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2013-11-21 07:30:46劉九飛賀成業(yè)
中國實用醫(yī)藥 2013年4期
劉九飛 賀成業(yè)
心律失常(cardiacarrhythmia)是臨床常見病，指心律的起源部位、頻率與節(jié)律以及傳導等的異常[1]。心肌缺血是指心臟的血液灌注量減少，導致供氧減少，能量代謝異常的一種病理狀態(tài)。中藥治療心律失常和心肌缺血的歷史已久，其特點為療效顯著且毒副作用低。安心顆粒是由人參、水蛭、桂枝、茯苓和瓜蔞殼等中藥組成的復方中藥制劑。經多年研究表明，安心顆粒對心動過速所致心律失常具有顯著療效。本研究制備了多種實驗性心肌缺血及心律失常動物模型，評價了安心顆?？剐募∪毖靶穆墒С５淖饔眉跋嚓P機制，為其臨床的進一步應用提供藥理學依據。
1 材料與方法
1.1 儀器 BL-420E+生物信號采集與處理系統(tǒng)(成都泰盟);U3310紫外-可見分光光度計(日本島津);蠕動泵。
1.2 藥物和試劑 安心顆粒由培力(南寧)藥業(yè)有限公司提供(批號:110301);陽性對照藥:步長穩(wěn)心顆粒(山東步長制藥有限公司，批號111002);氯化鈣(天津勤達威化工有限公司);氯仿(山東東營隆興化工有限公司);異丙腎上腺素(ISO)(北京精華耀邦醫(yī)藥科技有限公司);烏頭堿(中國藥品生物制品檢定所);超氧化物歧化酶(SOD)試劑盒、脂質過氧化產物丙二醛(MDA)試劑盒、乳酸脫氫酶(LDH)試劑盒以及磷酸肌酸激酶(CK)試劑盒(南京建成)。
1.3 動物和分組
1.3.1 實驗動物 昆明種小鼠(20±2)g，Wistar大鼠(200±20)g，雌雄各半，均購自山東大學實驗動物中心，合格證號:2011-0001。
1.3.2 分組及給藥 將小鼠60只，隨機分為5組，每組12只:模型組:灌胃等量生理鹽水;陽性對照組:灌胃步長穩(wěn)心顆粒(8 g/kg);高、中和低劑量安心顆粒組:分別灌胃安心顆粒(8 g/kg、4 g/kg、2 g/kg)。各組每 d給藥 1次，共 2 w。將Wistar大鼠40只，隨機分為5組，每組8只:模型組:灌胃等量生理鹽水;陽性藥物組:灌胃步長穩(wěn)心顆粒(6 g/kg);高、中和低劑量安心顆粒組:分別灌胃安心顆粒(6 g/kg、3 g/kg、1 g/kg)。各組每d給藥1次，共2 w。
1.4 實驗方法
1.4.1 氯仿誘導小鼠室顫實驗 于末次給藥1 h后，將小鼠放入裝有4～5 ml氯仿棉球的500 ml燒杯中并倒置，至小鼠停止呼吸，立刻剖開胸腔，對心臟活動節(jié)律行肉眼觀察，記錄并計算心室纖顫發(fā)生率[2]。
1.4.2 氯化鈣誘導大鼠心律失常 于末次給藥1 h后，將大鼠麻醉(腹腔注射1.5 g/kg的25%烏拉坦)并仰臥固定，記錄導聯(lián)心電圖(標準Ⅱ)。10 min后于股靜脈推注3.0%氯化鈣(140 mg/kg)并記錄大鼠心電圖變化[3]。
1.4.3 烏頭堿誘導大鼠心律失常 于末次給藥1 h后，用30%的烏拉坦(1.3 g/kg)將大鼠麻醉并仰臥固定，記錄導聯(lián)心電圖(標準Ⅱ)。用蠕動泵將烏頭堿3.5 μg/(kg·min)經頸靜脈恒速滴注，觀察并記錄出現(xiàn)室性心動過速(VT)、室性早搏(VE)、心臟停搏(CA)以及心室纖顫(VF)的時間，計算引起 VT、VE、CA 和 VF 所需的烏頭堿用量[4]。
1.4.4 異丙腎上腺素誘導小鼠心肌缺血 于第13 d給藥后30 min，正常組小鼠皮下注射等量生理鹽水，其他組小鼠皮下注射20 mg/kg ISO，連續(xù)2 d。各組小鼠于末次給藥2 h后采血，3 000 r/min離心20 min，分離血清，按試劑盒說明書操作，測血清中MDA的含量和CK、LDH以及SOD的活性[5]。
2 結果
2.1 安心對氯仿誘發(fā)小鼠心律失常的影響 表1結果表明，模型組小鼠的心室纖顫發(fā)生率為100%;陽性對照組為16.67%;高、中、低劑量安心顆粒組分別為25%，41.67%和83.33%，與模型組比較，高、中劑量安心顆粒組小鼠的心室纖顫發(fā)生率明顯下降(P＜0.01，P＜0.05)。安心顆粒對氯仿誘導的心室纖顫有明顯的抵抗作用。
2.2 安心對氯化鈣引起大鼠心律失常的影響 表2結果表明，高、中劑量安心顆粒組均能顯著延遲氯化鈣誘導的大鼠室性心動過速發(fā)生的時間，縮短異常心電圖的恢復時間，與模型組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01，P＜0.05)。安心對氯化鈣誘導的大鼠心律失常有明顯的改善作用。
2.3 安心對烏頭堿引發(fā)大鼠心律失常的影響 如表3所示:高、中劑量安心顆粒組能明顯推遲大鼠VF、VT、VE、CA的發(fā)生時間，提高其對烏頭堿的耐受劑量，與模型組比較具有顯著性差異(P＜0.01，P＜0.05)。安心顆粒對烏頭堿誘導的大鼠心律失常具有明顯保護作用。
2.4 安心對異丙腎上腺素致小鼠心肌缺血的影響 如表4所示:模型組血清的LDH、MDA和CK水平明顯高于正常組，而心肌SOD的活性則顯著低于正常組，高、中劑量安心顆粒組可顯著降低血清CK和LDH水平、降低MDA含量，且可顯著增高SOD的活性。
表1 安心顆粒對氯仿致小鼠心律失常的改善作用
表2 安心顆粒對CaCl2致大鼠心律失常的改善作用(±s)
表2 安心顆粒對CaCl2致大鼠心律失常的改善作用(±s)
注:與模型對照組比較(t檢驗)，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01
組別 劑量(g/kg) 每組動物數(只)室性心動過速出現(xiàn)時間(秒)恢復時間(秒)存活只數(只)存活率(%)14.00±9.3 271.05±61.9 2 25安心高劑量組 6 8 151.78±31.2＊＊ 139.38±64.1＊＊ 7 87安心中劑量組 3 8 80.12±27.6* 189.26±69.1* 6 75安心低劑量組 1 8 59.23±21.8 250.96±93.0 4 50步長穩(wěn)心顆粒組 6 8 145.24±59.0＊＊ 143.16±65.2＊＊對照組-8 87 7
表3 安心對烏頭堿致大鼠心律失常的保護作用(±s)
表3 安心對烏頭堿致大鼠心律失常的保護作用(±s)
注:與模型對照組比較(t檢驗)，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01
烏頭堿劑量(μg)15.42±2.6 25.78±5.7 29.88±5.5 65.00±7.7安心高劑量組 6 8 29.84±3.7＊＊ 43.05±3.3＊＊ 45.12±3.2＊＊ 113.98±6.8＊＊安心中劑量組 3 8 22.02±2.6* 34.09±7.4* 39.24±8.9* 105.12±25.8*安心低劑量組 1 8 19.37±4.7 31.08±3.3 34.02±4.2 86.92±6.5步長穩(wěn)心顆粒組 6 8 31.85±4.8＊＊ 45.38±5.9＊＊ 48.98±5.7＊＊ 114.23±21.3 VE VT VF CA模型對照組組別 劑量(g/kg)每組動物(只)-8＊＊
表4 安心對異丙腎上腺素致小鼠心肌缺血的保護作用(±s，n=12)
表4 安心對異丙腎上腺素致小鼠心肌缺血的保護作用(±s，n=12)
注:與模型對照組比較(t檢驗)，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01
組別 劑量(g/kg) CK(U/L) LDH(U/L) MDA(nmol/ml) SOD(U/ml)31.23模型對照組 - 1140.19±30.16 1002.98±25.02 14.29±0.35 81.02±33.02安心高劑量組 8 828.38±10.89＊＊ 782.88±11.72＊＊ 9.79±0.81＊＊ 118.05±16.23＊＊安心中劑量組 4 891.77±14.54* 887.23±6.91* 11.07±0.36* 102.02±31.98*安心低劑量組 2 975.26±14.95 974.88±14.89 12.35±0.67 89.28±27.40步長穩(wěn)心顆粒組 8 816.20±9.31＊＊ 756.18±15.09＊＊ 9.21±0.44＊＊ 115.39±50.88正常對照組 - 668.25±7.32 644.12±5.79 8.91±0.57 140.25±＊＊
3 討論
心律失常在冠心病、擴張性心肌病等心血管疾病中發(fā)病廣，是危害較為嚴重的疾病之一[6]。因此，開發(fā)有效且毒副作用小的抗心律失常藥物是當今的發(fā)展趨勢。氯仿誘發(fā)的小鼠心室纖顫與植物神經紊亂及遞質釋放有關[7]。氯化鈣誘導的心律失常與腎上腺素能神經和Ca2+對心臟的影響有關。本實驗的研究結果表明，安心顆?？裳舆t室性心動過速的發(fā)生時間，縮短了異常心電圖的恢復時間，其作用機制可能與其阻滯Ca2+內流、抑制心臟β受體以及降低傳導組織的自律性有關。烏頭堿可通過興奮心肌使心率加快;烏頭堿還能激活心肌細胞的鈉和鈣離子通道，加速鈉和鈣離子內流，進而加速起搏點自律性造成心律失常。本實驗的研究結果表明，高、中劑量安心顆粒組能明顯推遲大鼠VF、VT、VE和CA的發(fā)生時間，提高其對烏頭堿的耐受劑量，其作用機制可能與其抑制心肌細胞鈉和/或鈣離子內流的作用有關。
經典的實驗性心肌缺血制備方法是結扎冠狀動脈[9]，但此方法技術含量高且不宜進行藥物初篩。藥物誘導方法中，垂體后葉素誘導心肌缺血是行之有效的方法[10]，但該方法的動物個體差異較大且S-T段改變不穩(wěn)定，多用于離體器官實驗。異丙腎上腺素對β受體有較強的興奮作用，可使心肌收縮力增強，心肌耗氧量增加，心率加快，從而誘導心肌缺血。心肌缺血時心肌細胞及線粒體的結構受損，超氧自由基的生成導致細胞膜損傷[8]，其損傷程度可通過 SOD的活性和MDA的含量變化間接評定[11]。本實驗結果表明，高、中劑量安心顆粒組可以顯著降低血清中CK、LDH、MDA的水平，增高SOD的活性，表明安心顆粒對心肌有保護作用。
本文利用多種動物模型評價安心顆粒的抗心律失常及改善心肌缺血的藥理作用及相關機制。研究結果表明，安心顆粒對氯化鈣、氯仿和烏頭堿引起的心率失常及ISO引起的心肌缺血均有較好的改善作用。
[1]Said M，Becerra R，Valverde CA，et al.Calcium-calmodulin dependent protein kinase II(CaMKII):a main signal responsible for early reperfusion arrhythmias.J Mol Cell Cardiol，2011，51(6):936-944.
[2]江偉航，梁冰，黃政通，等.激活κ阿片受體改善大鼠心肌缺血導致的血流動力學變化及心律失常.廣東醫(yī)藥，2011，32(3):298-300.
[3]洪云玉.穩(wěn)心顆粒與丹紅注射液聯(lián)合治療冠心病合并心律失常的療效觀察.中國實用醫(yī)藥，2011，6(27):151-152.
[4]羅順德，王輝，楊健，等.二苯甲酰蓮心堿抗實驗性心律失常的作用.中華臨床醫(yī)藥雜志，2003，4(5):5-7.
[5]周瓊，陸大祥，付詠梅，等.甘氨酸對小鼠心肌缺血性損傷的防治作用研究.中國藥理生理雜志，2002，18(4):360-362.
[6]Perez-ruiz T，Martinez-lozano C，Garcia MD.Determination of N-methylcarbamate pesticides in environmental samples by an automated solid-phase extraction and liquid chromatographic method based on post-column photolysis and chemiluminescence detection.J Chromatogr A，2007，1164(1-2):174-180.
[7]李敏，朱靜，王祥.充血性心力衰竭患者血漿腦鈉素水平與其心功能關系的研究.心血管康復醫(yī)學雜志，2007，16(1):30-32.
[8]Hrunner HP，Rscca MD，Vaddadi G，et al.Recent insight into therapy of congestive heart failure:Focus on ACE inhibition and angiotensin Ⅱ.Circulation，2005，100(3):1056-1064.
[9]黃文新，張敏娜，林海星.去鐵胺對急性心肌缺血大鼠心肌血管新生及血管內皮生長因子表達的影響.實用醫(yī)學雜志，2012，28(15):2510-2512.
[10]王智文，洪鐵，楊振.安心對垂體后葉素所致實驗性心肌缺血的保護作用.時珍國醫(yī)國藥，2007，18(1):81-82.
[11]高玉峰，閆文翠，張維娜，等.生黃合計對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用.山東醫(yī)藥，2012，52(28):28-30.
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劉九飛 賀成業(yè)
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1 材料與方法
1.1 儀器 BL-420E+生物信號采集與處理系統(tǒng)(成都泰盟);U3310紫外-可見分光光度計(日本島津);蠕動泵。
1.2 藥物和試劑 安心顆粒由培力(南寧)藥業(yè)有限公司提供(批號:110301);陽性對照藥:步長穩(wěn)心顆粒(山東步長制藥有限公司，批號111002);氯化鈣(天津勤達威化工有限公司);氯仿(山東東營隆興化工有限公司);異丙腎上腺素(ISO)(北京精華耀邦醫(yī)藥科技有限公司);烏頭堿(中國藥品生物制品檢定所);超氧化物歧化酶(SOD)試劑盒、脂質過氧化產物丙二醛(MDA)試劑盒、乳酸脫氫酶(LDH)試劑盒以及磷酸肌酸激酶(CK)試劑盒(南京建成)。
1.3 動物和分組
1.3.1 實驗動物 昆明種小鼠(20±2)g，Wistar大鼠(200±20)g，雌雄各半，均購自山東大學實驗動物中心，合格證號:2011-0001。
1.3.2 分組及給藥 將小鼠60只，隨機分為5組，每組12只:模型組:灌胃等量生理鹽水;陽性對照組:灌胃步長穩(wěn)心顆粒(8 g/kg);高、中和低劑量安心顆粒組:分別灌胃安心顆粒(8 g/kg、4 g/kg、2 g/kg)。各組每 d給藥 1次，共 2 w。將Wistar大鼠40只，隨機分為5組，每組8只:模型組:灌胃等量生理鹽水;陽性藥物組:灌胃步長穩(wěn)心顆粒(6 g/kg);高、中和低劑量安心顆粒組:分別灌胃安心顆粒(6 g/kg、3 g/kg、1 g/kg)。各組每d給藥1次，共2 w。
1.4 實驗方法
1.4.1 氯仿誘導小鼠室顫實驗 于末次給藥1 h后，將小鼠放入裝有4～5 ml氯仿棉球的500 ml燒杯中并倒置，至小鼠停止呼吸，立刻剖開胸腔，對心臟活動節(jié)律行肉眼觀察，記錄并計算心室纖顫發(fā)生率[2]。
1.4.2 氯化鈣誘導大鼠心律失常 于末次給藥1 h后，將大鼠麻醉(腹腔注射1.5 g/kg的25%烏拉坦)并仰臥固定，記錄導聯(lián)心電圖(標準Ⅱ)。10 min后于股靜脈推注3.0%氯化鈣(140 mg/kg)并記錄大鼠心電圖變化[3]。
1.4.3 烏頭堿誘導大鼠心律失常 于末次給藥1 h后，用30%的烏拉坦(1.3 g/kg)將大鼠麻醉并仰臥固定，記錄導聯(lián)心電圖(標準Ⅱ)。用蠕動泵將烏頭堿3.5 μg/(kg·min)經頸靜脈恒速滴注，觀察并記錄出現(xiàn)室性心動過速(VT)、室性早搏(VE)、心臟停搏(CA)以及心室纖顫(VF)的時間，計算引起 VT、VE、CA 和 VF 所需的烏頭堿用量[4]。
1.4.4 異丙腎上腺素誘導小鼠心肌缺血 于第13 d給藥后30 min，正常組小鼠皮下注射等量生理鹽水，其他組小鼠皮下注射20 mg/kg ISO，連續(xù)2 d。各組小鼠于末次給藥2 h后采血，3 000 r/min離心20 min，分離血清，按試劑盒說明書操作，測血清中MDA的含量和CK、LDH以及SOD的活性[5]。
2 結果
2.1 安心對氯仿誘發(fā)小鼠心律失常的影響 表1結果表明，模型組小鼠的心室纖顫發(fā)生率為100%;陽性對照組為16.67%;高、中、低劑量安心顆粒組分別為25%，41.67%和83.33%，與模型組比較，高、中劑量安心顆粒組小鼠的心室纖顫發(fā)生率明顯下降(P＜0.01，P＜0.05)。安心顆粒對氯仿誘導的心室纖顫有明顯的抵抗作用。
2.2 安心對氯化鈣引起大鼠心律失常的影響 表2結果表明，高、中劑量安心顆粒組均能顯著延遲氯化鈣誘導的大鼠室性心動過速發(fā)生的時間，縮短異常心電圖的恢復時間，與模型組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01，P＜0.05)。安心對氯化鈣誘導的大鼠心律失常有明顯的改善作用。
2.3 安心對烏頭堿引發(fā)大鼠心律失常的影響 如表3所示:高、中劑量安心顆粒組能明顯推遲大鼠VF、VT、VE、CA的發(fā)生時間，提高其對烏頭堿的耐受劑量，與模型組比較具有顯著性差異(P＜0.01，P＜0.05)。安心顆粒對烏頭堿誘導的大鼠心律失常具有明顯保護作用。
2.4 安心對異丙腎上腺素致小鼠心肌缺血的影響 如表4所示:模型組血清的LDH、MDA和CK水平明顯高于正常組，而心肌SOD的活性則顯著低于正常組，高、中劑量安心顆粒組可顯著降低血清CK和LDH水平、降低MDA含量，且可顯著增高SOD的活性。
表1 安心顆粒對氯仿致小鼠心律失常的改善作用
表2 安心顆粒對CaCl2致大鼠心律失常的改善作用(±s)
表2 安心顆粒對CaCl2致大鼠心律失常的改善作用(±s)
注:與模型對照組比較(t檢驗)，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01
組別 劑量(g/kg) 每組動物數(只)室性心動過速出現(xiàn)時間(秒)恢復時間(秒)存活只數(只)存活率(%)14.00±9.3 271.05±61.9 2 25安心高劑量組 6 8 151.78±31.2＊＊ 139.38±64.1＊＊ 7 87安心中劑量組 3 8 80.12±27.6* 189.26±69.1* 6 75安心低劑量組 1 8 59.23±21.8 250.96±93.0 4 50步長穩(wěn)心顆粒組 6 8 145.24±59.0＊＊ 143.16±65.2＊＊對照組-8 87 7
表3 安心對烏頭堿致大鼠心律失常的保護作用(±s)
表3 安心對烏頭堿致大鼠心律失常的保護作用(±s)
注:與模型對照組比較(t檢驗)，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01
烏頭堿劑量(μg)15.42±2.6 25.78±5.7 29.88±5.5 65.00±7.7安心高劑量組 6 8 29.84±3.7＊＊ 43.05±3.3＊＊ 45.12±3.2＊＊ 113.98±6.8＊＊安心中劑量組 3 8 22.02±2.6* 34.09±7.4* 39.24±8.9* 105.12±25.8*安心低劑量組 1 8 19.37±4.7 31.08±3.3 34.02±4.2 86.92±6.5步長穩(wěn)心顆粒組 6 8 31.85±4.8＊＊ 45.38±5.9＊＊ 48.98±5.7＊＊ 114.23±21.3 VE VT VF CA模型對照組組別 劑量(g/kg)每組動物(只)-8＊＊
表4 安心對異丙腎上腺素致小鼠心肌缺血的保護作用(±s，n=12)
表4 安心對異丙腎上腺素致小鼠心肌缺血的保護作用(±s，n=12)
注:與模型對照組比較(t檢驗)，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01
組別 劑量(g/kg) CK(U/L) LDH(U/L) MDA(nmol/ml) SOD(U/ml)31.23模型對照組 - 1140.19±30.16 1002.98±25.02 14.29±0.35 81.02±33.02安心高劑量組 8 828.38±10.89＊＊ 782.88±11.72＊＊ 9.79±0.81＊＊ 118.05±16.23＊＊安心中劑量組 4 891.77±14.54* 887.23±6.91* 11.07±0.36* 102.02±31.98*安心低劑量組 2 975.26±14.95 974.88±14.89 12.35±0.67 89.28±27.40步長穩(wěn)心顆粒組 8 816.20±9.31＊＊ 756.18±15.09＊＊ 9.21±0.44＊＊ 115.39±50.88正常對照組 - 668.25±7.32 644.12±5.79 8.91±0.57 140.25±＊＊
3 討論
心律失常在冠心病、擴張性心肌病等心血管疾病中發(fā)病廣，是危害較為嚴重的疾病之一[6]。因此，開發(fā)有效且毒副作用小的抗心律失常藥物是當今的發(fā)展趨勢。氯仿誘發(fā)的小鼠心室纖顫與植物神經紊亂及遞質釋放有關[7]。氯化鈣誘導的心律失常與腎上腺素能神經和Ca2+對心臟的影響有關。本實驗的研究結果表明，安心顆?？裳舆t室性心動過速的發(fā)生時間，縮短了異常心電圖的恢復時間，其作用機制可能與其阻滯Ca2+內流、抑制心臟β受體以及降低傳導組織的自律性有關。烏頭堿可通過興奮心肌使心率加快;烏頭堿還能激活心肌細胞的鈉和鈣離子通道，加速鈉和鈣離子內流，進而加速起搏點自律性造成心律失常。本實驗的研究結果表明，高、中劑量安心顆粒組能明顯推遲大鼠VF、VT、VE和CA的發(fā)生時間，提高其對烏頭堿的耐受劑量，其作用機制可能與其抑制心肌細胞鈉和/或鈣離子內流的作用有關。
經典的實驗性心肌缺血制備方法是結扎冠狀動脈[9]，但此方法技術含量高且不宜進行藥物初篩。藥物誘導方法中，垂體后葉素誘導心肌缺血是行之有效的方法[10]，但該方法的動物個體差異較大且S-T段改變不穩(wěn)定，多用于離體器官實驗。異丙腎上腺素對β受體有較強的興奮作用，可使心肌收縮力增強，心肌耗氧量增加，心率加快，從而誘導心肌缺血。心肌缺血時心肌細胞及線粒體的結構受損，超氧自由基的生成導致細胞膜損傷[8]，其損傷程度可通過 SOD的活性和MDA的含量變化間接評定[11]。本實驗結果表明，高、中劑量安心顆粒組可以顯著降低血清中CK、LDH、MDA的水平，增高SOD的活性，表明安心顆粒對心肌有保護作用。
本文利用多種動物模型評價安心顆粒的抗心律失常及改善心肌缺血的藥理作用及相關機制。研究結果表明，安心顆粒對氯化鈣、氯仿和烏頭堿引起的心率失常及ISO引起的心肌缺血均有較好的改善作用。
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