蒲凌翔， 肖 蓉， 張義文， 宋 航

(四川大學 化學工程學院，四川 成都 610065)

5-(2-溴丁?；?-8-羥基喹諾酮(5， Chart 1)是有機合成中的重要中間體[1]，可在其活性部位引入新的手性基團。1-氫-2-羰基-5-(L-亮氨酸甲酯)-8-羥基-喹諾酮(Ⅰ， Chart 1)是一類π-酸,π-堿型新型芳香族化合物，能夠在幾種不同類型的手性固定相上得到很好的拆分[2]。根據(jù)互為相反作用原理，用Ⅰ制備成手性固定相具有良好的拆分能力。

Chart1

．5是合成Ⅰ的重要中間體。如何高效、經(jīng)濟的合成5對Ⅰ的合成與應(yīng)用具有積極的作用。

本文以8-羥基喹啉(1)為原料，經(jīng)氧化反應(yīng)制得8-羥基喹啉-1-氧化物(2)； 2經(jīng)乙酰化反應(yīng)制得8-乙酰氧基喹諾酮(3)； 3用K2CO3水解得8-羥基喹諾酮(4)； 4經(jīng)傅克?；磻?yīng)合成了5(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和IR確證。

本文對合成2～5的工藝進行改進。用改進方法合成的5，總收率從16%[1]提高至49%，反應(yīng)時間從33 h[1]縮短至16 h。5的合成，對Ⅰ的高效合成提供了重要基礎(chǔ)，為進一步開發(fā)和應(yīng)用創(chuàng)造了條件。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

XRC-1型顯微熔點儀(溫度未校正)；LC-20AT型高效液相色譜儀；SPD-M20A型二極管陣列紫外檢測儀；Bruker AV 600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Nicolet 6700型紅外光譜儀(KBr壓片)。

所用試劑和溶劑均為分析純，未經(jīng)純化直接使用。

1．2 合成

(1) 2的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷60 mL和1 11.6 g(80 mmol)，攪拌使其溶解;于30 ℃以下滴加20%過氧乙酸(AcO2H)48.0 mL(145 mmol),滴畢(約30 min)，于30 ℃反應(yīng)3 h(TLC跟蹤)。加飽和硫代硫酸鈉溶液除去未反應(yīng)的AcO2H。分液，水層用二氯甲烷(3×25 mL)萃取，合并有機層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(2×25 mL)、飽和食鹽水(25 mL)及蒸餾水(25 mL)洗滌(以淀粉-KI試紙檢測過氧乙酸是否完全除盡)。低溫減壓旋蒸回收二氯甲烷得棕黃色固體2 8.70 g，收率67.5%(28．0%[1])

(2) 3的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入2 3.22 g(20 mmol)和乙酸酐20.0 mL(200 mmol)，攪拌下于100 ℃反應(yīng)5 h。冷卻至室溫，于70 ℃以下旋干溶劑,剩余物用無水乙醇(3×20 mL)洗滌，過濾，濾餅干燥得米黃色固體3 3.70 g，收率91.1%(77．0%[1])。

(3) 4的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入3 4.06 g(20 mmol)，碳酸鉀2.76 g(20 mmol)，蒸餾水5.0 mL及甲醇35.0 mL,攪拌下于室溫反應(yīng)1 h(4 h[1])。旋干溶劑，滴加10%鹽酸至無氣泡產(chǎn)生為止。過濾，濾餅用水洗滌，干燥得灰白色固體4 3.01 g，收率93.2%(84．0%[1])。

(4) 5的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入三氯甲烷50 mL, 4 3.22 g(20 mmol)， 3-溴丁酰氯9.27 g(50 mmol)和無水三氯化鋁8.01 g(60 mmol)，攪拌下于40 ℃反應(yīng)3 h。緩慢傾入冰水中，分液，水層用三氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機層，旋蒸除溶，殘余物用冰甲醇洗滌后，過濾，濾餅干燥得白色固體5 2.64 g， m.p.214 ℃～220 ℃，收率85.2%；1H NMRδ： 7.85～7.87(d,J=5.3 Hz, 1H， 1-H)， 6.60～7.50(s, 4H， ArH), 10.95～10.96(d,J=2.5 Hz, 1H， 8-H), 4.86～4.90(t，J=4.0 Hz, 1H， 2′-H), 2.17～2.38(q,J=4.5 Hz, 2H， 3′-H), 1.11～1.24(t,J=4.5 Hz, 3H， 4′-H)；13C NMRδ： 162.24(C2)， 128.33(C3)， 144.22(C4)， 119.29(C5)， 124.85(C6)， 116.92(C7)， 144.53(C8)， 127.36(C9)， 123.29(C10)， 189.87(C1′)， 54.19(C2′)， 27.05(C3′)， 11.96(C4′)； IRν： 3 422, 3 113， 2 972， 2 888， 2 847， 1 760， 1 655，1 604， 1 404， 1 371， 1 341， 1 191， 837， 500～700(C-Br) cm-1。

2 結(jié)果與討論

2．1 2的反應(yīng)條件優(yōu)化

(1) 氧化劑及用量

文獻[1]方法用過氧化氫為氧化劑，收率僅28%。本文對文獻[1]方法進行改進，用20%AcO2H代替30%過氧化氫作為氧化劑。

1 80 mmol, AcO2H為氧化劑，其余反應(yīng)條件同1．2(1)，考察AcO2H用量對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，氧化劑用量低于145 mmol時，Ac2OH受熱分解，1反應(yīng)不完全；高于145 mmol時，后處理不僅會多消耗硫代硫酸鈉及飽和碳酸氫鈉水溶液，收率也未見增加，說明用量已過量。AcO2H最佳用量為145 mmol(收率65.2%)。

(2) 反應(yīng)溫度

1 80 mmol, AcO2H 145 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(1),考察反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，0 ℃時反應(yīng)體系呈膠狀，無收率;隨著溫度的升高，產(chǎn)率逐漸升高，30 ℃達最大值(65.3%)； 40 ℃收率有所下降，可能是由于AcO2H受熱分解過快所致。最佳反應(yīng)溫度30 ℃。

綜上所述，合成2的最佳反應(yīng)條件為：1 80 mmol, AcO2H 145 mmol,于30 ℃反應(yīng)3 h，收率67.5%。該條件的優(yōu)化，不僅使收率從文獻[1]方法的28．0%提高至67．5%，而且降低反應(yīng)溫度至室溫，避免了高溫下過氧酸易爆的危險，降低了能耗，并采用一次性加料的方式簡化了投料過程。

表1 催化劑用量對反應(yīng)的影響*Table 1 Effect of catalyst amount on the reaction

*1 80 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(1)

表2 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of temperature on the reaction

*1 80 mmol, AcO2H 1.8 eq,其余同表1

2．2 3的反應(yīng)條件優(yōu)化

由于文獻[1]方法的反應(yīng)溫度較高(140 ℃)，為此對其進行優(yōu)化，以便找到更佳的反應(yīng)溫度。

2 20 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(2),考察反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響，結(jié)果見圖1。

Temperature/℃圖1 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響*Figure 1 Effect of temperature on the reaction*2 20 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(2)

由圖1可見，60 ℃時反應(yīng)12 h， TLC檢測未發(fā)現(xiàn)有3生成；在100 ℃時，幾乎達到定量產(chǎn)率；溫度繼續(xù)升高產(chǎn)率未見增加。最佳反應(yīng)溫度100 ℃。

2 20 mmol,反應(yīng)溫度100 ℃，其余反應(yīng)條件同1.2(2),考察反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響。實驗結(jié)果表明，最佳反應(yīng)時間為5 h。

綜上所述，合成3的最佳反應(yīng)條件為：2 20 mmol,于100 ℃反應(yīng)5 h。此工藝的改進，不僅較文獻[1]方法降低了反應(yīng)溫度，而且收率從文獻[1]方法的77．0%提高至91．1%。

2．3 4的反應(yīng)條件優(yōu)化

在4的合成中，文獻[1]方法用濃鹽酸作催化劑，濃鹽酸在高溫腐蝕性較強。本文參考文獻[3]方法，采用K2CO3堿水解的方式制備4{由于未能找到良好的展開劑體系，實驗采用高效液相色譜[HPLC,流動相:V(甲醇) ∶V(水)=3 ∶2;流速:0.8 mL·min-1;柱溫:298.15 K;色譜柱:C18柱;紫外檢測波長:254 nm]進行檢測}。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，于室溫反應(yīng)60 min后反應(yīng)結(jié)束。此工藝的改進，避免了文獻[1]方法中高溫長時間回流的苛刻要求，降低了能耗及設(shè)備成本。用K2CO3替代鹽酸作催化劑，加速了水解速度，使反應(yīng)時間由4 h縮短至60 min，反應(yīng)溫度由80 ℃降至25 ℃。

2．4 5的反應(yīng)條件優(yōu)化

(1) 溶劑

按文獻[1]方法使用CS2作溶劑合成5時發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)為非均相反應(yīng)，影響傳質(zhì)，產(chǎn)物形成致密膏狀物粘附于瓶壁，冷卻后變硬，用冰水破壞產(chǎn)物絡(luò)合物結(jié)構(gòu)時很費時，收率較低。為此進行工藝改進，用CHCl3替代CS2作溶劑，反應(yīng)體系呈均相，后處理操作容易。但以CHCl3為溶劑處理時會產(chǎn)生一種灰色的膏狀物，即殘留的3-溴丁酸， 可用甲醇洗除。在加入少量甲醇時，可以明顯感覺到放熱。而用甲醇洗的次數(shù)越多，產(chǎn)品的純度就越低，推測放熱可能破壞產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。文獻[4]也提及到產(chǎn)物熱不穩(wěn)定的現(xiàn)象。而采用冰甲醇代替常溫甲醇進行洗滌時，洗滌后的產(chǎn)物與常溫甲醇洗滌后的產(chǎn)物的HPLC[流動相：V(正己烷) ∶V(異丙醇)=90 ∶10;流速：1.0 mL·min-1;柱溫:298.15 K；色譜柱:DMB柱；紫外檢測波長:254 nm]圖對比發(fā)現(xiàn)，用冰甲醇替代普通甲醇進行洗滌，可顯著提高產(chǎn)物的純度，這也驗證了文獻[4]方法的穩(wěn)定性差的說法，用冰甲醇洗滌可以維持它的穩(wěn)定性。

(2) 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間

4 20 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(4),考察反應(yīng)溫度[25 ℃, 40 ℃, 50 ℃(文獻[1]溫度)及65 ℃(氯仿回流溫度)]對反應(yīng)的影響{以HPLC[流動相:V(正己烷) ∶V(異丙醇)=9 ∶1;流速:1.0 mL·min-1;柱溫:298.15 K;色譜柱:DMB柱;紫外檢測波長:254 nm]檢測產(chǎn)物純度作標準}。實驗結(jié)果表明，25 ℃時基本不反應(yīng)；50 ℃和65 ℃反應(yīng)均有副產(chǎn)物生成；40 ℃以下反應(yīng)產(chǎn)率高、副反應(yīng)少。

考察反應(yīng)時間(3 h， 5 h， 7 h)對反應(yīng)的影響，從HPLC譜圖(略)可見，反應(yīng)3 h時產(chǎn)品純度比較高，而5 h時已經(jīng)產(chǎn)生了很多不同的雜質(zhì)，7 h后樣品的色譜圖和5 h樣品的色譜圖一致。

綜上所述，合成5的最佳反應(yīng)條件為：4 20 mmol,以CHCl3為溶劑，于40 ℃反應(yīng)3 h，收率85．2%。

改進工藝將CS2替換為氯仿，實現(xiàn)了均相反應(yīng)，避免了原溶劑的易燃危險，后處理亦明顯簡化，收率由65%[1]提高至85．2%，反應(yīng)時間由13 h縮短至3 h。

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