宋建敏(北京市西城區(qū)展覽路醫(yī)院藥劑科，北京 100044)

護(hù)肝寧片上市十多年，為了做好護(hù)肝寧片上市后再評價，我們收集了護(hù)肝寧片上市后國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)，對護(hù)肝寧片臨床應(yīng)用狀況、有效性、安全性等方面進(jìn)行分析、評價。

1 護(hù)肝寧片的組方及藥理作用

護(hù)肝寧片主要成分為:垂盆草、虎杖、靈芝、丹參。1979年，方圣鼎從垂盆草中分離出苷類成分，實驗表明垂盆草苷是降酶的有效成分，主要通過抑制肝細(xì)胞炎性滲出，減少肝細(xì)胞損傷來達(dá)到降酶效果。有文獻(xiàn)報道［1］，在對慢性乙型病毒性肝炎的臨床200例療效觀察中，垂盆草制劑能有效治療患者惡心、納呆、腹脹、全身乏力等癥狀，同時對保護(hù)肝臟、降低天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)有較好的療效且作用時間長，復(fù)發(fā)率低，毒副作用小。虎杖中的有效成分是大黃素，能有效抑制乙型肝炎病毒(HBV)復(fù)制，用藥后可使肝功能明顯改善(目前認(rèn)為大黃素的抗肝纖維化的機(jī)制與保護(hù)肝細(xì)胞并抑制肝星狀細(xì)胞即肝星狀細(xì)胞的激活有關(guān))［2］。靈芝的有效成分是靈芝多糖和靈芝酸，可促進(jìn)肝細(xì)胞再生、提高肝臟對毒物的代謝能力，從而改善蛋白質(zhì)代謝異常，增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力。有報道稱臨床使用拉米夫定聯(lián)合靈芝治療63例慢性乙型病毒性肝炎患者，結(jié)果顯示靈芝聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型病毒性肝炎比單用拉米夫定療效好，并能延緩和減少在拉米夫定治療中易出現(xiàn)的YMDD變異現(xiàn)象的發(fā)生［3］。丹參的有效成分是丹參酮和丹酚酸，具有改善微循環(huán)、增加肝血流量、抑制血小板合成和釋放血栓素A2等前列腺類縮血管物質(zhì)從而局部改善微循環(huán)，促組織細(xì)胞修復(fù)與再生。丹參酮抑制細(xì)胞內(nèi)質(zhì)過氧化物與DNA相互作用，主要是通過清除脂類自由基阻斷脂質(zhì)過氧化而產(chǎn)生抗氧化作用;丹酚酸能抑制肝星狀細(xì)胞的增殖與膠原生長，抑制轉(zhuǎn)化因子的分泌與絲裂原激活蛋白激酶活性，促進(jìn)病理沉積膠原降解，改善肝臟微循環(huán)的作用。

2 護(hù)肝寧片的臨床應(yīng)用及評價

2.1 治療慢性乙型病毒性肝炎

慢性乙型病毒性肝炎是我國的常見病，發(fā)病人群廣，該病反復(fù)活動易發(fā)展為肝硬化，嚴(yán)重的可演變?yōu)楦伟??？刂聘渭?xì)胞炎癥、有效預(yù)防肝纖維化、抑制病毒復(fù)制是治療的關(guān)鍵，也是目前需要加以研討的重要課題。

護(hù)肝寧片用于治療慢性乙型病毒性肝炎，可改善慢性乙型病毒性肝炎患者臨床癥狀，促進(jìn)血清轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，減輕肝臟炎癥，防止肝細(xì)胞變性壞死，使肝細(xì)胞得以有效修復(fù)和再生，增強(qiáng)肝臟解毒功能。2003年7月—2004年7月，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院和沈陽市第六人民醫(yī)院對148例確診乙型病毒性肝炎患者采取了藥物對比治療實驗，患者臨床表現(xiàn)為乏力、厭食、腹脹、惡心、肝脾腫大以及肝臟部位叩擊痛等［4］。將患者隨機(jī)分為2組，治療組口服護(hù)肝寧片，1日3次，1次4片，連服1個月;對照組用一般肝膽疾病輔助治療藥物，按常規(guī)劑量給藥。給藥1個月后，治療組大部分患者癥狀得到明顯改善，肝臟腫大基本得到控制，肝臟叩擊痛消失或減輕，肝功能恢復(fù)了50%～80%，有一部分患者肝功能基本恢復(fù)正常。而對照組大多數(shù)患者肝功能恢復(fù)了35% ～45%，更有少數(shù)患者癥狀無好轉(zhuǎn)表現(xiàn)，治療效果明顯低于治療組。但治療組個別患者服藥后出現(xiàn)皮疹和皮膚瘙癢，經(jīng)抗過敏治療后緩解。實驗表明，護(hù)肝寧片具有較好改善乙性病毒性肝炎患者臨床癥狀、降酶退黃、促進(jìn)肝功能恢復(fù)的作用，還可提高肝臟的解毒功能。藥理實驗還表明，垂盆草苷是護(hù)肝降酶的主要成分，通過抑制炎性滲出、減輕肝實質(zhì)炎癥來迅速降低轉(zhuǎn)氨酶及減少肝細(xì)胞損傷［5］，充分證實該藥“具有清熱解毒、消腫”的功效。實驗表明護(hù)肝寧片在乙肝病毒轉(zhuǎn)陰方面作用不夠顯著，應(yīng)做進(jìn)一步研究。

2.2 治療非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝患者增長迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢，積極干預(yù)和治療具有重要的意義。護(hù)肝寧片具有清熱利濕、益肝化瘀的作用，主要功效是從消除或控制與發(fā)生非酒精性脂肪肝的相關(guān)因素(如肥胖、高脂血癥、糖尿病等)的綜合治療。護(hù)肝寧片治療非酒精性脂肪肝有其獨特的優(yōu)越性，具有多靶點、多途徑、多層次的藥理作用以及不良反應(yīng)小的特點，更適合于伴有糖尿病肥胖的肝病患者，臨床上如能采取中西醫(yī)結(jié)合的方法治療非酒精性脂肪肝將取得更好效果。據(jù)報道［6］:2006 12 —2007 12 ，院對56例非酒精性脂肪肝確診病例采取了護(hù)肝寧片聯(lián)合二甲雙胍治療的方法。56例患者中男性32例，女性24例，年齡平均在28～50歲，隨機(jī)分為治療組與對照組，2組在年齡、性別等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，2組之間具有可比性。2組病例均以低糖低脂飲食為主，適當(dāng)增加有氧鍛煉，并予以復(fù)合維生素治療。治療組同時服用護(hù)肝寧片(1日3次，1次5片)與二甲雙胍片(1日3次，1次250 mg)，療程為3個月;對照組在基礎(chǔ)治療的同時，僅服用二甲雙胍片(1日3次，1次250 mg)，療程也為3個月。治療結(jié)果顯示，治療組患者ALT、AST、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)及空腹血糖(FBG)均有明顯改善，差異明顯，見表1。實驗表明，治療組效果明顯優(yōu)于對照組。護(hù)肝寧片中的垂盆草可使血清ALT降低［7］;虎杖和丹參能明顯控制肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，改善微循環(huán)及肝纖維化;靈芝多糖可明顯降低TG在肝臟的蓄積，可促進(jìn)肝細(xì)胞的再生。護(hù)肝寧片聯(lián)合二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝，在改善肝功能、糾正血脂異常、減輕脂肪肝等方面效果明顯由于單用二甲雙胍治療，同時兩藥聯(lián)用還可增強(qiáng)患者對胰導(dǎo)素的敏感性，在治療中起到了相互協(xié)同作用。

表1 2組患者治療前后指標(biāo)比較Tab1 2 Comparison of indexes among two groups before and after treatment

2.3 治療藥物性肝損害

藥物性肝損害是指藥物或者其代謝產(chǎn)物所引發(fā)的肝損害。據(jù)統(tǒng)計有600余種藥物可引起藥物性肝損害，較常見的有抗腫瘤藥、抗結(jié)核藥、抗菌藥物以及抗精神病藥等［8］。

抗腫瘤藥最常見的不良反應(yīng)有:(1)肝細(xì)胞功能障礙:表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，隨病情發(fā)展可產(chǎn)生脂肪浸潤和膽汁於積。(2)靜脈閉塞性肝病:表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶顯著升高，肝腹水，肝腫大和肝性腦病。(3)慢性肝纖維化和肝硬化。2005年大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科對200例化療所致肝損害的患者進(jìn)行了臨床對照治療，治療組患者采用護(hù)肝寧片加肌苷片口服，3個月為1個療程，而對照組在同等療程里只服用其他普通肝膽疾病輔助治療藥物。療程過后治療組患者有6例患者肝功能檢查各項指標(biāo)接近正常值，另有5例患者較治療前轉(zhuǎn)氨酶下降了50%，總有效率高達(dá)78.1%，治療效果明顯優(yōu)于對照組。實驗結(jié)果表明，垂盆草苷能明顯降低轉(zhuǎn)氨酶;虎杖中的有效成分大黃素能有效抑制HBV的功效;靈芝多糖能夠促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù)，明顯提高肝臟的解毒功能;丹參具有改善微循環(huán)、疏通肝瘀血之功效，可降低肝纖維化程度，清除細(xì)胞內(nèi)氧自由基，達(dá)到保護(hù)肝細(xì)胞的作用。抗精神病藥造成肝功能損傷是常見的不良反應(yīng)，臨床發(fā)生率達(dá)18.64% ～22.82%，主要臨床表現(xiàn)為ALT、AST升高，由于其多在服藥后1～2個月內(nèi)發(fā)生，臨床癥狀不明顯易被忽視，因此在使用抗精神病藥的同時如何有效進(jìn)行防治肝功能損傷是關(guān)鍵。

抗結(jié)核藥引起的肝損傷達(dá)90%，多發(fā)生于強(qiáng)化期，因此保證肝功能正常是提高抗結(jié)核療效的關(guān)鍵之一。據(jù)報道［10］，2006—2008年，四川成都軍區(qū)總醫(yī)院對159例抗結(jié)核藥所致肝損害分組治療觀察，患者隨機(jī)分為2組，治療組106例，男性57例，女性49例，年齡18～68歲;對照組53例，男性33例，女性20例，年齡17～67歲。2組病例均采用抗結(jié)核治療，療程6個月常規(guī)劑量，治療前常規(guī)做肝功能、肝膽B(tài)超、甲-戊型肝炎病原學(xué)檢查，出現(xiàn)藥物性肝損害的時間:1～2周90例、3～6周44例、9～12周25例。患者在1～12周的不同時間內(nèi)均出現(xiàn)藥物性肝損害。治療組采用口服護(hù)肝寧片，1日3次，1次5片;對照組口服肝泰樂片，1次0.1 g，1日3次，療程均為4周，治療期間每周復(fù)查肝腎功能及血、尿、便常規(guī)，記錄臨床體征和癥狀變化。療效評定標(biāo)準(zhǔn):臨床癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常為顯效標(biāo)準(zhǔn);臨床癥狀明顯減輕，肝功能恢復(fù)＞60%為有效標(biāo)準(zhǔn);無效為未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。2組治療前后指標(biāo)比較見表2。實驗結(jié)果顯示，治療組明顯優(yōu)于對照組，服藥期間患者未發(fā)現(xiàn)心血管、血液、腎功能異常和過敏性皮疹等不良反應(yīng)。藥物性肝損害是結(jié)核病正規(guī)化療程中最為常見而嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，據(jù)統(tǒng)計，有10% ～30%結(jié)核病化療患者可出現(xiàn)肝損害，占所有藥物性肝損害發(fā)病率的8%～13%。目前的抗結(jié)核治療是采用異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)等聯(lián)合應(yīng)用的方案。N、R、Z均有肝臟毒性，可致藥物性肝損害，聯(lián)合長時間應(yīng)用更加大了肝毒性，以至有少數(shù)患者因此影響治療，嚴(yán)重的甚至引起暴發(fā)性肝功能衰竭而死亡，所以抑制肝損害成為抗結(jié)核治療中不可忽視的因素。研究結(jié)果顯示，護(hù)肝寧片在抗結(jié)核藥所致肝損傷中具有顯著療效，血清ALT、AST下降幅度明顯，恢復(fù)時間明顯縮短且無已知不良反應(yīng)，對結(jié)核患者正規(guī)完成抗結(jié)核治療的療程有重要的意義［11］。

表2 2組患者治療前后指標(biāo)比較［例(%)］Tab2 2 Comparison of indexes among two groups before and after treatment［cases(%)］

3 安全性

急性毒性試驗:將護(hù)肝寧片臨床用量的300倍稀釋后給小鼠灌胃，采用腹腔注射給藥，未測出半數(shù)致死量，結(jié)果表明護(hù)肝寧片無急性毒性，使用安全。

長期毒性試驗:采用治療常用量給大鼠連續(xù)用藥6個月，觀察結(jié)果，心電圖、血象、血電解質(zhì)、血糖、血脂、肝腎功能等未見異常，結(jié)果表明長期服用護(hù)肝寧片無毒副作用。從長年服用護(hù)肝寧片的結(jié)果看，尚未有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

4 結(jié)論

現(xiàn)有的研究證據(jù)顯示，護(hù)肝寧片是安全、有效的藥物，目前已普遍應(yīng)用于臨床。主要用于急慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝及藥物性肝損害引起的臨床黃疸、口苦、脘肋脹痛，對降低轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)也有獨特的效果。建議企業(yè)跟醫(yī)藥高等院校加強(qiáng)學(xué)術(shù)的合作，完成基礎(chǔ)實驗，與臨床醫(yī)生合作，對護(hù)肝寧片進(jìn)行大樣本、雙盲的觀察。建議對護(hù)肝寧產(chǎn)品的臨床評價和臨床試驗進(jìn)行總結(jié)歸納，對現(xiàn)有資料有一個綜合評價。

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