程青格(綜述) ， 徐 平(審校 ) ，龔其海

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563099；2.河南省濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院，河南 安陽 455000；3.遵義醫(yī)學(xué)院 藥理學(xué)教研室，貴州 遵義 563099)

·綜述·

阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

程青格1，2(綜述) ， 徐 平1(審校 ) ，龔其海3

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563099；2.河南省濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院，河南 安陽 455000；3.遵義醫(yī)學(xué)院 藥理學(xué)教研室，貴州 遵義 563099)

阿爾茨海默病；發(fā)病機(jī)制；治療進(jìn)展

阿爾茨海默氏病(Alzheimer’S disease，AD)又稱老年性癡呆，是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，是癡呆最常見的病因，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在老齡人口中，占癡呆人數(shù)的50%～60%[1]。主要病理基礎(chǔ)是大腦萎縮，主要病理特點(diǎn)是老年斑，神經(jīng)纖維纏結(jié)和廣泛的海馬神經(jīng)元缺失。在臨床上，以近記憶功能障礙為早期及突出表現(xiàn)，包括語言、記憶、認(rèn)知、推理、內(nèi)省力、定向力、判斷等多種功能障礙，進(jìn)而影響日常生活能力、工作及社交能力[2]。老年癡呆現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將其分成阿爾茨海默氏病、血管性癡呆、混合性癡呆及其他癡呆。其中最為常見的兩種類型是阿爾茨海默氏病和血管性癡呆[3]。阿爾茨海默病發(fā)病隱匿，我們應(yīng)積極發(fā)現(xiàn)疾病，阻止病情的發(fā)展?，F(xiàn)就有關(guān)阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制最新研究進(jìn)展及治療策略進(jìn)行綜述。

1 阿爾茨海默病(AD)發(fā)病機(jī)制

目前對阿爾茨海默病的發(fā)病原因及發(fā)生機(jī)制尚不十分明確，現(xiàn)將對目前比較公認(rèn)的阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制概述如下。

1.2 Tau蛋白過磷酸化機(jī)制[8]微管與tau蛋白相互作用的調(diào)節(jié)主要是tau蛋白磷酸化，tau蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)的形成和軸突的傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用。在病理情況下，tau蛋白產(chǎn)生異常過度磷酸化，導(dǎo)致形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)，引起神經(jīng)元末端的樹突和軸突產(chǎn)生萎縮的原因是微管的異常扭曲使其輸運(yùn)營養(yǎng)物質(zhì)異常。tau蛋白異常磷酸化促進(jìn)AD的發(fā)生。

1.3 基因突變機(jī)制 流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)老年性癡呆患者的一級親屬發(fā)病風(fēng)險較高。目前已發(fā)現(xiàn)以下基因突變與老年性癡呆發(fā)病關(guān)系密切：第1 號染色體上的早老素(PS-2)基因，第14 號染色體上的早老素(PS-1)基因，第19 號染色體上的載脂蛋白E (ApoE) 基因及第21 號染色體上的βAPP(淀粉樣前體蛋白)基因[9]， 1號染色體上PS-2基因突變及14號染色體上的PS-1基因，21號染色體上βAPP基因突變導(dǎo)致了50%～80%的阿爾茨海默病。19號染色體上的載脂蛋白E可以促進(jìn)Aβ的形成，降低Aβ清除，使乙酰膽堿合成減少和促進(jìn)tau蛋白高度磷酸化[10]。同時研究證明載脂蛋白E4是老年性癡呆發(fā)病的危險因素[11]。

1.4 膽堿能神經(jīng)元損傷機(jī)制 在阿爾茨海默病的發(fā)病過程中，膽堿能神經(jīng)元丟失呈進(jìn)行性，阿爾茨海默病患者通過生化檢測不但發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元中煙堿型乙酰膽堿酯酶受體減少，而且膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶、乙酰膽堿、乙酰膽堿酯酶的活性也明顯減少[ 12]。阿爾茨海默病神經(jīng)元的凋亡，主要發(fā)生在膽堿能神經(jīng)元，從導(dǎo)致患者記憶功能減退，定向力喪失，個性改變。

1. 5 興奮性氨基酸毒性機(jī)制[9]谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與老年性癡呆發(fā)病機(jī)制可能與谷氨酸的興奮作用有關(guān)，Na+、Cl-離子和H2O內(nèi)流，從而引起細(xì)胞破裂溶解；膜電位依賴式谷氨酸受體被激活后，使Ca2 +大量內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2 +超負(fù)荷，破壞細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，使神經(jīng)元死亡。

1. 6 神經(jīng)細(xì)胞鈣平衡失調(diào)機(jī)制 流行病學(xué)和病理學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，老年性癡呆與腦血管鈣代謝失衡有密切的關(guān)系。如果細(xì)胞內(nèi)鈣離子過量，或鈣離子濃度過高可以使鈣反應(yīng)異常運(yùn)行，ATP消耗，由此導(dǎo)致自由基產(chǎn)生，引起細(xì)胞凋亡[13]。

1.7 高膽固醇機(jī)制 低膽固醇和低脂肪飲食可以顯著減低阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險。楊曉帆等[14]研究證明高脂血癥是老年性癡呆發(fā)生的高危因素，在老年性癡呆的整個發(fā)病過程中膽固醇起著關(guān)鍵的作用。血清中的脂肪和膽固醇含量的異常增高是老年性癡呆發(fā)病的危險因素[15]。血清總膽固醇含量與阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知損害發(fā)病率呈正相關(guān)[ 16]。

1.8 中醫(yī) 老年性癡呆, 是“因老而衰”，是臟腑功能衰減而導(dǎo)致的老年性疾病，依據(jù)臨床表現(xiàn)屬于呆病，病變部位在大腦組織。本病主要和臟腑功能紊亂、氣血運(yùn)行異常關(guān)系密切，尤其是氣血不足和神失所養(yǎng)為其發(fā)生發(fā)展之本，而痰阻血瘀為其標(biāo)[17]。按病因病機(jī)可分為腎精衰竭型、肝腎陰虛型、痰滯淤阻型等[18]。中醫(yī)認(rèn)為老年性癡呆的發(fā)病，是年老體弱，多責(zé)之于脾腎，腦髓空虛。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦具有“髓之海”、“元神之府”等特點(diǎn)。脾、腎先后虧虛為老年性癡呆發(fā)病之根本，腎主智，腎虛則智力不足，精來源于腎，精血無緣，年老易衰而神昏智弱，表情呆滯，苔白脈濡形成了老年性癡呆[19 ]，瘀阻、痰滯為發(fā)病主要因素。

2 阿爾茨海默病的治療策略

研究者在研究AD 的發(fā)病機(jī)制和探索相應(yīng)的治療方案方面已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，很多方法在預(yù)防及治療AD 有比較好的防治效果。

2.1 改善中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物 針對改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物，AD患者膽堿功能缺乏的癥狀發(fā)生最早，提高膽堿能神經(jīng)功能是目前治療AD的主要研究方向，乙酰膽堿酯酶抑制劑仍然是目前的研究重點(diǎn)[20]。流行病學(xué)調(diào)查顯示接受膽堿酯酶抑制劑治療后50%老年性癡呆患者認(rèn)知功能可以平穩(wěn)1年以上[21]。目前臨床上常用的有多奈哌齊、他克林、石杉堿甲(哈伯因)等。此類藥物可提高AD患者早期認(rèn)知功能。然而，也有研究指出AChE抑制劑應(yīng)用均為短效臨床研究的藥物，缺乏長期療效的分析，病人的壽命是否可以延長還不確定，仍然需要進(jìn)一步研究[22]。

2.2 抗炎藥物 當(dāng)β一淀粉樣蛋白異常增加時，形成淀粉樣蛋白斑塊，后者誘發(fā)炎癥，表現(xiàn)AD[23]。據(jù)研究表明經(jīng)常服用非甾體類消炎藥(NSAIDS)老人患老年性癡呆率明顯降低[24]。

2.3 調(diào)節(jié)谷氨酸水平的藥物 FDA第一個批準(zhǔn)的治療中、重度老年性癡呆的藥物是鹽酸美金剛[25]，是N-甲基-D-天門冬氟酸(NMDA)受體阻滯劑。研究證明，老年性癡呆動物給予美金剛治療可提高動物的記憶功能及突觸可塑性[26]， 它可阻止超量谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)傳遞造成的興奮性毒性，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的作用。

2.4 鈣離子拮抗劑 阿爾茨海默病患者膽堿能神經(jīng)元的死亡和鈣離子激活釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)的作用關(guān)系密切，鈣拮抗劑可以抑制大量Ca2+內(nèi)流，抑制Ca2+的超載，減輕血管的張力，有利于保持組織的活力及對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用。例如尼莫地平有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生和擴(kuò)張腦血管、清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化等作用[27]。

2.5 降膽固醇藥物 研究證實(shí)，高膽固醇是腦血管疾病發(fā)病的高危因素，降脂藥物已被普遍應(yīng)用于腦血管病的防治，他汀類降脂藥物可以降低老年性癡呆患者β淀粉樣蛋白在大腦組織的沉積，從而延緩老年性癡呆的發(fā)病歷程[14]。臨床應(yīng)用的主要有阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀等。研究表明，阿托伐他汀降低血清膽固醇水平，抑制輕中度AD癡呆癥狀及行為學(xué)的變化[ 28 ]。

2.6 抗氧化藥物 維生素E、銀杏葉制劑、內(nèi)源性抗氧化激素褪黑激素、雌激素等抗氧化藥物通過阻止神經(jīng)細(xì)胞的退化，抑制活性氧或者清除活性氧的形成從而達(dá)到治療目的。臨床研究證實(shí)，雌激素替代療法可以改善AD患者的學(xué)習(xí)、記憶功能，降低AD發(fā)生的風(fēng)險性或延緩AD的發(fā)生，其機(jī)制可能是減輕Aβ的沉積、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)再生及抗氧化等作用有關(guān)[29]。

2.7 腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF) BDNF具有神經(jīng)保護(hù)作用，BDNF不僅能促進(jìn)發(fā)育期神經(jīng)元生長、分化，還在成年期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)突觸傳遞和突觸可塑性，改善癡呆病人的認(rèn)知能力[30]。BDNF 可對抗Aβ產(chǎn)生的神經(jīng)毒性，且呈劑量依賴關(guān)系[31]。

2.8 Aβ免疫治療 Aβ疫苗是經(jīng)主動免疫和被動免疫，阻止Aβ神經(jīng)毒性聚合物形成。動物實(shí)驗(yàn)表明經(jīng)Aβ的免疫治療可以抑制或除去大腦中Aβ的沉積，使動物認(rèn)知功能得到提高[32-33]。Schenk等首次在轉(zhuǎn)基因動物上免疫接種Aβ疫苗并且獲得了一定的治療效果，他們的研究為治療AD提供了新的途徑[34]。防止Aβ沉積、清除已沉積的Aβ成為治療AD的關(guān)鍵問題之一。我們相信不久在老年性癡呆免疫治療方面一定會有突破性進(jìn)展。

2.9 神經(jīng)干細(xì)胞 神經(jīng)干細(xì)胞治療是阿爾茨海默病的一個潛在的治療方法。在成年期由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)干細(xì)胞等前體細(xì)胞的存在，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)疾病時內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞可以增殖、分化成相應(yīng)的細(xì)胞以改善病變組織及提升機(jī)體功能[35]。此重要發(fā)現(xiàn)改變了 “神經(jīng)細(xì)胞不能再生”的理論，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來了新的曙光[35]。目前尋求激活內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞藥物或方法從而促進(jìn)神經(jīng)的發(fā)生，以治療神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病尤其是阿爾茨海默病，已成為科學(xué)家研究的熱點(diǎn)問題[36]。

2.10 中醫(yī)治療 老年性癡呆是一種全身性疾病，必須綜合施治、整體調(diào)理。中藥治療跟據(jù)中醫(yī)理論，從辨證論治，整體調(diào)節(jié)，標(biāo)本兼治，并且中藥可以發(fā)揮多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的綜合治療效應(yīng)，毒副作用小或無毒副作用，適合長期服用，因此中醫(yī)中藥治療老年性癡呆的前景會越來越好。張同芝等[37]報道中醫(yī)藥治療通過多靶點(diǎn)作用治療AD的研究取得較大成果，其作用機(jī)制主要包括調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抗氧化作用等，從而改善老年癡呆的學(xué)習(xí)記憶能力。研究調(diào)心方(由黨參、桂枝、茯苓、遠(yuǎn)志、石菖蒲等組成)治療老年性癡呆原理[38]，認(rèn)為調(diào)心方可能是通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)、抑制神經(jīng)元凋亡和損傷、調(diào)節(jié)與凋亡相關(guān)基因啟動和表達(dá)、影響Aβ及過度磷酸化tau蛋白來治療老年性癡呆。

隨著老年性癡呆的研究深入，天然藥物及其提取物中有效成分對老年性癡呆患者的預(yù)防和治療作用受到重視，目前的研究證明銀杏葉提取物、遠(yuǎn)志皂苷、人參皂苷等許多天然藥物治療老年癡呆的具有良好療效[39]。銀杏葉提取物具有清除氧自由基、抗氧化、改善腦功能等作用[40]，可以提高患者的記憶能力，改善患者的腦血流量[41]。遠(yuǎn)志皂苷是益智中藥遠(yuǎn)志有效成分，具有抑制氧化、抗衰老及治療AD的作用，使患者學(xué)習(xí)記憶功能得到明顯恢復(fù)[39,42]。人參皂苷Rg1可以增強(qiáng)Tau蛋白的去磷酸化，從而使Tau蛋白過度磷酸化受到抑制[43]。從葡萄籽和虎杖中提取的多酚化合物白藜蘆醇，具備抗炎癥反應(yīng)、抗氧化、抗凋亡等作用[44]。白藜蘆醇有神經(jīng)保護(hù)作用，可以防治AD的發(fā)生[45-46]。

3 展望

阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前臨床上無特效治療方法，國內(nèi)外均處在探索階段。詳細(xì)分析AD的發(fā)病機(jī)制，尋找特異的敏感的生物學(xué)標(biāo)志，運(yùn)用多種手段防治AD，對于以后AD的治療具有深遠(yuǎn)的意義。對阿爾茨海默病的早期確診和早期防治目前依然值得進(jìn)一步深入研究。在對老年性癡呆發(fā)病機(jī)制深入認(rèn)識的條件下，研究如何利用中藥多途徑、多靶點(diǎn)、多層次的整體調(diào)節(jié)作用，充分發(fā)揮我國中藥藥理學(xué)的優(yōu)勢，從多方面研究中醫(yī)中藥的作用機(jī)理，尋找治療阿爾茨海默病的有效藥物，是今后醫(yī)學(xué)工作者共同努力探索的方向。

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[收稿2013-08-20;修回2013-10-03]

(編輯：王福軍)

貴州省科技廳社發(fā)攻關(guān)項(xiàng)目(NO：黔科合SY字[2010]3074)。

徐平,男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：神經(jīng)病學(xué)，E-mail:xuping527@vip.sina.com。

R749.1

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1000-2715(2013)06-0586-04