙側(cè)ON突出；少數(shù)患者存在可能的誘發(fā)因素，所有患者病程有復(fù)發(fā)緩解特點(diǎn)，均在不到一年內(nèi)復(fù)發(fā)；AQP4－Ab對(duì)p－NMO診斷敏感性可能較成人低，VEP可協(xié)助早期診斷NMO相關(guān)的ON；p－NMO的治療與成人相似，后遺癥以視力障礙為主，脊髓炎后遺癥較輕，預(yù)后較成人好。

本研究樣本量較小，血清AQP4－Ab及腦脊液資料部分丟失，隨訪時(shí)間短，且未在不同的病程時(shí)期檢測(cè)AQP4－Ab滴度動(dòng)態(tài)變化，因此尚不能分析AQP4－Ab滴度與疾病的病程及預(yù)后的關(guān)系。另外，本研究亦無(wú)法評(píng)價(jià)p－NMO對(duì)免疫抑制劑的受益程度。因此，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行研究。

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