馬一平，梁思泉(天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300060)

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)指在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。由于患者、病情和藥物三方面的復(fù)雜性，ADR難以避免，特別是某些嚴(yán)重的ADR，雖然少見，但危害很大。目前臨床對ADR時有誤診，處理也多是對癥處理，因此迫切需要臨床藥師主動參與［1］。本文通過對l例靜脈滴注莫西沙星注射液引起大面積皮疹的患者進行藥學(xué)實踐，探討臨床藥師參與臨床ADR處理的方法和意義。

1 病例

患者，男性，52歲，腦出血術(shù)后14 d，意識狀態(tài)較差，CT示腦積水，為接受進一步治療收入我院。入院查體:偶發(fā)熱、神情朦朧、失語、自動睜眼、頸項強直(－)、雙眼運動正常、鼻唇溝對稱、四肢張力不高。初步診斷:腦出血去骨瓣減壓術(shù)后、腦積水、顱骨缺損。入院后給予營養(yǎng)神經(jīng)、改善腦代謝及對癥支持治療。于2012年7月23日全身麻醉下行腦室腹腔引流術(shù)及顱骨修補術(shù)，術(shù)后對癥支持治療。8月2日患者突發(fā)高熱，行腰椎穿刺術(shù)排除顱內(nèi)感染，體溫為38℃，血常規(guī)示:白細(xì)胞計數(shù)(WBC)為12.27×109個/L，中性粒細(xì)胞百分比(NE%)為79.7%。出現(xiàn)咳嗽、咳痰，為淡黃色痰，聽診聞及雙肺散在細(xì)小啰音，咽喉略紅腫，考慮肺部感染。尿常規(guī)示:尿液微濁、WBC(+++)、鏡下視野細(xì)菌較多、尿膽原(+)，考慮兼顧肺及泌尿系統(tǒng)感染，選用莫西沙星注射液0.4 g、qd對癥治療。8月2日下午2:00輸注莫西沙星注射液0.4 g，夜間8:00患者家屬發(fā)現(xiàn)患者左上肢與右下肢出現(xiàn)大面積麻疹樣紅色皮疹，臨床立即給予苯海拉明20 mg、im脫敏處理。當(dāng)晚患者未再出現(xiàn)其他異常癥狀，次日主管醫(yī)生征求臨床藥師意見后換用頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療，并給予氯雷他定脫敏治療，其他治療方案繼續(xù)，患者皮疹逐漸消退，5 d后消失。

2 臨床藥師參與ADR藥學(xué)監(jiān)護的措施

ADR的登記、認(rèn)定、上報是臨床藥師的工作內(nèi)容之一，盡管臨床藥師大力宣傳上報ADR的重要性，但是上報工作仍然存在一些問題。如何使臨床真正重視ADR工作、同時認(rèn)識到臨床藥師可以在ADR處理中起到輔助治療作用是臨床藥師參與藥學(xué)實踐的關(guān)鍵。在本病例中，臨床藥師按照醫(yī)囑的審核→患者的指導(dǎo)→查閱文獻(xiàn)及ADR的評價→結(jié)果的反饋→患者出院指導(dǎo)等步驟參與藥學(xué)實踐，得到了醫(yī)師、護士、患者三方的認(rèn)可。

2.1 審核醫(yī)囑，提出初步處理意見

臨床藥師首先查看醫(yī)囑，分析患者當(dāng)日使用藥品情況(見表1)。患者用藥目的明確，未見超劑量用藥，不存在明顯藥物相互作用。經(jīng)分析建議停用莫西沙星注射液，原因為:(1)首先從ADR時間相關(guān)性考慮，加用莫西沙星注射液后出現(xiàn)反應(yīng)，而其他藥物的使用均超過7 d，因此莫西沙星注射液引起皮疹的可能性較大。(2)因該藥具有一定的脂溶性，能較好地透過血-腦脊液屏障進入腦組織，可抑制神經(jīng)遞質(zhì)，使中樞興奮性增高而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，氟喹諾酮類藥具有阻斷中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)與受體結(jié)合的作用，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)［2］。本患者顱腦手術(shù)后易誘發(fā)術(shù)后癲癇，因此認(rèn)為選用氟喹諾酮類藥不妥。(3)根據(jù)《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)［2009］38號，簡稱38號文件)，要求氟喹諾酮類藥的經(jīng)驗性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染，其他感染性疾病治療要在病情和條件許可的情況下逐步實現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗結(jié)果或本地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果選用該類藥。目前患者入院超過48 h，術(shù)后12 d出現(xiàn)肺部及泌尿系統(tǒng)感染，因此選用莫西沙星注射液雖具有抗菌譜廣、殺菌力強、體內(nèi)藥物濃度高、血漿半衰期長、療效好、不良反應(yīng)少、耐藥性低等優(yōu)點［3］，但不符合38號文件中氟喹諾酮類藥使用的相關(guān)規(guī)定。鑒于患者目前肺部感染及泌尿系統(tǒng)感染的指征明確，因此化痰及抗感染仍是治療的關(guān)鍵。臨床藥師建議醫(yī)生在未明確皮疹誘因的情況下，綜合痰培養(yǎng)藥物敏感性試驗結(jié)果(肺炎克雷伯菌)可選用β-內(nèi)酰胺類+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑頭孢哌酮/舒巴坦注射液或哌拉西林/他唑巴坦(《2011年神經(jīng)外科醫(yī)院感染診治專家共識(草案)》中神經(jīng)外科醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)的診治建議為“臨床推薦”)，并密切關(guān)注皮疹變化。

表1 患者出現(xiàn)不良反應(yīng)當(dāng)日使用藥品情況Tab1 Drug use for patients on the day when there was onset of adverse drug reaction

2.2 與護士共同對患者進行宣教

臨床藥師深入臨床實地觀察皮疹情況，患者家屬否認(rèn)患者存在過敏體質(zhì)及藥物過敏史，近日來飲食以流質(zhì)為主，患者未見瘙癢反應(yīng)及煩躁癥狀，皮疹顏色較發(fā)現(xiàn)當(dāng)日明顯變淡，且未出現(xiàn)水泡及潰破。臨床藥師根據(jù)患者情況詳細(xì)講解不良反應(yīng)知識:藥物性皮炎是藥物進入人體后引起的皮膚黏膜炎癥性反應(yīng)，是最常見的一種藥物反應(yīng)。發(fā)生藥物性皮炎的原因比較復(fù)雜，與藥物的藥理作用、毒性作用、過敏反應(yīng)、人的特異體質(zhì)等密切相關(guān)，鼓勵患者及家屬消除顧慮、積極配合醫(yī)生治療。日常護理注意皮疹患處的清潔、干燥，皮膚護理時應(yīng)注意手部的衛(wèi)生及床品的衛(wèi)生，最好選用滅菌一次性床單，避免交叉感染;每日定時幫助患者翻身、更換體位;飲食注意忌辛辣等刺激性食物，以清淡富含營養(yǎng)食物為主;并提示護士注意臨床上同時使用氨溴索注射液與頭孢哌酮/舒巴坦鈉注射液時，應(yīng)在滴入1種藥后使用0.9%氯化鈉注射液或者葡萄糖注射液充分沖管后，再滴入第2種藥，避免2種藥直接作用而發(fā)生渾濁［4］。

2.3 不良反應(yīng)評價

根據(jù)我國的ADR報告因果評價方法［5］做出相關(guān)性分析:(1)從用藥時間相關(guān)性考慮，莫西沙星注射液當(dāng)日使用后出現(xiàn)皮疹，而其他藥物使用均已超過7 d。(2)查找藥品說明書，并以各藥品名稱、“皮疹”為關(guān)鍵詞查閱萬方數(shù)據(jù)平臺(1994—2012)相關(guān)藥物皮疹報道(見表2)，結(jié)果除奧拉西坦注射液外其他藥物都有引起皮疹的報道。(3)發(fā)生不良反應(yīng)后僅停用了莫西沙星注射液，停用后患者皮疹逐漸好轉(zhuǎn)，未見其他不良反應(yīng)，5 d后皮疹消失。綜上分析莫西沙星注射液滿足評價方法中的3條，因此認(rèn)定其與患者出現(xiàn)的皮疹不良反應(yīng)有關(guān)。

2.4 不良反應(yīng)結(jié)果反饋

與醫(yī)生共同探討評價結(jié)果報告，醫(yī)生表示認(rèn)同，同意上報。同時臨床藥師提示醫(yī)師:(1)第4代氟喹諾酮類藥莫西沙星的許多不良反應(yīng)數(shù)據(jù)還需進一步完善，在使用此類藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者病史和有無藥物過敏史，避免使用已知過敏或結(jié)構(gòu)相似的藥物;同時使用過程應(yīng)嚴(yán)格控制滴速(滴注400 mg的時間應(yīng)為90 min)。(2)盡可能減少合用藥物，聯(lián)合用藥不良反應(yīng)發(fā)生率高于單一用藥。本例患者存在多種易致皮疹的藥物，同時患者本身免疫功能低下，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶持續(xù)在100 IU·L－1以上，說明目前患者肝臟狀況會影響到藥物的代謝，因此出現(xiàn)皮疹的可能性增大。(3)已確診為藥物性皮炎者，應(yīng)將致敏藥物記入病歷，避免再次誤用。

表2 藥物性皮炎在各藥品說明書及文獻(xiàn)中的報道Tab2 Drug eruptions reported in drug package inserts or literature

2.5 出院指導(dǎo)

給患者家屬寫下過敏藥物名稱，囑其牢記過敏及可疑致敏藥物，避免以后再次使用。出院后因患者目前機體免疫功能低下應(yīng)加強營養(yǎng)，防止受涼再次出現(xiàn)呼吸道感染癥狀。

3 臨床藥師參與ADR藥學(xué)監(jiān)護的意義

藥物性皮炎是ADR最常見的表現(xiàn)形式，病情危重者不僅皮膚損害嚴(yán)重、廣泛，往往還伴有內(nèi)臟受累及全身中毒癥狀，易出現(xiàn)并發(fā)癥，若未得到及時、有效治療，病死率相當(dāng)高。據(jù)報道，易引起藥物性皮炎的藥物主要包括抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、中成藥、抗痛風(fēng)藥、抗癲癇藥、生物制品及保健品等。在藥物性皮炎的治療方面，輕癥患者僅給予抗組胺藥口服即可，對于重癥患者必須早期足量給予糖皮質(zhì)激素，并視具體情況給予加強支持治療，糾正水、電解質(zhì)紊亂，積極控制感染，保護胃黏膜，加強皮膚及口腔護理等。

在本例治療過程中，因患者病情危重、合并疾病較多，在出現(xiàn)ADR時很難判斷。此時醫(yī)生可能更多地關(guān)注患者疾病的發(fā)展情況，臨床藥師從自身專業(yè)角度出發(fā)，查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料尋找出現(xiàn)相關(guān)癥狀可能的藥物因素，并與醫(yī)生溝通停用可疑藥物，從而使患者的癥狀得到改善，得到了醫(yī)護人員的高度認(rèn)可。臨床藥師在處理此事件之后，來自臨床的咨詢、求助越來越多。臨床藥師通過發(fā)揮主觀能動性，積極主動地深入臨床，除了參與合理用藥、優(yōu)化藥物治療方案外，還在臨床一線直接為臨床提供藥物安全信息并進行宣教。臨床藥師注重用藥環(huán)節(jié)，以優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)，在合理用藥中發(fā)揮了積極、重要的作用。

臨床藥師是醫(yī)師、護士和患者之間的橋梁，是治療團隊中的一員，在治療中應(yīng)充分發(fā)揮專業(yè)知識，及時發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)性問題，保證患者用藥安全、有效，協(xié)助醫(yī)師、護士提高醫(yī)療水平，同時還要幫助患者提高其用藥依從性。通過本病例，筆者認(rèn)識到作為臨床藥師，只有不斷加強自身的業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)、提高自身素質(zhì)和職業(yè)敏感性，才能為患者、醫(yī)師、護士提供全面、優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)，同時使自身得到更多的鍛煉和提高。

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