陳志衛(wèi)， 陳君培

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院 綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點實驗室，浙江 杭州 310014)

莫西沙星是德國Bayer公司研制的第四代氟喹諾酮類藥物，具有廣譜抗菌作用，臨床上主要用于慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎、耐多藥肺結(jié)核病等疾病。(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷(1)是合成莫西沙星的關(guān)鍵中間體[1]，其合成路線主要有兩條。路線一：以2,3-吡啶二羧酸(2)為起始原料，經(jīng)醋酐脫水,與芐胺環(huán)合后用釕碳催化加氫還原吡啶環(huán)，氫化鋁鋰還原酰亞胺，經(jīng)D-(-)酒石酸拆分，在甲醇中氫解脫芐得1[1]，總收率23%，對映選擇性>99%。該路線主要缺點是還原劑氫化鋁鋰價格昂貴，生產(chǎn)成本較高。路線二：以2為起始原料，經(jīng)甲醇酯化、還原酯基后氯代，與對甲苯磺酰胺環(huán)合，用釕碳催化加氫還原吡啶環(huán)，經(jīng)R-(-)-扁桃酸拆分后用氫溴酸在苯酚和乙酸中脫去對甲苯磺酰基得1[2]，總收率15%，對映選擇性>99%。該路線的主要缺點是反應(yīng)步驟長，且使用工業(yè)上禁用的苯酚等試劑，反應(yīng)條件苛刻，生產(chǎn)成本高。

本文在文獻(xiàn)[1,3]方法的基礎(chǔ)上，對1的合成工藝進(jìn)行多處改進(jìn)。即以2為起始原料，經(jīng)雙

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Scheme1

(三氯甲基)碳酸酯(BTC)脫水得2,3-吡啶二酸酐(3)；3在甲苯中與芐胺環(huán)合得6-芐基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(4)；在惰性溶劑甲苯中用5%鈀碳催化加氫還原4中吡啶環(huán)生成6-芐基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(5)；用硼烷還原5中酰亞胺的羰基得6-芐基-六氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(6)； 6用D-(-)酒石酸在正丁醇和水混合溶劑中拆分得(S,S) -6-芐基-八氫-吡咯并[3,4-b]吡啶(7)； 7經(jīng)氫解脫芐合成了1(Scheme 1)，總收率33.0%，對映選擇性99.5%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS確證。

改進(jìn)工藝將總收率從23%[1]提高至33%，且反應(yīng)條件溫和，操作簡便，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1A型數(shù)字熔點儀(溫度未校正)；Varian-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Trace DSQ FINNIGSN型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

在反應(yīng)瓶中加入275.2 g(0.45 mol)，甲苯200 mL及DMF 2.0 g(0.03 mol)，攪拌下于80 ℃滴加BTC 44.5 g(0.15 mol)的甲苯(100 mL)溶液，滴畢，于80 ℃反應(yīng)5 h。蒸除溶劑，干燥得淡棕色固體365.8 g，收率98%， m.p.138 ℃～139 ℃(137 ℃～139 ℃[1])；1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.84(dd,J=4.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.39(dd,J=1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 9.18(dd,J=1.2 Hz, 4.8 Hz, 1H);13C NMR(DMSO-d6)δ: 127.3, 127.8, 139.1, 148.4, 151.5, 162.0, 163.5; ESI-MSm/z: 150{[M+H]+}。

(2)4的合成

在反應(yīng)瓶中加入359.6 g(0.40 mol)和甲苯80 mL，攪拌下于室溫滴加芐胺42.9 g(0.40 mol), 滴畢，于30 ℃反應(yīng)3 h。蒸除溶劑，殘余物加醋酐60 mL，于110 ℃反應(yīng)2 h。蒸除溶劑后加乙醇60 mL，攪拌10 min，抽濾，濾餅用少量乙醇洗滌，干燥得白色粉末493.8 g，收率98%， m.p.167 ℃～168 ℃(167 ℃～168 ℃[1]);1H NMRδ: 4.90(s, 2H), 7.26～7.33(m, 3H), 7.44(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.59(q,J=7.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.14(dd,J=1.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.94(dd,J=1.6 Hz, 7.6 Hz, 1H);13C NMRδ: 41.9, 127.2, 127.8, 128.5(C2), 128.6(C2), 131.0, 135.6, 151.5, 155.0, 165.3, 165.6; ESI-MSm/z: 261{[M+Na]+}。

(3)5的合成

將447.6 g(0.20 mol)溶于甲苯(300 mL)中，攪拌下加入5%Pd/C 2.4 g，高壓釜加壓通氫,于79 ℃～82 ℃/1 MPa下反應(yīng)10 h。冷卻至室溫，過濾，濾液蒸除溶劑，殘余物冷卻至室溫，析出淡黃色固體，干燥得淡黃色固體545.9 g，收率94.0%， m.p.69 ℃～70 ℃(69 ℃～71 ℃[1]);1H NMRδ: 1.46～1.52(m, 2H), 1.61～1.69(m, 1H), 1.90～1.98(m, 1H), 2.15(s, 1H), 2.62～2.68(m, 1H), 2.74～2.79(m, 1H), 2.80～2.86(m, 1H), 3.81(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.63(s, 2H), 7.23～7.33(m, 5H);13C NMRδ: 22.0, 22.8, 39.0, 41.9, 42.1, 55.1, 127.4, 128.0(2C), 128.2(2C), 135.4, 177.2, 177.3; ESI-MSm/z: 245{[M+H]+}。

(4)6的合成

在反應(yīng)瓶中加入524.4 g(0.10 mol)和THF 293 mL，攪拌下于5 ℃～10 ℃(內(nèi)溫)滴加1 mol·L-1硼烷THF絡(luò)合物269.4 g(0.30 mmol)，滴畢，于80 ℃反應(yīng)5 h。冷卻至0 ℃，攪拌下加水至無氣泡生成為止。反應(yīng)液濃縮至干，加入6 mol·L-1鹽酸36.6 mL，回流反應(yīng)30 min。冷卻至室溫，用45%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 11,用乙酸乙酯(45 mL)萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得淡黃色液體620.6 g，收率95.2%；1H NMRδ: 1.34～1.42(m, 1H), 1.43～1.54(m, 1H), 1.60～1.71(m, 2H), 1.78(bs, 1H), 2.13～2.20(m, 1H), 2.51～2.61(m, 3H), 2.73(t,J= 8.8 Hz, 1H), 2.82(dd,J=5.2 Hz, 9.6 Hz, 1H), 2.95(dt,J=12.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.19(dt,J=5.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.70(q,J=13.2 Hz, 2H), 7.18～7.32(m, 5H);13C NMRδ: 22.9, 24.8, 37.1, 45.0, 55.9, 57.1, 61.2, 61.4, 77.3, 77.6, 77.9, 127.0, 128.5(C2), 128.9(C2), 140.0; ESI-MSm/z: 217{[M+H]+}。

(5)7的合成

在反應(yīng)瓶中加入619.5 g(90 mmol)，混合溶劑[V(正丁醇) ∶V(水)=4 ∶1]80 mL及D-(-)酒石酸21.6 g(140 mmol)，攪拌下于80 ℃反應(yīng)2 h。冷卻至0 ℃，繼續(xù)反應(yīng)1 h。過濾，濾餅用乙二醇單甲醚重結(jié)晶得白色固體酒石酸鹽15.8 g，收率44.6%， m.p.141 ℃～146 ℃(148 ℃～154 ℃[1])。

(6)1的合成

2 結(jié)果與討論

在．3的合成中，2在甲苯中的脫水以DMF為催化劑，BTC為脫水劑，反應(yīng)條件溫和，收率98%；在5的合成中，以5%Pd/C為催化劑，以甲苯替代THF[4，5]，反應(yīng)壓力從8.0 MPa[3，4]降至1.0 MPa，選擇性提高，收率提高至94%；在6的合成中，以硼烷替代氫化鋁鋰[1，3，4]、紅鋁[6]、硼氫化鈉[7]，收率提高至95.2%，且無固體廢渣降低生產(chǎn)成本；在7的合成中，以混合溶劑[V(正丁醇) ∶V(水)=4 ∶1]替代DMF[1]，成鹽后將酒石酸鹽溶于飽和食鹽水后經(jīng)氫氧化鈉解離，以乙酸乙酯替代萃取溶劑叔丁基甲基醚[1]或環(huán)己烷[4]，收率由78.4%[1]提高至92%。

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