林 娜，李南方，姚曉光，王紅梅，梁登攀，郭艷英，周 玲

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓中心 新疆高血壓研究所，烏魯木齊830001

血脂異常是心血管病發(fā)病重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素和基本病理基礎(chǔ)，各種血脂成分異常與心腦血管疾病關(guān)系受到人們越來越多的關(guān)注，血漿膽固醇特別是低密度脂蛋白膽固醇 (low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高，是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的必備條件，是最重要的致病性危險(xiǎn)因素。研究顯示，炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中有著十分重要的作用［1-2］。絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase，MAPK)是生物體內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一，能被多種炎性刺激所激活，并對(duì)炎癥的發(fā)生、發(fā)展起重要調(diào)控作用。p38是控制炎癥反應(yīng)最主要的MAPK家族成員之一，MAPK激活的蛋白激酶2(mitogen-activated protein kinase activated protein kinase 2，MAPKAPK2或MK2)是p38 MAPK的重要下游激酶，MK2與脂代謝和炎性信號(hào)密切相關(guān)，能明顯影響炎癥因子表達(dá)，從而影響血脂調(diào)節(jié)［3］。流行病學(xué)資料顯示，不同種族血脂水平有著很大差異［4］，不同性別間也有差異，在血脂異常人群中關(guān)于MK2的研究不多。維吾爾族約占新疆總?cè)丝诘?5%，該民族人口流動(dòng)性小，是一個(gè)相對(duì)隔離的群體，維吾爾族血脂異?；疾÷矢哌_(dá)34.8%［5］，在眾多心血管病危險(xiǎn)因素中處于重要地位，因此，本研究選擇新疆和田地區(qū)維吾爾族人為研究對(duì)象，探索MK2基因44890c/t、rs 45514798單核苷酸多態(tài)性(single nueleotide polymorphism，SNP)與新疆和田地區(qū)維吾爾族人不同性別間LDC的相關(guān)性。

對(duì)象和方法

對(duì)象2007年1月至3月在新疆和田地區(qū)采用整群隨機(jī)抽樣調(diào)查方法，選取年齡30～70歲，3代內(nèi)無通婚史的維吾爾族居民作為調(diào)查對(duì)象進(jìn)行血脂異常的流行病學(xué)現(xiàn)況調(diào)查。共抽取了945名維吾爾族居民作為調(diào)查對(duì)象并完成調(diào)查，其中，男350人，女595人，本研究經(jīng)新疆自治區(qū)人民醫(yī)院、和田地區(qū)衛(wèi)生局及政府相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，所有調(diào)查對(duì)象均簽署知情同意書。

一般資料收集所有研究對(duì)象均進(jìn)行問卷調(diào)查、體格檢查和有關(guān)生化指標(biāo)檢測。按統(tǒng)一設(shè)計(jì)的調(diào)查表采用同一方式進(jìn)行問卷調(diào)查。調(diào)查表內(nèi)容包括:一般情況、吸煙、飲酒、飲食情況、生活方式、糖尿病病史等。體格測量包括身高、體重、腰圍、臀圍等，兩次測量的身高、體重、腰圍、臀圍平均值被用于進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析。血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2007年《中國成人血脂異常防治指南》［6］推薦標(biāo)準(zhǔn):總膽固醇: ＜5.18 mmol/L為正常，≥5.18 mmol/L為異常;LDLC:＜3.37 mmol/L為正常，≥3.37 mmol/L為異常;三酰甘油: ＜1.7 mmol/L為正常，≥1.7 mmol/L為異常;高密度脂蛋白膽固醇 (high density lipoprotein cholesterol，HDL-C): ＜1.04 mmol/L為異常，≥1.04 mmol/L為正常。

生化指標(biāo)檢測及DNA提取所有研究對(duì)象均留取清晨空腹靜脈血樣，迅速低溫離心血漿并-20℃保存。血樣所有生化指標(biāo) (包括血糖、血脂、腎功能、胰島素等)由新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科同批次專人檢測完成，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)的測定采用北京北方生物技術(shù)研究所提供的TNF放射免疫試劑盒?；蚪MDNA提取按照基因組DNA提取試劑盒 (Paxgene blood DNA kit，AQIAGEN/BD Company，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ，USA)說明書進(jìn)行，提取的DNA于-80℃保存?zhèn)溆谩?/p>

MK2基因變異篩查及基因型鑒定在48例無親緣關(guān)系的維吾爾族人中，采用美國ABI公司3100XL基因分析儀對(duì)MK2基因的所有外顯子、外顯子-內(nèi)含子交界區(qū)、5'和3'非編碼區(qū)至1 kb(untranslated regions，UTRs)序列進(jìn)行PCR擴(kuò)增及測序分析，測序結(jié)果通過Sequencher 4.7基因序列分析軟件與MK2基因組標(biāo)準(zhǔn)序列進(jìn)行比對(duì)，找出變異位點(diǎn)并明確其在基因序列中的位置及變異性質(zhì)，利用專業(yè)遺傳學(xué)分析軟件SNPAlyze Ver.7.0.1 pro(日本)分析各個(gè)變異位點(diǎn)間的連鎖不平衡關(guān)系，選擇最小等位基因頻率 (minor allele frequency，MAF)≥5%的常見變異位點(diǎn)和低頻的錯(cuò)義突變。采用Taqman PCR技術(shù)，使用ABI 7900HT(Applied Biosystems，美國)對(duì)MK2基因的SNP位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。PCR的反應(yīng)體系:總體積25 μl，其中人類TaqMan基因SNP分型預(yù)混液 (Applied Biosystems，美國)12.5 μl、SNP分型探針/引物預(yù)混液 (Applied Biosystems，美國)1.25 μl、DNA 模板 (20 mg/L)2 μl、去離子水9.25 μl。反應(yīng)條件:95℃ 10 min預(yù)變性;92℃ 15 s變性，60℃ 1 min退火，72℃ 1 min延伸，43個(gè)循環(huán);72℃ 7 min總延伸。基因分型的讀取率為98.9%，重復(fù)檢測的一致率為100%。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間均數(shù)的比較用t檢驗(yàn)，病例對(duì)照組的基因型頻率分布采用χ2檢驗(yàn)，不同基因型間血脂水平的差異采用方差分析，相關(guān)性分析采用線性回歸，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)、連鎖不平衡 (linkage disequilibrium，LD)分析采用SNP Alyze7.0專業(yè)版 (DYNACOM Co.Ltd.，Mobara，Japan)軟件完成。

結(jié) 果

MK2基因功能區(qū)測序分析及TaqMan分型結(jié)果對(duì)48例維吾爾族血脂異?；颊進(jìn)K2基因功能區(qū)測序，共發(fā)現(xiàn)7個(gè)變異位點(diǎn)，其中，內(nèi)含子區(qū)5個(gè)［43364g/a、43896g/a(rs 45514798)、44517t/-(rs 35720082)、44890c/t、46044a/g］，外顯子區(qū)2個(gè) ［46469c/t(rs 4073250)、47225c/g(rs 3813961)］。根據(jù)變異位點(diǎn)的LD關(guān)系和MAF，共選取3個(gè)變異位點(diǎn) ［43896g/a(rs 45514798)、44890c/t、46469c/t(rs 4073250)］進(jìn)行基因型鑒定，其中46469c/t(rs 4073250)位點(diǎn)TaqMan-PCR分型失敗 (僅分型出TT基因型，未分型出GG或GT基因型)(表1)。

不同性別間一般資料比較新疆和田地區(qū)維吾爾族男性年齡、腰圍、總膽固醇、LDL、三酰甘油、吸煙、飲酒均明顯高于女性人群，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，但是男女間TNF-α平均水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.207)(表2)。

表1 48例血脂異?；颊進(jìn)K2基因功能區(qū)測序分析Table 1 Polymorphisms of the MK2 gene in 48 dyslipidemia subjects

不同性別間維吾爾族正常組和高LDL-C組基因型頻率及等位基因頻率分布比較經(jīng)檢測基因型分布符合 Hardy-Weinberg平衡，MK2基因 44890c/t、rs 45514798突變在不同性別的兩組人群中基因型分布及等位基因頻率44890c/t、rs 45514798基因型及等位基因分布在高LDL-C組和對(duì)照組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(表3)。

表2 不同性別間一般資料比較Table 2 Comparison of general date between males and females

不同性別間MK2基因44890c/t、rs 45514798各種基因型與表型資料的比較男性中44890c/t位點(diǎn)不同基因型間年齡、總膽固醇、TNF-α差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均＜0.05)，44890c/t中TT基因型攜帶者總膽固醇 (P=0.026)和 TNF-α水平 (P=0.006)均明顯高于CC基因型攜帶者，CT基因型攜帶者總膽固醇水平也高于CC基因型攜帶者 (P=0.031)，LDL-C在3種基因型間有增高的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。在顯性模型中，CT+TT型與CC型相比，總膽固醇 (P=0.012)與 TNF-α(P=0.002)的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在女性中，顯性模型分析提示，44890c/t基因型CT+TT型與CC型相比三酰甘油水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.021)，其余血脂水平及TNF-α水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。rs 45514798在男性及女性中總膽固醇、HDL-C、LDL-C、三酰甘油、體重指數(shù) (body mass index，BMI)、TNF-α差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均＞0.05)(表4)。

MK2基因SNPs和LDL-C異常相關(guān)性分別以LDL-C和TNF-α水平作為因變量，采用線性回歸分析與上述兩指標(biāo)相關(guān)的因素，在男性中，回歸方程為:LDL-C=0.142+0.089 BMI+0.029 TNF-α，對(duì)方程內(nèi)BMI及TNF-α單獨(dú)檢驗(yàn)，BMI和TNF-α對(duì)LDL-C水平有影響(P ＜0.05);TNF-α =6.247+1.347(44890c/t)，對(duì)方程內(nèi)自變量單獨(dú)檢驗(yàn)，44890c/t對(duì)TNF-α水平有影響 (P＜0.05);在女性中，所得回歸方程為:LDL-C=0.408+0.016 age+0.028 BMI+0.522腰臀比，對(duì)方程內(nèi)自變量單獨(dú)檢驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)年齡、BMI、腰臀比對(duì)LDL-C水平有影響 (P＜0.05)。

討 論

表3 MK2基因44890c/t、rs 45514798位點(diǎn)基因型及等位基因頻率在不同性別維吾爾族正常對(duì)照組和高低密度脂蛋白膽固醇組的分布Table 3 Distribution of the genotype and allele frequencies of MK2 gene 44890c/t and rs 45514798 in the normal control group and high LDL-C group in males and females

由于HapMap數(shù)據(jù)庫中無維吾爾族人的遺傳信息，數(shù)據(jù)庫中MK2基因的標(biāo)簽SNPs對(duì)維吾爾族人無特異性，故本研究策略是測序篩查維吾爾族人MK2基因功能區(qū)的變異位點(diǎn)，這樣既可以發(fā)現(xiàn)民族特異性的常見變異，也能發(fā)現(xiàn)低頻率的錯(cuò)義突變，然后選取代表性變異位點(diǎn)進(jìn)一步在流行病學(xué)調(diào)查獲取的維吾爾族自然人群中進(jìn)行基因型分型及關(guān)聯(lián)分析、臨床特征分析。目前關(guān)于MK2與血脂的研究多在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行，在少數(shù)民族與血脂紊亂人群中暫未見相關(guān)研究報(bào)道，本研究調(diào)查了MK2基因在新疆和田地區(qū)維吾爾族人群血脂異常發(fā)病中的作用。

表4 不同性別之間MK2基因兩個(gè)位點(diǎn)44890c/t、rs 45514798各種基因型與表型資料的比較 (±s)Table 4 Comparison of genotypes and phenotypes between the MK2 gene foci 44890c/t and rs 45514798 between males and females(±s)

表4 不同性別之間MK2基因兩個(gè)位點(diǎn)44890c/t、rs 45514798各種基因型與表型資料的比較 (±s)Table 4 Comparison of genotypes and phenotypes between the MK2 gene foci 44890c/t and rs 45514798 between males and females(±s)

a年齡中CT與CC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.017)，TT與CT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.006);b總膽固醇中CT與CC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.031)，TT與CC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.026);cTNF-α中CT與CC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.018)，TT與CC相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.000)，TT與CT型比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.047);d女性三酰甘油中CT與CC型相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.037)Further LSD pairwise comparisons showed:aCT and CC(P=0.017)and TT and CT(P=0.006)was significant different in age;bCT and CC(P=0.031)and TT and CT(P=0.026)were significantly different in total cholesterol;cCT and CC(P=0.018)，TT and CC(P=0.000)，and TT and CT(P=0.047)were significantly different in TNF-α;dCT and CC was significant different in triglyceride in femal(P=0.037)

項(xiàng)目Item n 年齡(歲)Age(year)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)BMI(kg/m2)TNF-α(ng/L)男性Male 44890c/t CC 129 52.89±10.45 4.35±1.20 1.04±0.47 2.64±1.16 1.69±1.38 27.10±4.25 106.63±62.39 CT 163 49.97±10.24 4.69±1.34 1.07±0.35 2.81±1.28 1.70±2.42 27.61±4.50 128.44±86.15 TT 52 56.54±10.64a 4.83±1.44b 1.08±0.36 3.04±1.32 1.80±1.33 27.32±4.35 153.06±82.99c P 0.007 0.033 0.792 0.134 0.859 0.483 0.001 Dom 44890c/t CC 129 52.89±10.45 4.35±1.20 1.04±0.47 2.64±1.16 1.69±1.38 27.10±4.25 106.63±62.39 CT+TT 215 51.08±10.50 4.72±1.36 1.07±0.35 2.86±1.29 1.72±1.26 27.45±4.10 134.40±85.86 P 0.121 0.012 0.496 0.104 0.818 0.468 0.002 rs 45514798 GG 285 51.52±10.54 4.63±1.36 1.08±0.41 2.82±1.27 1.68±1.21 27.35±4.42 124.24±76.49 AG 57 52.33±10.73 4.35±1.09 0.99±0.34 2.58±1.16 1.86±1.72 26.88±3.86 125.56±90.88 AA 3 57.00± 6.93 4.68±0.94 1.07±0.23 2.32±0.20 1.88±0.96 30.67±6.03 55.14±26.19 P 0.593 0.339 0.302 0.340 0.634 0.307 0.316 Domrs 45514798GG 285 51.52±10.54 4.63±1.63 1.08±0.41 2.82±1.27 2.74±1.45 27.35±4.42 12 0.485 0.159 0.131 0.154 0.339 0.651 0.845女性4.24±76.49 AG+AA 60 52.57±10.58 4.36±1.08 0.99±0.33 2.70±0.49 2.70±0.49 27.07±4.01 122.04±90.01 P Female 44890c/t CC 234 49.18±10.77 4.40±1.32 1.08±0.35 2.42±1.11 1.64±1.15 27.19±4.16 133.45±79.06 CT 263 48.83±10.76 4.35±1.17 1.07±0.34 2.36±0.99 1.46±0.84d 26.80±4.58 130.39±86.90 TT 93 49.46±10.35 4.39±1.37 1.08±0.37 2.43±1.05 1.43±0.85 27.15±4.37 122.53±80.58 P 0.866 0.913 0.970 0.761 0.068 0.578 0.089 Dom 44890c/t CC 234 49.18±10.77 4.40±1.32 1.08±0.35 2.42±1.11 1.64±1.15 27.18±4.16 133.45±79.06 CT+TT 356 48.99±10.64 4.36±1.22 1.08±0.35 2.38±1.00 1.45±0.84 26.89±4.52 128.34±85.25 P 0.835 1.720 0.870 0.627 0.021 0.417 0.464 rs 45514798 GG 475 49.25±10.85 4.36±1.25 1.08±0.34 2.39±1.05 1.51±0.90 27.35±4.42 129.94±83.16 AG 104 48.09±10.05 4.44±1.32 1.08±0.38 2.43±1.05 1.56±1.26 26.88±3.86 131.64±82.84 AA 11 50.55± 9.63 4.64±1.20 1.06±0.37 2.22±1.21 2.05±1.07 30.67±6.03 136.48±74.06 P 0.544 0.663 0.984 0.790 0.174 0.359 0.953 Domrs 45514798GG 475115 49.25±10.85 4.36±1.25 1.08±0.34 2.39±1.05 1.51±0.90 26.92±4.3 0.406 0.448 0.910 0.822 0.333 0.317 0.802 9 129.94±83.16 AG+AA 48.32± 9.99 4.46±1.30 1.07±0.37 2.41±1.06 1.60±1.24 27.38±4.36 132.10±81.75 P

影響血脂代謝因素很多，其中包括遺傳基因作用以及生活環(huán)境影響 (飲食條件和生活習(xí)慣)。主流觀點(diǎn)認(rèn)為血脂異常是一種低度炎癥反應(yīng)，同時(shí)許多資料顯示炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中有十分重要的作用，本研究所涉及MK2基因在炎癥相關(guān)疾病中的關(guān)鍵作用已在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)［7-8］。已有報(bào)道血脂異常在不同性別之間存在差異［9］，在新疆維吾爾族人群中不同性別中也同樣有差異［10］，本研究結(jié)果顯示，男性中MK2基因44890c/t TT型與總膽固醇及TNF-α有關(guān)聯(lián) (CC＜CT＜TT)，但未發(fā)現(xiàn)44890c/t與LDL-C水平存在關(guān)聯(lián)，僅存在增高趨勢 (CC＜CT＜TT);女性中MK2基因44890c/t與三酰甘油有關(guān)聯(lián) (CC＞CT+TT)，說明MK2基因多態(tài)性分布在不同性別間存在差異，與既往研究報(bào)道一致。周玲等［4］通過對(duì)新疆少數(shù)民族血脂調(diào)查發(fā)現(xiàn)，新疆少數(shù)民族高總膽固醇現(xiàn)患率男性為23.01%、女性為14.05%，高三酰甘油現(xiàn)患率男性為13.06%、女性為4.0%。本研究結(jié)果顯示，44890c/tTT型是男性高總膽固醇危險(xiǎn)基因型，44890c/t位點(diǎn)TT基因型的男性LDL-C水平也較CC及CT基因型高，而44890c/tTT型則是女性高三酰甘油的保護(hù)基因型。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，44890c/t、rs 45514798多態(tài)基因型分布在高LDL-C和對(duì)照組中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)在男性中，BMI、TNF-α可能對(duì)LDL-C水平有影響，是可能的危險(xiǎn)因素，44890c/t位點(diǎn)可能對(duì)TNF-α水平有影響;在女性中，年齡、BMI、腰臀比對(duì)LDL-C可能有一定影響。但本研究中選擇44890c/t的SNP及等位基因分布與LDL-C無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義相關(guān)，可能需要擴(kuò)大樣本量來進(jìn)一步驗(yàn)證，也可能MK2基因在功能上與炎癥相關(guān)，血脂異常為輕度炎癥反應(yīng)，而本研究所選擇TNF-α容易受多種因素影響，同時(shí)可能本研究選的人群和民族的異質(zhì)性有關(guān)，這也需要在其他人群和民族中去進(jìn)一步驗(yàn)證。

維吾爾族人約占新疆總?cè)丝诘?5%，該民族人口流動(dòng)性小，是一個(gè)相對(duì)隔離的群體，血脂異常在維吾爾族人眾多心血管病危險(xiǎn)因素中處于重要地位，決定人群血脂水平差異的原因可能是膳食結(jié)構(gòu)、經(jīng)濟(jì)狀況和社會(huì)環(huán)境，維吾爾族主要膳食結(jié)構(gòu)為羊肉和乳制品，因而屬于血脂異常的高發(fā)群體。性別分析發(fā)現(xiàn)，肥胖均是導(dǎo)致男女高LDL-C的可能危險(xiǎn)因素，男性中TNF-α是導(dǎo)致高LDL-C的危險(xiǎn)因素，可能和男性中MK2的44890c/t中TT基因型對(duì)TNF-α水平有一定的影響有關(guān)，也可能與該民族男性嗜酒者多，伴有吸煙、喜食高熱量食物較多有關(guān)［11］。

綜上，本研究結(jié)果顯示 MK2基因44890c/t、rs 45514798多態(tài)性與新疆維吾爾族人LDL-C水平不相關(guān)，可能存在的原因有種族的差異與位點(diǎn)選擇的不同，因此，在今后的研究中應(yīng)繼續(xù)發(fā)現(xiàn)潛在的基因位點(diǎn)，MK2基因的2個(gè)位點(diǎn)及其他位點(diǎn)在其他民族血脂異常中的作用有待進(jìn)一步研究。

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