李云華 楊魯華 劉同剛 張 蕾 (濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染性疾病科，山東 濱州 256603)

肝硬化系由一種或多種原因長期反復(fù)刺激導(dǎo)致肝臟發(fā)生彌漫性損害的消化系統(tǒng)病變，是老年人的常見病〔1〕。研究表明，免疫調(diào)節(jié)功能異常在肝硬化的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用〔2〕。本文旨在觀察老年肝硬化患者白細胞介素(IL)-6、IL-8及腫瘤壞死因子(TNF)的變化規(guī)律并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2010年6月至2012年6月在我科診治的老年肝硬化患者38例作為老年組，其中男24例，女14例;年齡60～73〔平均(67.9±7.8)〕歲;Child-Pugh分級:A級18例，B級12例，C級8例;12例伴腹腔積液，26例不伴腹腔積液。選取同期在我院診治的40例中青年肝硬化患者作為對照組，其中男26例，女14例;年齡25～53〔平均(37.9±7.8)〕歲;Child-Pugh分級:A級23例，B級11例，C級6例;10例伴腹腔積液，30例不伴腹腔積液。選取同期在我院進行健康體檢的健康老年人群40例作為正常組，無心、肺及肝、腎等疾病，其中男25例，女15例;年齡62～75〔平均(68.9±7.8)〕歲。老年組與中青年組均經(jīng)臨床體征、B超和實驗室相關(guān)檢查確診。各組一般資料無顯著差異，均具有可比性。

1.2 方法 三組受試者均檢測血清IL-6、IL-8及TNF水平。均采晨起空腹靜脈血5 ml送檢，其中血清IL-6、IL-8采用酶聯(lián)免疫法檢測(試劑由上海森雄生物科技有限公司提供)，血清TNF水平采用放射免疫分析(試劑盒由北方免疫試劑研究所提供)，所有操作均嚴格按照說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件進行分析，數(shù)據(jù)以s表示，采用t檢驗，相關(guān)性分析采用線性回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 三組受試者血清IL-6、IL-8及TNF水平比較 老年組及中青年組，無論有無腔積液IL-6、IL-8及TNF水平均明顯高于正常組(P＜0.05)，老年組雖高于中青年組，但差異不顯著(P＞0.05)。見表1。

表1 三組受試者血清IL-6、IL-8及TNF水平比較(s)

表1 三組受試者血清IL-6、IL-8及TNF水平比較(s)

組別 n IL-6(pg/ml)IL-8(pg/ml)TNF(ng/ml)12 24.68±3.56 33.56±4.56 2.23±0.46不伴腹腔積液 26 19.78±3.45 25.78±4.65 1.89±0.35中青年組 伴腹腔積液 10 22.45±3.23 31.34±4.23 2.09±0.34不伴腹腔積液 30 17.67±3.45 23.56±5.34 1.78±0.45正常組老年組 伴腹腔積液－ 40 6.98±3.09 14.56±4.34 0.89±0.23

2.2 老年組及中青年組患者血清IL-6、IL-8及TNF相關(guān)性分析 老年組及中青年組患者血清IL-6與TNF呈正相關(guān)(r=0.45，P ＜0.05)，IL-8與 TNF呈正相關(guān)(r=0.51，P ＜0.05)。見表2。

表2 老年組及中青年組患者血清IL-6、IL-8及TNF水平比較(s)

表2 老年組及中青年組患者血清IL-6、IL-8及TNF水平比較(s)

組別 n IL-6(pg/ml)IL-8(pg/ml)TNF(ng/ml)38 22.68±4.56 31.56±5.56 2.03±0.46中青年組老年組40 20.45±3.63 30.04±3.23 1.89±0.44

3 討論

肝硬化患者不僅表現(xiàn)為肝細胞及肝功能損害，而且機體免疫功能也發(fā)生明顯改變，表現(xiàn)為機體多種血清因子水平發(fā)生改變〔3〕。這些血清因子水平變化可作為肝硬化患者疾病發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的考察因子之一〔4〕。老年肝硬化患者由于其機體各功能退化，其血清因子的改變也呈現(xiàn)著其特有的規(guī)律〔5〕。

IL-6是一種具有多種生物活性的刺激因子，可由體內(nèi)多種細胞產(chǎn)生〔6〕，在機體正常情況下對免疫應(yīng)答有著重要的調(diào)節(jié)作用，其血清水平升高時可引起免疫病理損傷〔7〕?，F(xiàn)代病理學(xué)研究證實，IL-6可刺激肝細胞分泌增生膠原，刺激儲脂細胞增生并合成膠原蛋白、多糖等，刺激肝細胞、儲脂細胞等分泌多種細胞因子，引起這些細胞因子的成纖維作用〔8〕，還可促進巨球蛋白表達，對膠原酶活性有明顯的抑制作用，最終促使肝纖維化的形成〔9〕。肝硬化時血清IL-6升高的機制可能有以下幾種原因:①肝病時腸腔內(nèi)細菌過度生長，內(nèi)毒素產(chǎn)生增加，Kuffer細胞功能處理高飽和狀態(tài)，對內(nèi)毒清除能力降低，內(nèi)毒素水平明顯升高，而內(nèi)毒素可通過一系列的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)誘導(dǎo)體內(nèi)IL-4、腫瘤壞死因子及其他免疫復(fù)合物的產(chǎn)生〔10〕，而這些因子均是IL-6的誘生劑。②肝硬化時肝細胞功能嚴重受損，使得血清IL-6廓清作用減弱〔11〕。③體外試驗證實，HBcAg可誘生乙肝患者非骨髓血中的單核造血干細胞(PBMC)產(chǎn)生IL-6〔12〕。因此，肝炎病毒可能是引起患者病毒性肝炎肝硬化患者血清IL-6水平升高的原因之一。IL-8與IL-6同樣作為一種炎癥反應(yīng)性介質(zhì)，也可引起肝細胞變性、壞死。另外，IL-8還是一種炎癥趨化因子，可促進中性粒細胞向肝臟炎癥部位趨集黏附，從而使肝臟進一步損傷〔13〕。由此可見，肝硬化患者血清IL-6及IL-8的水平不僅反映了患者肝臟炎性狀態(tài)，而且也反映了肝臟損傷程度。

TNF是一種由內(nèi)毒素激活的巨噬細胞和淋巴細胞分泌的細胞因子，迄今為止，其在各類細胞因子中抗腫瘤和抗炎癥作用最強〔14〕。TNF具有雙重生物學(xué)作用，一方面是機體免疫防御的重要介質(zhì);另一方面可以參與機體的免疫性損傷，在疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。由于受肝炎病毒的侵襲，機體防御能力下降，反射性刺激機體產(chǎn)生比正常水平更多的TNF。機體在免疫應(yīng)答時，大量的免疫復(fù)合物產(chǎn)生并釋放，刺激單核-巨噬細胞合成和釋放TNF。肝硬化患者存在一定程度的免疫抑制，使T、B細胞大量增殖，免疫球蛋白大量合成，致使機體細胞因子調(diào)節(jié)紊亂，T細胞正常免疫功能無法發(fā)揮〔15〕。

綜上所述，老年肝硬化患者血清IL-6、IL-8與TNF水平反映肝臟炎癥反應(yīng)及肝損傷程度，對于了解老年肝硬化患者病情及觀察預(yù)后具有重要的臨床價值。

1 王 鑫，趙新輝，高香翠，等.老年肝硬化患者血清IL-2、IL-6、IL-8及外周血T淋巴細胞亞群變化的規(guī)律〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2011;31(22):4349-50.

2 袁晟光，農(nóng)卡特，廖維甲，等.肝硬化大鼠肝部分切除后IL-6/STAT3信號通路的變化〔J〕.重慶醫(yī)學(xué)，2011;40(22):2188-90，封2.

3 袁晟光，溫江濤，呂 軍，等.IL-6和PIAS3與肝硬化大鼠肝部分切除后肝再生的關(guān)系〔J〕.重慶醫(yī)學(xué)，2011;40(14):1373-5.

4 李 剛，陳金春，付榮權(quán)，等.前列腺素E1治療肝硬化對IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 的影響〔J〕. 海峽藥學(xué)，2012;24(6):73-5.

5 Pellicelli AM，Barbaro G，Puoti C，et al.Plasma cytokines and portopulmonary hypertension in patients with cirrhosis waiting for orthotopic liver transplantation.〔J〕.Angiology，2010;61(8):802-6.

6 De Oca-Arjona，Marquez MM，Soto M，et al.Bacterial translocation in HIV-infected patients with HCV cirrhosis:implication in hemodynamic alterations and mortality〔J〕.JAIDS，2011;56(5):420-7.

7 趙志國，李建輝，馮 軍，等.原發(fā)性肝癌、肝硬化患者血清IL-6、IL-8、TNF-α檢測的臨床意義〔J〕.中國誤診學(xué)雜志，2009;9(15):3551-2.

8 梁 堅，吳康英，周 宇，等.肝硬化并自發(fā)性腹膜炎患者血清及腹水瘦素、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6臨床意義的探討〔J〕.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2009;19(5):278-80.

9 李 晨，邢少軍，段學(xué)章，等.乙型肝炎肝硬化患者外周血調(diào)節(jié)性T細胞頻率及血清IL-1β、IL-6和IL-10水平的變化〔J〕.實用肝臟病雜志，2012;15(3):244-6.

10 孫世杰，李紹軍，孫孚波，等.肝硬化患者左右半肝纖維化及腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6的研究〔J〕.中華實驗外科雜志，2012;29(7):1386-7.

11 項 立，胡衛(wèi)東，龍子義，等.谷氨酰胺對肝硬化患者血清TNF-α和IL-6水平的影響〔J〕.中華全科醫(yī)學(xué)，2012;10(2):223-300.

12 Kalambokis GN，Mouzaki A，Rodi M，et al.Rifaximin improves thrombocytopenia in patients with alcoholic cirrhosis in association with reduction of endotoxaemia〔J〕.Liver Intern，2012;32(3):467-75.

13 Kalambokis GN，Mouzaki A，Rodi M，et al.Serum interleukin 6 levels and cirrhosis-associated pulmonary hypertension.〔J〕.Angiology，2011;62(4):344-5.

14 張 莉，浦儉斌，王曉春，等.肝炎肝硬化合并自發(fā)性細菌性腹膜炎患者TNF-α和IL-6檢測的臨床意義〔J〕.山東醫(yī)藥，2011;51(8):93-5.

15 馮飛燕，周 卓.酒精性肝硬化患者血清內(nèi)毒素、IL-6、IL-8和PRL檢測的臨床意義〔J〕.放射免疫學(xué)雜志，2012;25(2):132-3.