朱圣生 劉向云 孫祖越 (復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院，上海 200032)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國2010年有191 533例前列腺癌(PCa)新發(fā)病例和26 329例死亡病例，超過肺癌，居男性腫瘤之首〔1〕。占男性死亡原因的第二位。近十年來，PCa在我國的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，已經(jīng)成為發(fā)病率增長最快的腫瘤之一〔2〕。PCa分為激素依賴性PCa(HDPC)和激素非依賴性PCa(HIPC)，原發(fā)性的PCa幾乎都是典型的HDPC，雄激素是其關(guān)鍵性的生長因子。隨著PCa病程的進(jìn)展，所有的HDPC都會(huì)轉(zhuǎn)變成HIPC，最終死于HIPC，這是 PCa發(fā)展的最終形式和必然結(jié)果〔3〕。本文對PCa的分類及HIPC的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)行回顧性綜述。

1 PCa的分類

世界衛(wèi)生組織分類方案根據(jù)PCa患者的血循環(huán)雄激素狀態(tài)，將PCa分成雄激素依賴型和雄激素非依賴型〔3〕(見表1)。內(nèi)分泌天然性PCa是指在睪丸和腎上腺源雄激素為生理水平而增殖形成的前列腺腫瘤。此類患者未接受任何激素治療并且血雄激素為生理水平，在雄激素阻斷下，這些腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生程序性凋亡;內(nèi)分泌敏感性PCa是指接受一些不完全的雄激素撤除治療，即接受不徹底的抗雄激素治療如低劑量抗雄激素或雌激素單一治療、放療或前列腺切除前的新輔助治療或間歇治療，并且血清雄激素為非去勢水平〔4〕。

根據(jù)Pca細(xì)胞初始時(shí)不同的激素依賴性，可將HIPC可以分成原發(fā)性激素非依賴型前列腺癌(PHIPC)和繼發(fā)性激素非依賴型前列腺癌(SHIPC)，以便更有利于HIPC的治療選擇和療效判斷。PHIPC是指PCa主要為天然的激素不敏感癌細(xì)胞，癌細(xì)胞的增殖和發(fā)展從一開始就不依賴任何內(nèi)分泌激素，為雄激素非依賴性和內(nèi)分泌不敏感性腫瘤，對任何內(nèi)分泌治療均無效。該類PCa又可進(jìn)一步細(xì)分為原發(fā)性雄激素依賴型前列腺癌和原發(fā)性內(nèi)分泌非依賴型PCa，為典型的內(nèi)分泌難治性腫瘤;SHIPC是指PCa細(xì)胞由絕大多數(shù)天然的激素敏感細(xì)胞構(gòu)成，癌細(xì)胞開始階段依賴雄激素或其他內(nèi)分泌激素生長和增殖，為雄激素依賴性或內(nèi)分泌敏感性腫瘤。該類PCa初始對內(nèi)分泌治療有效，但一段時(shí)間后卻發(fā)展為激素非依賴。該類PCa又可進(jìn)一步細(xì)分繼發(fā)性雄激素非依賴型PCa和繼發(fā)性內(nèi)分泌非依賴型 PCa〔4〕。

2 PCa的發(fā)生機(jī)制

2.1 雄激素受體(AR)相關(guān)機(jī)制

2.1.1 AR基因擴(kuò)增 AR基因擴(kuò)增是AR表達(dá)增加的有效機(jī)制。AR表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致配基結(jié)合充足，可以在雄激素去勢水平維持AR信號(hào)通路。Ruzi等〔5〕用熒光原位分析371例腫瘤標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)22%的轉(zhuǎn)移性PCa和23%的局部復(fù)發(fā)性HIPC中有AR的擴(kuò)增，而在原發(fā)灶中AR擴(kuò)增率卻低于2%。另外，Gregory等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)，HDPC細(xì)胞轉(zhuǎn)化為HIPC細(xì)胞以后，AR的表達(dá)增高，穩(wěn)定性增加，且表達(dá)更加集中于細(xì)胞核內(nèi)，腫瘤細(xì)胞對于雙氫睪酮的促生長刺激作用更加敏感。此外，關(guān)于異種嫁接模型分析也表明由 HDPC到HIPC的過程中，AR基因表達(dá)增加，表明AR基因擴(kuò)增在HIPC形成過程中起著重要的作用。

2.1.2 AR基因突變 AR基因突變是點(diǎn)突變，常見突變位點(diǎn)在C末端配基結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)和鉸鏈區(qū)〔7〕。AR的LBD突變使其對配基的選擇性下降從而增加了能激活A(yù)R配體的種類。正常情況下，AR只能在與雄激素及雙氫睪酮結(jié)合后才能活化，AR發(fā)生基因突變后，使得其他內(nèi)源性激素或拮抗雄激素藥物可發(fā)揮AR激動(dòng)劑的作用，從而促進(jìn)PCa細(xì)胞增殖。AR鉸鏈區(qū)的突變使AR的轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)，低濃度雄激素作用下就可以使靶基因激活。在PCa早期階段，AR突變是比較少見的，但是隨著惡性程度的增加，其發(fā)生率逐漸升高。Saraon等〔8〕對99例早期PCa患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)無一例AR編碼序列有突變;而在進(jìn)展期的38例PCa患者中，有8例AR發(fā)生突變，占21%。這些均表明AR的突變在PCa的進(jìn)展中起重要作用。

2.1.3 AR的配體非依賴性激活 AR是一種磷蛋白，磷酸化狀態(tài)的AR才具有轉(zhuǎn)錄活性，AR與某些因子結(jié)合而被激活或不依賴配體直接被激活稱為AR的配體非依賴性激活。如生長因子〔表皮細(xì)胞生長因子(EGF)、纖維細(xì)胞生長因子(FGF)和內(nèi)質(zhì)細(xì)胞生長因子(KGF)等〕和細(xì)胞因子〔白介素-6(IL)-6、IL-4和IL-8等〕。生長因子為受體酪氨酸激酶的配基，受體型酪氨酸激酶的變化影響到AR通路的激活。研究證明，(HER-2/neu)基因是表皮生長因子受體(EGFR)的家族中的一員。LNCaP/HER-2細(xì)胞分泌的前列腺特異性抗原(PSA)比母系的人前列腺癌細(xì)胞(LNCaP)細(xì)胞分泌的PSA增高了6-7倍;在表達(dá)野生型AR的晚期PCa(LAPC4)-細(xì)胞中，HER2/neu基因在雄激素缺乏的情況下能增強(qiáng) PSA增強(qiáng)子/啟動(dòng)子活性15倍〔9〕。另外，Her2/neu在PCa細(xì)胞中的表達(dá)較正常前列腺細(xì)胞中表達(dá)高，過表達(dá)的HER-2/neu不僅能促進(jìn)LNCaP細(xì)胞的生長，而且對AR的轉(zhuǎn)錄激活作用不依賴雄激素的存在。由此推測，HER2/neu可以替代雄激素來促進(jìn)PCa細(xì)胞生長。因此，HER2/neu途徑可能是PCa進(jìn)展的重要機(jī)制之一〔10〕。

血清中的胰島素樣生長因子(IGF)-1的水平可能與PCa的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，通過降低IGF-1受體的表達(dá)，阻斷其信號(hào)途徑，在體內(nèi)和體外均可抑制PCa細(xì)胞的生長。且在雄激素缺乏的情況下，IGF-1仍可促進(jìn)AR的轉(zhuǎn)錄激活活性。IGF-1能活化野生型AR，這說明IGF-1引起AR活化可能是通過IGF-1配體受體結(jié)合后引起的信號(hào)級(jí)聯(lián)途徑實(shí)現(xiàn)的，而與AR是否突變無關(guān)。Himpe等〔11〕發(fā)現(xiàn)血清IGF-1增高的男性患PCa的風(fēng)險(xiǎn)是正常男性的4.3倍，然而，目前IGF-1的發(fā)揮此效應(yīng)作用機(jī)制尚不明確。KGF亦有類似的作用。

細(xì)胞因子IL-6在PCa進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。臨床表明，HIPC患者血清中IL-6水平較早期PCa患者血清IL-6水平相比顯著升高，IL-6與其受體結(jié)合，同時(shí)激活(MAPK)和(STAT3)兩條信號(hào)通道，進(jìn)而激活A(yù)R信號(hào)途徑〔12〕。同IL-6相似，HIPC患者的血清IL-4水平也明顯增加。IL-4通過激活A(yù)R，上調(diào)雄激素阻斷下的PCa細(xì)胞中PSA的表達(dá)，以及增強(qiáng)其與(ARE)的結(jié)合能力及AR核轉(zhuǎn)運(yùn)〔13〕。

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2.1.4 AR共調(diào)節(jié)因子表達(dá)異常 AR共調(diào)節(jié)因子是能適當(dāng)增強(qiáng)或降低靶基因轉(zhuǎn)錄活性、但不會(huì)改變其基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄效率的一類蛋白質(zhì)因子。根據(jù)其對AR轉(zhuǎn)錄效應(yīng)的作用?？蓪⑵浞譃楣布せ睢⒐惨种坪碗p重作用因子。共調(diào)節(jié)因子本身不與DNA直接結(jié)合，不直接影響AR表達(dá)或改變AR進(jìn)入細(xì)胞核的數(shù)量，而是通過其C端功能區(qū)與AR發(fā)生蛋白-蛋白間相互作用，改變AR在轉(zhuǎn)錄激活中對配體濃度的最低需求。使AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性大幅度改變。當(dāng)AR與共激活因子作用時(shí)，可導(dǎo)致AR的異常活化從而大幅提高AR轉(zhuǎn)錄激活能力。反之，當(dāng)AR與共抑制因子結(jié)合時(shí)，則導(dǎo)致AR轉(zhuǎn)錄活性的下降。二者平衡狀態(tài)的喪失可以嚴(yán)重干擾靶基因的轉(zhuǎn)錄過程，最終導(dǎo)致HIPC發(fā)生〔14〕。目前，AR共調(diào)節(jié)因子對AR轉(zhuǎn)錄機(jī)制的影響尚不明確，但組蛋白及染色體結(jié)構(gòu)的改變在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程中起主要作用。如甾體受體輔活化子1(SRC1)具有組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶活性，而核受體輔抑制子(NCOR)等則具有去乙?；D(zhuǎn)移酶活性，它們通過對染色體組蛋白的修飾，使染色體構(gòu)象發(fā)生改變，影響其他共調(diào)節(jié)子的聚集，從而達(dá)到調(diào)節(jié)AR轉(zhuǎn)錄作用〔15〕。

SRC-1為甾體受體輔活子家族成員，其分子C-端的受體作用區(qū)有多個(gè)不同的LXXLL系列，介導(dǎo)SRC-1與不同核受體的配體結(jié)合區(qū)輔因子作用位點(diǎn)結(jié)合，通過自身的乙酰轉(zhuǎn)移酶活性作用、并結(jié)合具有HAT活性的共激活子(CBP、P300等)，使與DNA結(jié)合的組蛋白乙酰化，打斷轉(zhuǎn)錄區(qū)域 DNA模板和組蛋白之間的連接，暴露目的基因，從而啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，并增強(qiáng)核受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性。體外實(shí)驗(yàn)表明，過表達(dá)SRC類共激活子可明顯促進(jìn)AR轉(zhuǎn)錄效應(yīng)。這些共激活子還能促使抗雄激素類藥物發(fā)揮雄激素樣作用激活A(yù)R，或者協(xié)同其他類固醇激素活化AR，這是臨床抗雄激素治療的失敗的重要原因。核受體輔阻遏子(NCoR)為核受體共抑制子超家族成員，其分子C-端受體作用區(qū)具有I/LXXII樣的疏水系列，介導(dǎo)NCoR與核受體的LBD輔因子位點(diǎn)結(jié)合，通過發(fā)揮其自身的去乙?；富钚詮亩种坪耸荏w轉(zhuǎn)錄活性，而上述LBD輔因子位點(diǎn)又恰好與SRC-1等的AR作用位點(diǎn)相吻合，形成“共激活子/共抑制子”開關(guān)，二者的相對水平與核受體的活化狀態(tài)密切相關(guān)。實(shí)驗(yàn)表明，在大部分HIPC細(xì)胞中SRC-1高表達(dá)，NCoR缺失表達(dá);而在正常PCa細(xì)胞及HDPC細(xì)胞中NcoR過表達(dá)，這意味著由于共激活子和共抑制子的失衡，AR失去共抑制子的阻遏效應(yīng)并在共激活子的刺激下，獲得異常增強(qiáng)的AR轉(zhuǎn)錄活性，癌細(xì)胞在低濃度的雄激素環(huán)境下仍快速的增殖，從而引起HIPC的發(fā)生〔16〕。

2.2 PCa干細(xì)胞途徑 PCa干細(xì)胞是可通過各種內(nèi)分泌或旁分泌因子組成網(wǎng)絡(luò)式調(diào)控信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)其自我更新和具有高增殖潛力的中間細(xì)胞，PCa干細(xì)胞能夠調(diào)控PCa從激素依賴轉(zhuǎn)向激素非依賴，是HIPC發(fā)生的潛在的機(jī)制?，F(xiàn)將其信號(hào)通路敘述如下。

2.2.1 SHh信號(hào)通路 前列腺組織的正常形態(tài)需要SHh信號(hào)通路，它可以調(diào)控干細(xì)胞的增殖。高度活化的SHh信號(hào)通路參與了PCa干細(xì)胞的起始，同時(shí)在PCa的轉(zhuǎn)移中SHh也起到了重要的作用。在PCa干細(xì)胞中，SHh高度活化。實(shí)驗(yàn)表明在前列腺干細(xì)胞中SHh的活化導(dǎo)致了PCa干細(xì)胞的產(chǎn)生〔17〕。

2.2.2 Wnt/β-Catenin信號(hào)通路 Wnt/β-Catenin 信號(hào)促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和分化，Wnt通過阻止β-Catenin的分解而激活Tef/lef，Tef/lef調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子來促進(jìn)細(xì)胞的分化。抑制Wnt信號(hào)通路，癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的自我更新能力明顯降低，這表明Wnt信號(hào)通路參與了PCa干細(xì)胞的產(chǎn)生〔18〕。

2.2.3 Notch信號(hào)通路 研究表明Notch受體和配體不僅存在于正常的前列腺干細(xì)胞也存在于PCa細(xì)胞。高活性的及失調(diào)的Notch信號(hào)通路將會(huì)使前列腺干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為PCa干細(xì)胞。在PCa干細(xì)胞中 Notch-1呈過高表達(dá)，目前把Notch-1作為PCa干細(xì)胞的表面標(biāo)志物之一〔19〕。

2.2.4 轉(zhuǎn)換生長因子(TGF)-β信號(hào)通路 正常前列腺組織中靜止的干細(xì)胞是受嚴(yán)格調(diào)控的。前列腺導(dǎo)管附近的組織中含有正常的干細(xì)胞，這些干細(xì)胞表達(dá)TGF-β，同時(shí)TGF-β能夠抑制導(dǎo)管附近細(xì)胞的增殖。如果TGF-β與其他的自分泌因子的平衡被打破，這些細(xì)胞就表現(xiàn)出較強(qiáng)的增殖能力，轉(zhuǎn)化為PCa干細(xì)胞〔20〕。

2.2.5 PTEN/PI3K/Akt信號(hào)通路 Dubrovska等〔21〕發(fā)現(xiàn) Sca-1/Bcl-2/CK5/p63+前列腺干細(xì)胞和它的分化亞型Sca-1/Bcl-2/CK5/p63-細(xì)胞中缺乏磷酸脂酶，這說明PTEN/PI3K/Akt信號(hào)通路參與了前列腺干細(xì)胞的調(diào)控。Dubrovsk等〔22〕在研究CD133+/CD44+PCa干細(xì)胞樣細(xì)胞的功能時(shí)也發(fā)現(xiàn)PTEN/PI3K/Akt信號(hào)通路在維持PCa干細(xì)胞樣細(xì)胞的自我更新和分化方面都具有重要的作用。

2.3 其他機(jī)制

2.3.1 前列腺組織內(nèi)雄激素的合成 在拮抗雄激素治療或者去除雄激素后，PCa細(xì)胞可通過調(diào)節(jié)前列腺內(nèi)的雄激素合成來對抗機(jī)體血液循環(huán)中雄激素下降而存活。Montgomery等〔23〕也發(fā)現(xiàn)HIPC腫瘤組織中的雄激素濃度是未進(jìn)行雄激素治療前的PCa組織中的3.8倍。Glinskii等〔24〕對發(fā)生骨轉(zhuǎn)移晚期 PCa和早期的PCa進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)在骨轉(zhuǎn)移晚期PCa標(biāo)本中參與雄激素合成代謝類基因表達(dá)水平明顯增高。比如 3βHSD2，AKR1C3，SRD5A1，AKR1C1，UGT2B15 等。這些基因的蛋白產(chǎn)物均參與雄激素合成的各個(gè)過程。實(shí)驗(yàn)表明〔25〕，PCa組織中的膽固醇含量較正常組織明顯增高，并且大部分處于游離狀態(tài)，而前列腺內(nèi)的雄激素可由膽固醇或其他廣泛存在的前體分子重新合成，比如脫氫表雄酮(DHEA)。許多編碼生成類固醇的酶基因，包括 3βHSD2，AKR1C3，SRD5A1，CYP17A1，CYP19A 1和U BT 2B15都能調(diào)節(jié)DHEA的合成。尤其是AKR1C3可在前列腺中將雄烯二酮轉(zhuǎn)化為睪酮。而3βHSD2可將 DHEA轉(zhuǎn)化為一種睪酮的底物雄烯二酮。而SRD5A1可將睪酮轉(zhuǎn)化為高親和力的雙氫睪酮(DHT)。與未接受治療的PCa患者相比，去勢后雄激素非依賴型PCa中參與雄激素代謝調(diào)節(jié)的基因表達(dá)明顯上調(diào)。這表明前列腺內(nèi)的雄激素合成在PCa的進(jìn)展中起重要作用。

2.3.2 AR外的旁路途徑 細(xì)胞凋亡是指細(xì)胞在一定生理或病理?xiàng)l件下，遵循自身的程序主動(dòng)死亡過程。細(xì)胞凋亡受多種基因調(diào)控，正常情況下PCa細(xì)胞凋亡而使臨床上患者的病情緩解，但一旦細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因發(fā)生表達(dá)異常，腫瘤細(xì)胞不但不會(huì)凋亡反而繼續(xù)生長、增殖致使病情惡化。參與細(xì)胞凋亡調(diào)控的主要包括抑制因子(bcl-2，人核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-kB，IAPs等)和誘導(dǎo)因子(p53，F(xiàn)AS/FASL，caspases家族、Bax等)。抑制因子的表達(dá)增強(qiáng)與誘導(dǎo)因子的基表達(dá)下降與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。在PCa的有關(guān)細(xì)胞凋亡研究中，bcl-2是主要的抗細(xì)胞凋亡因子。bcl-2蛋白在正常的前列腺基底細(xì)胞表達(dá)，但在分泌性上皮細(xì)胞中不表達(dá);而在多數(shù)中、低級(jí)PCa中也發(fā)現(xiàn)bcl-2不表達(dá)，但在HIPC中表達(dá)明顯。Bcl-2表達(dá)水平越高，腫瘤惡性程度越高〔26，27〕。

野生型p53是一種抑癌基因，野生型P53蛋白在維持細(xì)胞正常生長、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和抑制惡性增殖中發(fā)揮重要作用。野生型p53還是一種生長抑制性蛋白，可以抑制正常和轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長，使細(xì)胞停滯在G1期。當(dāng)細(xì)胞DNA損傷時(shí)，p53對其細(xì)胞周期進(jìn)行負(fù)調(diào)控，抑制G1晚期的基因轉(zhuǎn)錄，以保證基因的穩(wěn)定表達(dá)和細(xì)胞分裂的正常進(jìn)行。CWR22大鼠模型實(shí)驗(yàn)表明，去勢后p53表達(dá)顯著降低，從而喪失其對細(xì)胞周期的控制作用，這促進(jìn)了去勢治療后的PCa生長、惡化。另外，抑癌基因p53在HIPC中突變率很高。當(dāng)p53突變后，由于空間構(gòu)象改變，影響到轉(zhuǎn)錄活化功能及P53蛋白磷酸化過程，這不但失去了野生型p53抑制腫瘤增殖作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。突變P53蛋白與野生型P53蛋白結(jié)合，形成的這種寡聚蛋白不能結(jié)合DNA，使得一些癌基因轉(zhuǎn)錄失控，促進(jìn)PCa的生長、惡化〔28～30〕。

前列腺主要由分泌性腺上皮細(xì)胞、基底細(xì)胞和NE細(xì)胞組成?；准?xì)胞在雄激素作用下可轉(zhuǎn)化為分泌性腺上皮細(xì)胞，二者均表達(dá)AR，而NE細(xì)胞一般不表達(dá)AR，NE細(xì)胞可分泌多種活性物質(zhì)，包括PTHRP、神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、神經(jīng)肽類激素等。這些物質(zhì)通過間質(zhì)上皮相互作用機(jī)制來調(diào)節(jié)前列腺上皮細(xì)胞的生長〔31〕。在PCa的發(fā)生發(fā)展中，NE細(xì)胞起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，HIPC中NE細(xì)胞顯著增多，患者血清中NE細(xì)胞分泌產(chǎn)物的升高程度與患者預(yù)后密切相關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)，PCa細(xì)胞株在無甾體激素的條件下培養(yǎng)，PCa細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為NE細(xì)胞樣細(xì)胞。這些細(xì)胞可分泌NE細(xì)胞的一些產(chǎn)物，其增殖不依賴雄激素。因此，推測在去勢治療中，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞并不受去勢治療的影響，在低雄激素的環(huán)境下，NE細(xì)胞通過其神經(jīng)內(nèi)分泌產(chǎn)物而使周圍的癌細(xì)胞增生，使腫瘤逐漸逃避激素治療〔32〕。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞樣分化作用及細(xì)胞凋亡調(diào)控異常在HIPC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。

3 展望

HIPC的發(fā)生是一個(gè)涉及多種機(jī)制的復(fù)雜過程，臨床上不同個(gè)體的發(fā)生機(jī)制也不盡相同。HIPC發(fā)病機(jī)制的闡明能為臨床治療提供理論依據(jù)，并能根據(jù)不同信號(hào)途徑進(jìn)行靶向藥物設(shè)計(jì)。今后以下幾個(gè)方向進(jìn)行研究。首先，發(fā)現(xiàn)能預(yù)測PCa預(yù)后和有HIPC傾向的最敏感的生物標(biāo)志物，并針對其設(shè)計(jì)出快速，靈敏，可靠的檢測方法;其次，加大對HIPC的發(fā)病機(jī)制的研究力度，找出特異性高的治療靶點(diǎn);最后，根據(jù)HIPC的不同發(fā)生機(jī)制，設(shè)計(jì)分子靶向治療藥物。

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