程忱 江瀅 鮑健 康莊 伍愛民 邱偉 胡學(xué)強(qiáng)

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一種神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性疾病，病變主要累及視神經(jīng)和脊髓。NMO曾一度被認(rèn)為無腦部受累。水通道蛋白4（aquaporin－4，AQP4）抗體的發(fā)現(xiàn)，使人們對NMO的認(rèn)識更加深入，超過50%的NMO存在顱內(nèi)病變［1－4］，其特征性病變位于下丘腦、三腦室、導(dǎo)水管、腦橋被蓋及四腦室周圍［1，5］，但目前對于NMO廣泛腦部病變（extensive brain lesions，EBLs）［1，6－7］的研究尚少。EBLs即廣泛連續(xù)的腦組織病變，病變直徑≥3cm［1］。由于EBLs波及范圍廣，病變形態(tài)多樣，臨床癥狀不典型，在NMO疾病發(fā)生早期容易同急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）及顱內(nèi)腫瘤等混淆。而且此類患者病情多較嚴(yán)重，如不能早期診斷及治療，致殘率及致死率高。本研究納入16例出現(xiàn)EBLs的NMO患者，對其臨床及影像學(xué)資料進(jìn)行分析研究，期望對臨床深入認(rèn)識該病有所幫助。

1 對象和方法

1.1 觀察對象 2006－09－2011－12中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)科出現(xiàn)EBLs的NMO住院患者16例。入選標(biāo)準(zhǔn):（1）患者均符合 Wingerchuk 2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］:必備條件（下列每項(xiàng)至少有1次發(fā)作）:①視神經(jīng)炎（optic neuritis，ON）；②橫貫性脊髓炎（transverse myelitis，TM）。支持條件（至少具備2項(xiàng)）:①顱腦MRI表現(xiàn)正?；虿环螹S影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②脊髓 MRI病灶超過3個脊椎節(jié)段；③血清NMO－IgG陽性。（2）頭顱 MRI檢查顯示顱內(nèi)出現(xiàn)EBLs（病灶直徑≥3cm）。（3）患者均經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查排除結(jié)締組織疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病、腦血管病、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病及代謝性疾病。

1.2 方法 對全部患者的一般資料、臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等進(jìn)行回顧性分析?；颊呷朐汉笮醒澳X脊液常規(guī)（至少1次）檢查以及血清NMOIgG檢測〔間接免疫熒光法（Euroimmun，Germany）〕，并進(jìn)行擴(kuò)展的殘障狀態(tài)量表（EDSS）評分。顱腦 MRI掃描（1.5T，twinspeed exciteⅡ，GE），序列包括橫軸位T1－反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列〔T1－FLAIR，成像參數(shù):重復(fù)時間（TR）＝2000ms，回波時間（TE）＝10ms，反轉(zhuǎn)時間（TI）＝750ms〕、橫軸位 T2加權(quán)（TR＝4800ms，TE＝102ms）、橫軸位和矢狀位T2－FLAIR（TR＝8800ms，TE＝120ms，TI＝2200ms）以及橫軸位、矢狀位和冠狀位T1增強(qiáng)掃描（增強(qiáng)劑為釓噴酸葡胺，劑量為0.2mL／kg）。9例另行彌散加權(quán)掃描〔（DWI）（TR／TE＝6000 ms／60ms，b＝1000sec／mm2，matrix 128×128，field of view（FOV）24mm×24mm）〕及表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coeffcient，ADC）值測量。根據(jù)各病灶的影像學(xué)特征及既往報道，將EBLs分為5種類型:（1）ADEM樣病變:雙側(cè)大腦半球廣泛的大片狀病變，灰、白質(zhì)均受累［9］；（2）假瘤樣脫髓鞘病變（tumefactive－like demyelination lesions，TDLs）:孤立的假瘤樣病變（病變直徑＞3cm），可伴或不伴占位效應(yīng)［10－11］；（3）PRES樣病變:枕葉或小腦等后循環(huán)供血區(qū)T2WI高信號病變，在短時間內(nèi)（≤1個月）病灶完全消失［12］；（4）MS樣病變:皮層下及側(cè)腦室周圍白質(zhì)多發(fā)的非對稱性病灶；（5）其他類型的病變:病變的影像學(xué)特點(diǎn)與以上4種類型不同。16例患者均接受大劑量糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）治療，且在EBLs出現(xiàn)后進(jìn)行了12～39個月（中位數(shù)24個月）的隨訪，觀察患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸情況。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病年齡及性別 男2例，女14例。發(fā)病年齡:13～64歲（中位數(shù)36歲）。

2.2 臨床特點(diǎn) （1）NMO起病形式:急性起病者14例，亞急性起病2例；（2）前驅(qū)感染史:3例可追溯到呼吸系統(tǒng)前驅(qū)感染史；（3）腦部癥狀:10例患者（62.5%）出現(xiàn)不同形式的腦部癥狀。其中，出現(xiàn)腦病癥狀者6例（37.5%），表現(xiàn)為嗜睡1例（6.25%），昏 迷 2 例 （12.5%），抽 搐 3 例（18.75%），頭痛3例（18.75%）；出現(xiàn)腦干癥狀5例 （31.3%）:其 中 頑 固 性 呃 逆、嘔 吐 3 例（18.75%），延髓功能障礙3例（18.75%），復(fù)視1例（6.25%）；出現(xiàn)小腦癥狀2例（12.5%），均表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)；因單側(cè)枕葉受累出現(xiàn)同向性偏盲3例（18.75%）。（4）首發(fā)癥狀:以突發(fā)視力下降起病6例；以腦干癥狀起病1例，表現(xiàn)為復(fù)視；余9例表現(xiàn)為四肢癱瘓，大小便障礙。（5）EDSS評分:EBLs出現(xiàn)時EDSS評分為5.0～9.5分（中位數(shù)8分）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 16例患者血清NMO－IgG均陽性，CSF寡克隆帶均陰性；13例患者IgG鞘內(nèi)合成率、IgG指數(shù)均升高。

圖1 1例38歲女性ADEM樣病變EBLs患者的頭MRI表現(xiàn):第一次發(fā)作MRI示雙頂枕葉多發(fā)片狀脫髓鞘病灶（A）；3個月后病情加重，復(fù)查MRI示雙側(cè)大腦半球廣泛的脫髓鞘病變，病變范圍較前進(jìn)一步擴(kuò)大（B）圖2 1例19歲女性TDLs病變EBLs患者的頭MRI表現(xiàn):右小腦半球TDLs，伴明顯的水腫及占位效應(yīng)（A）；1個月后復(fù)查，TDLs部分消失，占位效應(yīng)較前減輕（B）圖3 1例45歲女性MS樣病變EBLs患者的MRI表現(xiàn):側(cè)腦室旁多發(fā)斑片狀脫髓鞘病變圖41例40歲女性PRES樣病變EBLs患者的頭MRI表現(xiàn):左枕葉片狀脫髓鞘病變（A）；14d后復(fù)查示病變完全消失（B）

2.4 MRI表現(xiàn) （1）EBLs出現(xiàn)時間:EBLs出現(xiàn)距NMO首次起病時間為0～68個月（中位數(shù)39個月）。EBLs事件多作為獨(dú)立的臨床脫髓鞘事件單獨(dú)出現(xiàn)，僅1例與急性O(shè)N同時出現(xiàn)。（2）病變的形 態(tài):ADEM 樣病變 （圖1）5 例 （31.25%）；TDLs病變 （圖2）4例（25%）；MS樣病變（圖3）3例（18.75%）；PRES樣病變（圖4）1例（6.25%）；其他類型3例（18.75%）。（3）病灶內(nèi)部信號特點(diǎn):EBLs均表現(xiàn)為T1WI低信號，T2WI高信號，無強(qiáng)化者15例（93.75%），僅1例（6.25%）EBLs出現(xiàn)開環(huán)強(qiáng)化。9例患者行DWI掃描及ADC值測量，其中 DWI高信號5例（55.6%），等信號3例（33.3%），低信號1例（11.1%）；ADC值增高者9例（100%）。（4）水腫及占位效應(yīng):3例（18.75%）EBLs伴組織水腫；2例（11.11%）占位效應(yīng)明顯。（5）病變范圍的變化:9例患者在EBLs出現(xiàn)后行顱腦MRI復(fù)查（距末次頭顱MRI時間12～39個月，中位數(shù)24個月）示:EBLs病灶基本消失2例（22.2%），明顯縮小3例（33.3%），基本不變1例（11.1%），較前擴(kuò)大3例（33.3%）；7例（77.8%）EBLs伴有空洞形成。16例均出現(xiàn)長節(jié)段的脊髓病灶，即脊髓受累節(jié)段≥3個脊髓節(jié)段。

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸 16例患者入院后均經(jīng)大劑量激素貫續(xù)沖擊治療（靜滴甲潑尼龍1g／d×5d）2～3個療程，每個療程間隔3d；6例聯(lián)合丙種球蛋白（IVIG）治療〔0.4g／（kg·d）×3d，在激素沖擊治療療程間隔期進(jìn)行〕；1例療效不佳者另行血漿置換［13］（2.0L／次，隔日 1 次，連續(xù)3次）。4 例（25%）獲得臨床上較大緩解（出院時EDSS評分≤5分）。緩解期:以小劑量激素維持（潑尼松8～20 mg／d，口服），6例聯(lián)合硫唑嘌呤治療（50mg／d）。隨訪12～39個月（中位數(shù)24個月），末次隨訪時EDSS評分為3～10分（中位數(shù)6分）。其中，無復(fù)發(fā)者4例，可自理生活；11例復(fù)發(fā)；1例死于肺部感染伴多器官功能衰竭。

3 討論

近年來，常見有關(guān)于NMO顱內(nèi)EBLs的個案報道（包括ADEM 樣病變、TDLs、PRES樣病變等）［7，10，12，14］，但尚未見有關(guān)EBLs較大樣本的研究。本研究從中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院多發(fā)性硬化資料庫的91例臨床確診的NMO患者中篩選出出現(xiàn)EBLs的 NMO 患者16例（17.6%），均符合2006新修訂的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)。EBLs出現(xiàn)時，NMO患者的EDSS評分中位數(shù)8分，超過6分的患者13例（81.25%）；且經(jīng)激素治療，末次隨訪的EDSS評分仍較高（中位數(shù)6分），提示合并EBLs的NMO患者多病情較嚴(yán)重且預(yù)后不佳。

3.1 與EBLs相關(guān)的臨床表現(xiàn) NMO主要有視神經(jīng)和脊髓兩大組臨床癥候。視神經(jīng)癥狀包括眼痛、視力下降、視野缺損、失明等；脊髓癥狀以橫貫性脊髓損害較多見，包括脊髓相應(yīng)病變平面以下傳導(dǎo)束型感覺和運(yùn)動障礙以及膀胱直腸功能障礙。

既往研究顯示僅32%NMO出現(xiàn)腦部癥狀［15］。相對而言，由于具有廣泛的腦部受累，將其分為腦干癥狀、腦病癥狀、小腦癥狀、視力障礙4種類型。頑固性呃逆、延髓功能障礙等腦干癥狀在NMO 中相對特異［15－17］，甚至在部分病例為惟一首發(fā)表現(xiàn)，昏迷、嗜睡等腦病癥狀在經(jīng)典的NMO中并不多見［18］。本組中腦部癥狀的出現(xiàn)率較高（62.5%），亦有1例以反復(fù)發(fā)作的復(fù)視為首發(fā)癥狀，出現(xiàn)腦病癥狀者占37.5%，提示伴EBLs的NMO出現(xiàn)腦病癥狀幾率較高。Kim等［18］對15例以腦部病變起病的視神經(jīng)脊髓炎疾病譜（NMOSD）患者的研究顯示，8例（53.53%）以腦病癥狀起病，主要表現(xiàn)為嗜睡、昏迷、抽搐等，其中4例（50%）伴EBLs的存在（其中1例為NMO），這與本研究的結(jié)果一致。另外，本組中2例因廣泛的小腦半球累及而出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)；3例因累及單側(cè)枕葉出現(xiàn)同向性偏盲，這些腦部受累的癥狀在NMO中均不典型，易被忽視。

按照2006年NMO修訂后診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］:ON和TM為NMO診斷確立的兩個必要條件，80%～90%的NMO為復(fù)發(fā)型，在NMO病程發(fā)展過程中ON和TM往往并不同時出現(xiàn)。據(jù)報道，EBLs出現(xiàn)時，部分患者尚未滿足 NMO 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9－10］，而非典型腦部癥狀常在NMO診斷確立后才被重視。在NMO發(fā)病早期，尤其ON和TM尚未完全出現(xiàn)時，NMO的診斷較為困難，這時進(jìn)行全面的實(shí)驗(yàn)室檢查尤為重要。NMO－IgG是NMO重要的生物標(biāo)志物，其診斷特異性為91%～100%，敏感性60%～70%［19］。本組中7例EBLs出現(xiàn)時尚不滿足NMO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，16例NMO患者NMOIgG均為陽性。近來，免疫病理學(xué)研究顯示NMO傾向于體液免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)離子水通道病，其特異性靶抗原為血－腦脊液屏障星形細(xì)胞足突的抗AQP4抗體［20］。AQP4功能障礙所致的細(xì)胞內(nèi)外水分子擴(kuò)散障礙可能是EBLs的形成原因之一。因此，在EBLs事件出現(xiàn)時，尤其是當(dāng)它作為孤立的臨床脫髓鞘事件出現(xiàn)時，NMO－IgG檢測必不可少。

3.2 EBLs的影像學(xué)特點(diǎn) 2006年，Pittock等［1］首次將NMO顱內(nèi)病變劃分為非特異性病變等5種類型，并提出非典型性病灶的概念。2010年依照Pittock的分類，本研究中EBLs的影像學(xué)表現(xiàn)均為不典型，作者依據(jù)影像學(xué)形態(tài)，并結(jié)合既往文獻(xiàn)報道的經(jīng)驗(yàn)，將其分為ADEM樣病變、TDLs、PRES樣病變、MS樣病變及其他類型EBLs 5種類型，提示非典型的NMO腦部病變的影像學(xué)表現(xiàn)，易與ADEM、MS、炎性脫髓鞘假瘤等混淆。

既往多數(shù)報道顯示，NMO－IgG陽性的NMOSD或視神經(jīng)脊髓型 MS（OSMS）患者腦部EBLs多無強(qiáng)化，本組16例中僅1例TDLs樣EBLs出現(xiàn)強(qiáng)化，與以往研究結(jié)果一致。經(jīng)病理證實(shí)的MS多數(shù)出現(xiàn)強(qiáng)化〔包括經(jīng)典的MS（≥50%）及 MS中的TDLs（93%或95%）出現(xiàn)病灶強(qiáng)化［21－22］〕，且有強(qiáng)化多意味著病變處于活動期。與MS相比，病變不強(qiáng)化在NMO－IgG陽性的NMO或NMOSD中似乎更常見。因此，病灶是否強(qiáng)化及強(qiáng)化方式可用于NMO與MS的鑒別。本研究中4例有廣泛半球病變沿著白質(zhì)纖維束，類似濺出墨汁樣表現(xiàn)，病灶邊緣模糊，形似 ADEM［14，23－24］，但其與經(jīng)典ADEM不同，其ADEM樣病變均無強(qiáng)化。一般說來，有強(qiáng)化提示血－腦脊液屏障被破壞；Saiki等［6］推測NMO廣泛的半球病變不出現(xiàn)強(qiáng)化，可能是由于其血－腦脊液屏障的完整性未受到破壞，提示NMO與ADEM的發(fā)病機(jī)制不同。至于NMO發(fā)病時，致病因子怎樣通過血－腦脊液屏障導(dǎo)致腦組織損傷，機(jī)制仍不明確。另外，1例位于枕葉的EBLs伴皮層下輕度水腫，2周后隨訪發(fā)現(xiàn)病變完全消失，這基本符合PRES的影像學(xué)特征。以往也有日本學(xué)者報道了NMOSD合并PRES樣的腦部病變，他們推測可能與治療過程中血壓波動及快速血流變化有關(guān)［12］。另外，值得注意的是，與多數(shù)顱內(nèi)腫瘤不同，本組TDLs多不伴組織水腫，占位效應(yīng)也不明顯。

與NMO特征性的第三腦室、導(dǎo)水管旁、下丘腦病變不同，EBLs多數(shù)不位于AQP4高表達(dá)區(qū)，且多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為EBLs的出現(xiàn)與血管源性水腫有關(guān)［25－26］。DWI和 ADC圖是鑒別血管源性水腫及細(xì)胞毒性水腫較為有利的工具［27］。本組中9例EBLs行DWI掃描及ADC值測量，ADC值均增高，提示血管源性水腫存在，這與以往Matsushita等的報道一致［25］。血管源性腦水腫在DWI多表現(xiàn)為等或低信號，本研究中5例（55.4%）患者DWI呈現(xiàn)高信號，推測這可能與T2穿透效應(yīng)有關(guān)。近來，免疫病理學(xué)的研究顯示NMO傾向于體液免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)離子水通道病，其特異性靶抗原為血－腦脊液屏障星形細(xì)胞足突的抗AQP4抗體［20］。廣泛的血管源性水腫合并無強(qiáng)化的EBLs也提示:AQP4功能障礙所致的細(xì)胞內(nèi)外水分子擴(kuò)散障礙是血管源性水腫產(chǎn)生的原因，而其血－腦脊液屏障仍完好無缺。Min等［28］對6例NMO急性期的EBLs研究發(fā)現(xiàn)，除血管源性水腫，EBLs的出現(xiàn)還可能存在與AQP4相關(guān)的多種發(fā)病機(jī)制，如細(xì)胞毒性水腫、神經(jīng)元缺失等。但這尚需對NMO患者活檢或尸檢進(jìn)一步證實(shí)。

依據(jù)本組病例的經(jīng)驗(yàn)可見，伴EBLs的NMO具有如下特點(diǎn):（1）合并EBLs的NMO起病時往往臨床癥狀嚴(yán)重，多伴相應(yīng)的腦部癥狀；（2）NMOIgG陽性率高；（3）顱腦 MRI表現(xiàn)不典型，可出現(xiàn)ADEM樣病變、TDLs、PRES樣病變、MS樣病變等；病變多無強(qiáng)化，伴廣泛的血管源性水腫。

綜上可見，伴EBLs的NMO臨床及影像學(xué)表現(xiàn)不典型，致死率及致殘率高，值得關(guān)注。因此，出現(xiàn)EBLs時，特別是當(dāng)EBLs作為孤立的臨床脫髓鞘事件出現(xiàn)時，應(yīng)警惕NMO的可能。

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