張岳林 孫軍輝 聶春暉 陳黎明 蔡麗霞 何健娣 章麗霞 王偉林 鄭樹森

·論著·

原發(fā)性肝癌根治術(shù)后多次TACE方案預(yù)防復(fù)發(fā)的臨床研究

張岳林 孫軍輝 聶春暉 陳黎明 蔡麗霞 何健娣 章麗霞 王偉林 鄭樹森

目的探討多次肝動脈化療栓塞(TACE)預(yù)防原發(fā)性肝癌(HCC)術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床療效。方法回顧性收集2008年1月至2009年7月間HCC根治術(shù)后患者68例，其中單純手術(shù)治療的患者40例(對照組)和術(shù)后接受三次預(yù)防性TACE 的患者28例(研究組)，研究組患者均于術(shù)后1～2月給予首次預(yù)防性TACE，此后每隔2～4個月重復(fù)一次，總共三次。全部病例在根治術(shù)后隨訪36～40個月，對比分析兩組間1、2、3年的累計復(fù)發(fā)率。結(jié)果HCC根治術(shù)后，對照組1、2、3年累計復(fù)發(fā)率分別為57.5%、65.0%、67.5%。研究組1、2、3年累計復(fù)發(fā)率分別為7.1%、25.0%、28.6%。統(tǒng)計學(xué)分析研究組1、2、3年復(fù)發(fā)率均明顯低于對照組(P值均<0.05)。研究組所有患者TACE術(shù)后副反應(yīng)較輕，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論HCC根治術(shù)后給予三次預(yù)防性TACE是安全有效的，可顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長肝癌患者無瘤生存期。

化療栓塞；原發(fā)性肝癌；腫瘤復(fù)發(fā)；根治性切除

肝癌根治性切除術(shù)已經(jīng)成為治療原發(fā)性肝癌(HCC)的首選方式，但術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)60～70%，直接影響了肝癌的總體療效[1]。肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)作為肝癌術(shù)后的綜合治療方法之一已經(jīng)被越來越多的外科醫(yī)師所接受，但對其療效仍有爭議。本研究的主要目的是分析HCC根治術(shù)后行三次預(yù)防性TACE的臨床價值，為HCC術(shù)后患者合理選擇預(yù)防性TACE提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集2008年1月至2009年7月間我院HCC根治術(shù)后患者68例，其中單純手術(shù)治療者40例為對照組，術(shù)后接受三次預(yù)防性TACE者28例為研究組。本研究納入標(biāo)準(zhǔn)為：術(shù)后病理證實為原發(fā)性肝癌；術(shù)前與術(shù)中無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；術(shù)中完整切除腫瘤，切緣距腫瘤>1～2 cm，余肝無可見殘癌。剔除標(biāo)準(zhǔn)為：合并其他腫瘤者；合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，包括呼吸系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病等；臨床資料不全者及失訪者。所有患者術(shù)前均無TACE治療史，肝功能均為Child-P ugh A級。

1.2肝動脈化療栓塞(TACE) 研究組術(shù)后1～2個月給予首次預(yù)防性TACE，此后每隔2～4個月重復(fù)一次，總共三次。操作過程：DSA機(jī)監(jiān)視下采用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮股動脈穿刺后置入導(dǎo)管鞘，導(dǎo)絲引導(dǎo)下將5F造影導(dǎo)管送至腹腔動脈或肝總動脈進(jìn)行造影。確診無復(fù)發(fā)后，根據(jù)患者體表面積確定化療藥劑量，將導(dǎo)管或微導(dǎo)管引入肝臟供血動脈，緩慢灌注奧沙利鉑150～200 mg，羥喜樹堿(或三氧化二砷)20 mg，然后給予超液化碘油2～4 ml與表柔比星(或吡柔比星)20 mg混懸后栓塞。如果發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，則根據(jù)復(fù)發(fā)灶的大小、數(shù)目、血供及肝功能情況給予積極的相應(yīng)治療。

1.3隨訪 所有患者均于術(shù)后第一年每隔1～2個月復(fù)查一次，術(shù)后一年以上則每隔3～4個月復(fù)查一次。術(shù)后B超、CT、MRI或者肝動脈造影等任何影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位性病變并符合原發(fā)性肝癌的特征，則認(rèn)為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)。如果影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位性病變，但術(shù)后血清AFP反復(fù)高于400 μg/L，排除活動性肝病或妊娠，也認(rèn)為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)[2]。計算HCC術(shù)后復(fù)發(fā)時間以月為單位，即復(fù)發(fā)日期與手術(shù)日期之間的間隔。全部病例在HCC根治術(shù)后隨訪36～40個月，隨訪率為100%。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 兩組患者術(shù)前臨床與病理資料的比較，計量資料的比較采用獨立t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法計算兩組患者的累積復(fù)發(fā)率， Log-rank 檢驗比較兩組患者的累積復(fù)發(fā)率之間的差異，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組間術(shù)前基本情況比較 兩組患者在性別構(gòu)成、年齡、有無肝硬化、腫瘤大小及數(shù)目、有無門靜脈癌栓、腫瘤有無包膜、甲胎蛋白(AFP)、HBsAg、HBeAg上均無顯著性差異(P值均>0.05)，表明兩組資料之間具有可比性(見表1)。

表1 兩組患者的臨床與病理資料比較

2.2兩組累積復(fù)發(fā)率比較 隨訪期內(nèi)，對照組1、2、3年累積復(fù)發(fā)率分別為57.5%、65.0%、67.5%，研究組1、2、3年累積復(fù)發(fā)率分別為7.1%、25.0%、28.6%。統(tǒng)計學(xué)分析研究組1、2、3年復(fù)發(fā)率均明顯低于對照組(P值均<0.05)(見圖1～3)。

2.3TACE術(shù)后反應(yīng) 研究組28例患者順利完成84次預(yù)防性TACE，其中有21次TACE術(shù)后出現(xiàn)上腹不適感(25.0%)，無需特別治療即可自行緩解；18次出現(xiàn)惡心、嘔吐(21.4%)，經(jīng)止吐對癥治療后好轉(zhuǎn)；11次出現(xiàn)肝功能輕度損害(13.1%)，主要表現(xiàn)ALT/AST轉(zhuǎn)氨酶的升高，經(jīng)保肝治療后恢復(fù)正常。研究組所有患者TACE術(shù)后未發(fā)現(xiàn)動脈夾層、肝膿腫、肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

圖1 兩組患者術(shù)后1年累積復(fù)發(fā)率比較

圖2 兩組患者術(shù)后2年累積復(fù)發(fā)率比較

圖3 兩組患者術(shù)后3年累積復(fù)發(fā)率比較

3 討論

外科根治性切除手術(shù)是治療原發(fā)性肝癌(HCC)的首選方式，但術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)60～70%[1]，研究原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)已經(jīng)成為亟待解決的問題。 肝動脈化療栓塞(TACE)作為肝癌術(shù)后治療方式之一已經(jīng)在臨床上廣泛應(yīng)用[3]，但學(xué)術(shù)界對此仍有爭議。雖然國內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者對預(yù)防性TACE在HCC根治術(shù)后的臨床療效持肯定態(tài)度，認(rèn)為術(shù)后行預(yù)防性TACE有助于消滅殘留的微小病灶，減少復(fù)發(fā),尤其可減少腫瘤多中心生長的機(jī)會[4-6]，但仍有部分學(xué)者持懷疑或否定態(tài)度，奚韜等[2]研究結(jié)果顯示肝動脈化療栓塞并沒有顯著降低肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)率，反而會導(dǎo)致肝功能損害。Hashimoto T等[7]認(rèn)為肝癌術(shù)后經(jīng)肝動脈化療栓塞可明顯降低患者的免疫功能，造成肝萎縮和肝功能受損而有利于腫瘤復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果顯示，HCC根治術(shù)后接受三次預(yù)防性TACE患者1、2、3年累積復(fù)發(fā)率均明顯低于單純手術(shù)切除患者(P值均<0.05)，提示HCC術(shù)后給予三次預(yù)防性TACE能明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，改善患者預(yù)后，延長患者的無瘤生存期，因此HCC術(shù)后進(jìn)行三次預(yù)防性TACE是十分有必要的。

就原發(fā)性肝癌術(shù)后行預(yù)防性TACE的首次時間和次數(shù)，目前尚沒有統(tǒng)一觀點。有學(xué)者認(rèn)為術(shù)后4～6周開始行首次TACE治療[8]，也有學(xué)者認(rèn)為術(shù)后3～4周行預(yù)防性TACE至少一次[9]，劉方等[10]認(rèn)為首次預(yù)防性TACE于術(shù)后2～4周進(jìn)行，治療間隔3～5個月，治療維持到術(shù)后2年。王建華等[11]認(rèn)為肝癌切除術(shù)后40 d左右首次行預(yù)防性TACE，共進(jìn)行三次。Kwok等[12]研究顯示術(shù)后2周內(nèi)首次TACE，而接受1次與4次(治療間隔3個月)TACE的兩組間3年復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。筆者認(rèn)為HCC術(shù)后1～2個月機(jī)體免疫功能基本恢復(fù)而殘癌或癌前病變?nèi)蕴幱诳焖僭鲋惦A段，此時首次TACE治療最為有利。如果間隔過長，殘癌細(xì)胞繼續(xù)增殖，瘤體會繼續(xù)增大，將造成難以控制的局面。有部分研究[13,14]報道，HCC術(shù)后1年內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)率最高、預(yù)后更差。劉鵬飛等[15]進(jìn)一步比較了術(shù)后單純手術(shù)治療和術(shù)后接受預(yù)防性TACE患者1年內(nèi)不同時間段肝癌的復(fù)發(fā)率，其研究結(jié)果顯示術(shù)后1～2個月內(nèi)行預(yù)防性TACE有助于減少1年以內(nèi)的近期復(fù)發(fā)率。本組資料是研究組患者在HCC根治性術(shù)后1～2個月首次TACE，若無復(fù)發(fā)灶，則依次行第2、3次，治療間隔時間為2～4個月，保證了患者的肝功能有足夠的間隔時間進(jìn)行恢復(fù),同時也覆蓋了1年內(nèi)的復(fù)發(fā)高峰期。因此，本研究方案理論上既能及早有效的殺傷殘癌細(xì)胞或癌前病變，又能最大限度的保護(hù)肝功能。

總之，原發(fā)性肝癌根治術(shù)后行三次預(yù)防性TACE治療是安全、有效的，可顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，具有廣闊的臨床應(yīng)用價值。關(guān)于HCC根治術(shù)后病例的選擇、預(yù)防性TACE的給藥方案等尚在進(jìn)一步研究中。

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AClinicalStudyofRepeatedTranscatheterArterialChemoembolizationtoPreventTumorRecurrenceafterRadicalResectionforHepatocellularCarcinoma

ZHENGYue-lin,XUNJun-hui,NIEChun-hui,etal.

FirstAffiliatedHospitaltoSchoolofMedicine,ZhejiangUniversity,Hangzhou,Zhejiang310003,China

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of 3 times transcatheter arterial chemoembolization (TACE)in the prevention of tumor recurrence after hepatectomy.Methods68 patients with hepatocellular carcinoma(HCC)who had undergone radical surgery between January 2008 and July 2009 were collected retrospectively.The patients were divided into two groups according receiving TACE or not:the control group (n=40)without receiving any TACE and the study group (n=28)with receiving 3 times prophylactic TACE after operation.The first TACE was performed via hepatic artery at 1-2 months after operation and repeated at every 2-4 months (a total of three times)for the study group. All cases were followed up for 36 to 40 months after surgery. The rates of cumulative recurrence between two groups was compared.ResultsThe 1-, 2-and 3-year cumulative recurrent rates in control group were 57.5%、65.0%、67.5% respectively, while as were 7.1%、25.0%、28.6% in the study group,respectively. Statistical analysis showed that relapse rate was lower in the control group than in the study group in 1, 2, 3 years (allP<0.05). Liver function damage of all patients in the study group were minimal after TACE and had no serious complications occurred.ConclusionFor hepatocellular carcinoma patients after hepatectomy, receiving 3 times preventative TACE is safe and effective to decrease the recurrence rates and extend disease-free survival interval.

Chemoembolization; Hepatocellular carcinoma; Tumor recurrence; Curative resection

傳染病重大專項(項目編號：2012ZX10002-017)；重大科技專項重點社會發(fā)展項目(項目編號：2009 c03012-1)

310003 杭州,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科及器官移植重點實驗室

鄭樹森 E-mail：shusenzheng@zju.edu.cn