楊君霞，郭磊磊，武珍珍，呂恭進，秦潔潔，宋春花

1)鄭州大學公共衛(wèi)生學院流行病學教研室 鄭州450001 2)河南省腫瘤流行病學重點實驗室 鄭州450001

乳癌是危害女性健康最常見的惡性腫瘤之一，乳癌新發(fā)病例在全球范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢，年增長率高達3.1%[1]，但存在地區(qū)差異，亞洲國家的乳癌發(fā)病率和死亡率較歐美國家低[2]。大量流行病學研究[3-4]表明，長期或增加雌激素暴露會增加患乳癌的風險。雌激素主要通過與雌激素受體(estrogen receptor, ER或ESR)結(jié)合而發(fā)揮作用，ER有ERα(ESRα或ESR1)和ERβ(ESRβ或ESR2)2種亞型。ERα是雌激素敏感組織如乳房中激素反應的最重要的中介之一[5]，并且在乳房的發(fā)育和分化以及癌癥的發(fā)展中起著關鍵作用[6]。ERα基因位于人類染色體6q25.1，共14萬個堿基對，包括8個外顯子和7個內(nèi)含子。PvuⅡrs2234693位于該基因第1內(nèi)含子內(nèi)距第2外顯子上游397 bp位置。目前國內(nèi)外已有多項有關ERα基因PvuⅡrs2234693多態(tài)性與乳癌遺傳易感性關系的研究[5,7-19]，但由于樣本量有限、單個研究統(tǒng)計效力的局限性等因素，結(jié)果不盡一致。該研究采用meta分析，綜合分析了ERα基因PvuⅡrs2234693位點多態(tài)性與乳癌發(fā)病風險之間的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1資料來源①通過計算機檢索Cochrane、PubMed、Springer、Elesevier 和Proquest 等數(shù)據(jù)庫收錄的在2002年9月至2012年9月公開發(fā)表的文獻，檢索詞為“ERα”或“ESRα”或“ESR1”、“breast cancer”、“polymorphism”、“PvuⅡ”，依次分別組合，檢索語種為英語。②通過計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方和維普等全文數(shù)據(jù)庫收錄的在2002年9月至2012年9月公開發(fā)表的文獻，檢索詞為“雌激素受體α”、“乳癌”、“多態(tài)性”、“PvuⅡ”，依次分別組合，檢索語種為漢語。③另外輔以手工檢索法和參考文獻回溯法獲取更多相關文獻。

1.2納入和排除標準納入標準：①有關ERα基因PvuⅡrs2234693位點多態(tài)性與乳癌發(fā)病風險的原始研究。②病例對照研究。③有ERα基因PvuⅡrs2234693位點基因型分布頻率或相關數(shù)據(jù)。④有各基因型的統(tǒng)計指標OR(95%CI)或相關數(shù)據(jù)。⑤基因型分布在對照群體中符合Hardy-Weinberg平衡。排除標準：綜述，重復報道，質(zhì)量差，報道信息太少，文獻中不能準確獲得ERα基因PvuⅡrs2234693各基因型分布，基因型分布在對照群體中偏離Hardy-Weinberg平衡。

1.3統(tǒng)計學處理①采用Review Manage 5對ERα基因PvuⅡrs2234693位點多態(tài)性進行meta分析。②各個研究之間的異質(zhì)性檢驗水準α=0.1[20]，如果各研究之間不存在異質(zhì)性，采用固定效應模型計算,反之，則采用隨機效應模型計算合并OR值及其95%CI。③采用Stata 11進行異質(zhì)性來源分析，并進行亞組分析，檢驗水準α=0.1，采用Egger’s檢驗評價發(fā)表偏倚。④利用在線軟件(http://ihg2.helmholtz-muenchen.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl)進行Hardy-Weinberg平衡檢驗，檢驗水準α=0.05。⑤統(tǒng)計學檢驗均為雙側(cè)。

2 結(jié)果

2.1研究資料基本情況共檢索到32篇文獻，依據(jù)文獻納入及排除標準，其中18篇被剔除，選入文獻14篇[5,7-19](圖1)，其中英文文獻11篇[5,7-16]，中文文獻3篇[17-19]。共累計乳癌病例10 755 例，對照17 074例。入選文獻特征見表1。

圖1 文獻檢索及篩選流程

表1 納入的14篇文獻的基本特征

*：基因型分布為CC/CT/TT;#：Hardy-Weinberg平衡檢驗的P值。

2.2Meta分析以ERα基因PvuⅡrs2234693位點純合野生型(TT)為參照，對CC突變基因型、CT雜合基因型和CC+CT聯(lián)合突變基因型進行乳癌發(fā)病風險分析，結(jié)果見表2。

表2 PvuⅡrs2234693位點與乳癌發(fā)病風險的meta分析結(jié)果

2.3Meta回歸分析對種族(亞洲/高加索)、是否匹配、樣本量大小(以1 000為分界)以及對照來源(醫(yī)院/人群)等因素進行meta回歸分析，結(jié)果顯示P均>0.1，說明以上因素不是該項meta 分析的異質(zhì)性來源(表3)。

表3 PvuⅡrs2234693位點多態(tài)性影響因素的meta回歸分析P值列表

2.4發(fā)表偏倚Egger’s檢驗結(jié)果顯示，ERα基因PvuⅡrs2234693位點CC、CT、CC+CT基因型漏斗圖(圖2)均基本對稱，且各比例模型的Y軸截距的95%CI均包括0，P均>0.05。說明納入的文獻沒有發(fā)表偏倚。

圖2 CC vs TT的Egger’s檢驗漏斗圖

3 討論

目前，關于ERα基因PvuⅡrs2234693位點多態(tài)性和乳癌關系的研究很多，但其結(jié)果尚存在爭議：Onland-Moret等[13]和Cai等[14]的研究結(jié)果提示，與CC基因型相比，CT和TT基因型攜帶者患乳癌的風險增高；而Shin等[5]和陸旭等[19]的研究則得出結(jié)論，ERα基因PvuⅡrs2234693位點多態(tài)性與乳癌發(fā)生風險無關。該研究結(jié)果顯示，ERα基因PvuⅡrs2234693位點CC、CT、CC+CT與TT相比較，并不增加乳癌的患病風險。因此，該meta分析的結(jié)果尚不支持ERα基因PvuⅡrs2234693位點多態(tài)性與乳癌發(fā)病風險之間存在關聯(lián)。

作者對納入文獻之間存在的異質(zhì)性進行了探討，結(jié)果顯示種族、是否匹配、樣本量大小和對照來源均不是該研究的異質(zhì)性來源。由于原始數(shù)據(jù)的缺乏，未對乳癌病理學和組織學分型、基因分型的分子生物學技術和文獻的發(fā)表時間等因素進行異質(zhì)性來源分析，而這些因素都有可能是其異質(zhì)性來源，進而影響該研究，使結(jié)果具有一定的局限性。而且，該研究是單個基因單個位點與乳癌關系的研究，研究效能有限，應進一步研究大規(guī)模人群中多基因多位點交互作用及其與環(huán)境因素交互作用與乳癌之間的關系。該meta 分析對納入的文獻進行了嚴格的質(zhì)量控制，結(jié)果顯示沒有發(fā)表偏倚。但meta分析本身是在總結(jié)以往發(fā)表文獻的基礎上進行的分析, 受到諸多條件的限制, 尚具有一定的局限性。

總之，該meta分析結(jié)果初步顯示，未發(fā)現(xiàn)ERα基因PvuⅡrs2234693位點多態(tài)性與乳癌發(fā)病風險之間的相關性。下一步將密切關注相關研究的進展，及時收集更多的文獻資料，尤其是對乳癌病理組織分型的研究，以便進一步了解ERα基因多態(tài)性與乳癌的關系。

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