李樂樂，周曉濤，谷偉軍，楊國慶，杜 錦，呂朝暉，巴建明，母義明，陸菊明，李江源，潘長玉，

原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)病(primary pigmented nodular adrenocortical disease，PPNAD)是非ACTH依賴性庫欣綜合征的一種罕見亞型，其在庫欣綜合征中所占比例不超過1%［1］，此病以雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)多發(fā)性自主分泌的色素沉著結(jié)節(jié)和結(jié)節(jié)間皮質(zhì)組織萎縮為特征。由Chute等［2］于1949年首次描述，但直到20世紀(jì)80年代中期臨床上才認(rèn)識到它是庫欣綜合征的一種特殊表現(xiàn)類型。我院于1996年在國內(nèi)首次報道了此?。?］，迄今國內(nèi)外報道例數(shù)仍較少，國內(nèi)報道不足50例，臨床上較為罕見，加之臨床醫(yī)師對其認(rèn)識不足，多有誤診漏診，以致延誤診治?，F(xiàn)將我科收治的2例報道如下并結(jié)合現(xiàn)今國內(nèi)報道的23例［4－9］患者的臨床資料進(jìn)行分析，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高臨床醫(yī)師對此病的認(rèn)識。

1 資料和方法

詳細(xì)介紹解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的2例PPNAD患者的臨床病例，并檢索國內(nèi)相關(guān)PPNAD病例報道文獻(xiàn)(共檢索出國內(nèi)報道23例患者)，從性別比例、發(fā)病年齡、病程、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)、病理特點(diǎn)、治療及術(shù)后隨訪等方面進(jìn)行回顧分析。

1.1 我院收治的2例患者的臨床資料

病例1，男性，18歲。主因逐漸出現(xiàn)向心性肥胖、毳毛增多、痤瘡、皮膚瘀斑和紫紋，伴有頭暈、頭痛、乏力和記憶力減退入院。入院后查血尿離皮質(zhì)醇水平明顯升高，大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)F和UFC均未被抑制。腎上腺CT掃描示左側(cè)腎上腺內(nèi)支增粗，疑為腺瘤?？紤]診斷為“庫欣綜合征，左側(cè)腎上腺腺瘤”，并于1992－04在我院泌尿外科行左側(cè)腎上腺切除術(shù)。術(shù)后病理報告為:左側(cè)腎上腺體積明顯增大，切面棕黃色，鏡下可見多發(fā)、直徑為0.3－2 mm的微結(jié)節(jié)，邊界清楚，沒有包膜。結(jié)節(jié)內(nèi)細(xì)胞體積大，包漿豐富，嗜伊紅染色，有脂質(zhì)空泡，提示是類固醇合成功能活躍的束狀帶細(xì)胞，部分包漿內(nèi)可見脂褐素沉著。術(shù)后癥狀一度緩解，半年后復(fù)發(fā)，1995－01再次入院。入院查血、尿皮質(zhì)醇水平明顯升高，大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)未被抑制(見表1)。胸腰椎X線片顯示普遍性骨質(zhì)疏松。垂體增強(qiáng)CT和MRI掃描均未見垂體瘤。腎上腺CT掃描見右側(cè)腎上腺增大，左側(cè)缺如。經(jīng)全科集體討論，診斷為PPNAD。行右側(cè)腎上腺全切術(shù)，術(shù)后病理支持PPNAD診斷。術(shù)后予氫化可的松50 mg/次，2次/d，口服，半年后復(fù)查癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，X線片骨質(zhì)疏松較前明顯改善。

病例2，女，18歲，漢族。2009年(15歲)起逐漸出現(xiàn)臉變圓、向心性肥胖、皮膚變薄，同時出現(xiàn)全身多處痤瘡、毳毛增多，開始未引起重視，未予治療。2011年因?yàn)楦雇淳驮\于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“雙側(cè)輸尿管結(jié)石”，同時測血清皮質(zhì)醇34.50 μg/dl(正常值為5－28 μg/dl)，雙腎CT示雙側(cè)腎上腺稍增粗，左側(cè)腎上腺外支似見結(jié)節(jié)樣影，垂體MRI示未見異常，仍未予治療。患者上述癥狀逐漸加重，2012－06－28入我院后查體血壓152/102 mmHg、身高150 cm、體重 57 kg?；?yàn)檢查示血ACTH、F節(jié)律紊亂，血皮質(zhì)醇增高，血ACTH低，生化示血鉀3.01 mmol/L，大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)均未被抑制。腎上腺CT示左側(cè)腎上腺體積稍增粗，外側(cè)支似可見5 mm結(jié)節(jié)影，增強(qiáng)掃描可見強(qiáng)化，右側(cè)腎上腺未見明顯異常(見圖1)。雙腎可見點(diǎn)狀鈣化影。垂體MRI未見明顯異常。經(jīng)全科討論，考慮PPNAD可能性大，轉(zhuǎn)泌尿外科于2012－07－23在全麻下行后腹腔鏡下左腎上腺切除術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后病理示:(左側(cè))腎上腺皮質(zhì)多發(fā)結(jié)節(jié)狀增生(圖2，見封3)。切面灰黃灰褐色、質(zhì)中，皮質(zhì)帶增厚。診斷明確為PPNAD。術(shù)后第6天轉(zhuǎn)入我科復(fù)查血皮質(zhì)醇仍舊高于正常，行大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)血尿皮質(zhì)醇水平仍不受抑制(見表1)，提示右側(cè)腎上腺功能亢進(jìn)，故需再次手術(shù)切除另一側(cè)腎上腺。因考慮到左側(cè)腎上腺全切術(shù)后不久，暫未予右側(cè)腎上腺切除，囑患者待身體狀況恢復(fù)后再擇期行右側(cè)腎上腺全切。

表1 我院2例患者術(shù)前皮質(zhì)醇水平及大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果Tab 1 Results of high，low dose dexamethasone suppression tests and levels of adrenocorticotropic hormone before treatment in 2 cases of our hospital

1.2 國內(nèi)25例患者臨床資料總結(jié)

1.2.1 一般資料 25例患者性別比例、發(fā)病年齡、病程、典型臨床表現(xiàn)、是否伴Carney綜合征等資料見表2。25例患者確診年齡11－53歲，年齡在40歲以上者僅1例。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 25例患者中，1例因未就診于內(nèi)分泌科故未行地塞米松抑制試驗(yàn)，其余24例中僅1例患者皮質(zhì)醇水平被抑制。協(xié)和醫(yī)院報道15例患者中，有4例患者地塞米松抑制試驗(yàn)后皮質(zhì)醇水平未下降反而升高，升高比例不超過50%。

1.2.3 影像學(xué)檢查 25例患者均行腎上腺CT掃描，其中12例患者表現(xiàn)為結(jié)節(jié)樣增粗，13例無異常改變。

1.2.4 病理學(xué)特點(diǎn) 23例患者均接受手術(shù)治療，腎上腺病理可見色素沉積的結(jié)節(jié)樣改變，支持PPNAD診斷。

圖1 病例2患者腎上腺CT表現(xiàn)Fig 1 Adrenal CT features of case 2

表2 國內(nèi)報道23例患者臨床資料Tab 2 Clinical data of 23 cases of PPNAD reported by China

2 討論

2.1 PPNAD的病因及發(fā)病機(jī)制

PPNAD是非ACTH依賴性庫欣綜合征的一種罕見病因及表現(xiàn)形式。臨床上可散發(fā)，也可作為Carney綜合征的組成成分之一出現(xiàn)，這些患者約50%有家族聚集傾向，呈常染色體顯性遺傳。Sasano［10］等對其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了闡述，他們認(rèn)為 PPNAD患者雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)來源于腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶，它們具有自主高分泌皮質(zhì)醇激素功能，進(jìn)而引發(fā)一系列臨床表現(xiàn)。另有學(xué)者［11］通過光鏡和電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，PPNAD中不僅含豐富的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)的網(wǎng)狀帶細(xì)胞，還有大量富含脂質(zhì)的空泡狀束狀帶細(xì)胞，提示PPNAD結(jié)節(jié)可能來源于腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶和束狀帶。而在分子生物學(xué)方面，目前研究認(rèn)為可能與位于17q22－24的cAMP依賴性蛋白激酶Aɑ調(diào)節(jié)基因(PRKAR1A)突變有關(guān)［12］。Horvath 等［13］對185個Carney綜合征家系基因研究發(fā)現(xiàn)，約62%(114家系)存在有PRKAR1A基因突變，而在Carney綜合征同時有PPNAD的患者中，該基因突變的檢出率為80%。國內(nèi)瑞金醫(yī)院對1例Carney綜合征進(jìn)行家系調(diào)查及分子生物學(xué)研究，測序發(fā)現(xiàn)患者及其父親均攜帶PRKAR1A基因突變［14］。近年來研究［15，16］發(fā)現(xiàn)除了 PRKAR1A 基因外，PPNAD 還與定位于2q31的磷酸二酯酶－11A(PDE11A)和定位于5q13的磷酸二酯酶－8B(PDE8B)基因突變相關(guān)。其確切發(fā)病機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

2.2 臨床特點(diǎn)

PPNAD雖為腎上腺自主分泌的庫欣綜合征，但癥狀相對較輕，部分患者呈亞臨床狀態(tài)，骨質(zhì)疏松是其常見臨床表現(xiàn)。除庫欣綜合征一般臨床表現(xiàn)外，PPNAD尚具有以下特點(diǎn):

①好發(fā)于青少年患者，高峰在20歲左右，4歲以內(nèi)兒童和40歲以上成人病例罕見報道。我院2例患者發(fā)病年齡均在20歲以內(nèi)，國內(nèi)目前報道病例中發(fā)病最早者11歲［6］，年齡在40歲以上者僅1例。女性多見，國內(nèi)25例患者中男性9例，女性15例，男女比率為3∶5，與文獻(xiàn)報道相符。

②大多數(shù)病例病程較長，呈隱匿性進(jìn)展，從起病到確診大約需要2－5年，可能與臨床上對該病認(rèn)識不足有關(guān)。我院第1例患者自發(fā)病到最終確診歷時6年，第一次曾誤診為“腎上腺腺瘤”。

③病情較輕，起病較隱匿，多數(shù)患者在確診PPNAD之前曾被誤診。典型病例臨床表現(xiàn)同皮質(zhì)醇增多癥，不典型病例可表現(xiàn)僅實(shí)驗(yàn)室檢查提示有高皮質(zhì)醇血癥，非典型表現(xiàn)骨質(zhì)疏松、肌無力等較為普遍。文獻(xiàn)報道［17］，在PPNAD患者中，約84%有典型庫欣表現(xiàn)，10%缺乏典型表現(xiàn)，6%的患者僅實(shí)驗(yàn)室檢查有異常。國內(nèi)25例患者中23例有典型的庫欣表現(xiàn)，占92%，略高于文獻(xiàn)報道比例，可能與本研究所觀察例數(shù)較少有關(guān)。我院所報道2例均有骨質(zhì)疏松，考慮可能系病程較長，長期高皮質(zhì)醇狀態(tài)所致。

④最具特征性的表現(xiàn)是部分患者具有明顯家族史，有學(xué)者報道，約90%的PPNAD與Carney綜合征相關(guān)，PPNAD可作為Carney綜合征的一項重要診斷標(biāo)準(zhǔn)。而在Carney綜合征內(nèi)分泌系統(tǒng)臨床表現(xiàn)中，最多見的是 PPNAD，可發(fā)生于約25%的病例［18］。除PPNAD外，Carney綜合征還往往伴面、頸部，軀干皮膚及口唇、結(jié)膜、鞏膜著色斑及藍(lán)痣，還可伴皮膚、乳房、心房黏液瘤，睪丸腫瘤，垂體生長激素瘤等。總結(jié)目前國內(nèi)報道25例患者臨床資料，得出伴Carney綜合征者12例，所占比例為48%，提示我們在臨床上很有必要對PPNAD患者常規(guī)篩查是否伴有Carney綜合征，可通過檢查患者有無皮膚黏膜色素沉著、心臟黏液瘤并調(diào)查家族史等協(xié)助診斷。

2.3 輔助檢查

2.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 PPNAD患者血漿和尿游離皮質(zhì)醇水平明顯升高，皮質(zhì)醇分泌失去晝夜節(jié)律性，血漿ACTH降低或測不出，大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)皮質(zhì)醇不受抑制。國內(nèi)25例患者中，1例因未于內(nèi)分泌科就診未行大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)，其余24例患者中，僅1例患者皮質(zhì)醇水平被抑制。國外有學(xué)者［19］認(rèn)為，口服地塞米松后UFC不被抑制反而升高，且升高幅度大于50%以上對PPNAD有診斷價值。他們通過對16例PPNAD患者和對照組腎上腺腺瘤患者行Liddle試驗(yàn)(實(shí)驗(yàn)操作類似國內(nèi)大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn))后UFC反應(yīng)水平后得出:24 h UFC較基礎(chǔ)值升高50%以上對PPNAD診斷的特異性約為70%;而較基礎(chǔ)值升高1倍則幾乎可以確診為PPNAD。該研究還得出這樣一個結(jié)論:對臨床上不典型、周期性庫欣(PPNAD患者中較常見)患者，該實(shí)驗(yàn)對早期診斷有較高價值，可用于鑒別PPNAD。另有體外實(shí)驗(yàn)［20］提示:地塞米松可能通過作用于蛋白激酶A催化亞單位進(jìn)而促進(jìn)PPNAD腎上腺細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)皮質(zhì)醇激素釋放增加。國內(nèi)有關(guān)此方面的研究較少，僅協(xié)和醫(yī)院［6］對此做過研究，在15例患者中僅4例抑制后皮質(zhì)醇水平升高，但升高幅度小于50%，與文獻(xiàn)報道不符，可能實(shí)驗(yàn)操作與國外不同，二者矛盾有待于我們進(jìn)一步的臨床研究。我院最近1例患者術(shù)前口服地塞米松后皮質(zhì)醇水平不受抑制反而升高，但升高水平不超過基礎(chǔ)值的50%。綜上所述，就國內(nèi)現(xiàn)狀而言，該實(shí)驗(yàn)有效性仍待商榷。

2.3.2 影像學(xué)檢查 對大多數(shù)患者而言，B超難以發(fā)現(xiàn)腎上腺病變。CT上一般無特異性改變，腎上腺可呈不規(guī)則增粗或小結(jié)節(jié)狀，也可基本正常，臨床上與腎上腺正常變異鑒別較為困難。據(jù)報道［17］，有大約一半PPNAD患者影像學(xué)檢查結(jié)果提示腎上腺形態(tài)無異常。況且18歲以上的PPNAD患者，部分在影像學(xué)上可表現(xiàn)為單側(cè)2－3 cm的大結(jié)節(jié)樣增生，其與腺瘤樣增生的鑒別又成為臨床工作中的一大挑戰(zhàn)［17］。分析國內(nèi)現(xiàn)有的25例患者的臨床資料得出12例患者腎上腺CT表現(xiàn)為結(jié)節(jié)樣增粗，13例無異常改變。因此，臨床上單純依據(jù)腎上腺影像學(xué)改變診斷PPNAD價值有限，但可協(xié)助除外腎上腺皮質(zhì)腺瘤、ACTH非依賴性大結(jié)節(jié)樣腎上腺增生(AIMAH)等病變。

2.3.3 病理學(xué)特點(diǎn) PPNAD絕大多數(shù)為雙側(cè)腎上腺病變。雙側(cè)腎上腺可輕度增大，部分病例表現(xiàn)為正常大小，表面呈彌漫結(jié)節(jié)狀改變，結(jié)節(jié)間界限清楚，結(jié)節(jié)直徑1－3 mm，亦可見到直徑為3 cm的較大結(jié)節(jié)。大體標(biāo)本外觀呈深褐色或有黑色素沉著，無包膜。結(jié)節(jié)間組織大多呈萎縮狀態(tài)，細(xì)胞具有束狀帶細(xì)胞特征，而結(jié)節(jié)內(nèi)細(xì)胞則具有網(wǎng)狀帶細(xì)胞的特點(diǎn)，包漿內(nèi)富含脂褐素［5，6］。

2.4 診斷及鑒別診斷

PPNAD具有上述特征性組織形態(tài)改變，病理診斷容易，但因臨床罕見，且影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，故而術(shù)前診斷較難。臨床上應(yīng)首先明確有無庫欣綜合征，再確定是否為腎上腺皮質(zhì)自主分泌，通常依據(jù)典型實(shí)驗(yàn)室生化檢查。對非ACTH依賴性庫欣綜合征，尤其是青少年且腎上腺CT無明顯異常改變的患者，在除外外源性庫欣綜合征之后，PPNAD應(yīng)被列入鑒別診斷，同時要考慮到伴發(fā)Carney綜合征的可能。除與引起非ACTH依賴性庫欣綜合征的腎上腺皮質(zhì)腺瘤、腎上腺皮質(zhì)癌鑒別外，還應(yīng)與以下疾病進(jìn)行鑒別診斷:

2.4.1 非 ACTH依賴性大結(jié)節(jié)樣腎上腺增生(AIMAH) 此病也是庫欣綜合征的罕見病因，也是不依賴于ACTH的雙側(cè)腎上腺增生病變，但該病患者腎上腺CT可見雙側(cè)腎上腺體積多明顯增大，可見單個或多個大結(jié)節(jié)，正常腎上腺組織被扭曲。在某些患者可見腎上腺彌漫性增大而無顯著的結(jié)節(jié)。與PPNAD顯著不同的是后者腎上腺體積小，結(jié)節(jié)為多發(fā)性小結(jié)節(jié)。腎上腺CT有助于此二者鑒別。

2.4.2 異位皮質(zhì)醇瘤 此病臨床上亦表現(xiàn)為非ACTH依賴性庫欣綜合征，影像學(xué)上可見腎上腺正常大小或呈萎縮狀態(tài)，易與PPNAD混淆。二者鑒別有賴于找到異位腎上腺組織。腎上腺皮質(zhì)異位目前認(rèn)為是由于腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞在向腎上腺皮質(zhì)區(qū)域遷移的過程中，腎上腺皮質(zhì)的碎片可能被分裂開來，有些與尿生殖嵴關(guān)系較為緊密的碎片在性腺遷移的過程中發(fā)生了異位。腎上腺皮質(zhì)可異位于睪丸、精索、闊韌帶、腎臟、腔靜脈后、腹腔區(qū)域，其中32%異位于腹腔，23%異位于闊韌帶，7.5%異位于附睪，3.8%－9.3% 異位于精索［21，22］。

2.4.3 色素性腎上腺皮質(zhì)腺瘤(又稱為黑色腺瘤)

黑色腺瘤最初被認(rèn)為是無功能瘤，大多都是在尸檢中發(fā)現(xiàn)，但隨后發(fā)現(xiàn)部分患者可表現(xiàn)出高分泌功能，其中以皮質(zhì)醇分泌增多為著，尚有原發(fā)性醛固酮增多癥的報道。其增生的結(jié)節(jié)內(nèi)細(xì)胞胞質(zhì)也含有豐富的脂褐素，實(shí)驗(yàn)室檢查也可表現(xiàn)為地塞米松抑制試驗(yàn)后皮質(zhì)醇反常性升高，故需與PPNAD鑒別［23］。二者不同之處在于黑色腺瘤一般為單側(cè)性，單個結(jié)節(jié)，常發(fā)生于皮髓質(zhì)交界處。臨床上此二者術(shù)前鑒別較為困難。確診依賴于術(shù)后病理檢查。

2.5 治療及隨訪

PPNAD絕大多數(shù)是雙側(cè)腎上腺病變，手術(shù)切除腎上腺是治療本病的有效方法，且術(shù)后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素替代可避免出現(xiàn) Nelson綜合征［24］。文獻(xiàn)報道［25］，單側(cè)腎上腺切除治愈率僅為30%，腎上腺次全切除術(shù)為60%，而腎上腺全切約為90%。從我院2例患者中也可看出，單側(cè)腎上腺切除術(shù)僅可暫時緩解癥狀，血皮質(zhì)醇節(jié)律較難恢復(fù)，ACTH仍受抑制，因而又追加對側(cè)腎上腺全切。因此，如術(shù)前診斷明確，應(yīng)盡量行雙側(cè)腎上腺全切。術(shù)前應(yīng)用小劑量米托坦可安全有效地改善患者的高皮質(zhì)醇狀態(tài)［26］。

術(shù)后應(yīng)每半年到1年隨訪一次，目的在于監(jiān)測患者術(shù)后皮質(zhì)醇水平變化、激素替代是否合理及發(fā)現(xiàn)潛在的其他Carney綜合征病變。

綜上，對影像學(xué)檢查無明顯異常改變的非ACTH依賴性庫欣綜合征患者，尤其是青少年患者，要常規(guī)將PPNAD列入鑒別診斷，同時要警惕伴發(fā)Carney綜合征可能性。雙側(cè)腎上腺切除后予激素替代治療是本病的最佳治療方法，術(shù)后應(yīng)密切隨訪。

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