童程程，唐海沁，李瑾

心血管疾病（CVD）是目前世界公認(rèn)嚴(yán)重危害人類健康的常見病之一。長期血脂異常增加動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)病率和死亡率，尤其以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）血漿濃度的升高影響最大[1]。多項(xiàng)Meta分析顯示降脂治療可降低動(dòng)脈粥樣硬化（AS）事件的發(fā)生率，血漿LDL-C水平下降可使動(dòng)脈粥樣硬化事件風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率明顯降低[1,2]。目前臨床廣泛使用的他汀類藥物初始劑量可使LDL-C降低20%～30%，劑量倍增則可再額外降低5%～7%，但肝毒性和肌病等副作用顯著增加，因此基線LDL-C很高的患者，尤其是高危、極高?；颊邇H依靠他汀類藥物治療要達(dá)到靶目標(biāo)值有一定的難度[3,4]。所以聯(lián)合用藥就顯得極為重要。依折麥布是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑[5]，分布于腸肝循環(huán)，與他汀類藥物聯(lián)用是否對(duì)LDL-C水平帶來額外的降低，及是否增加臨床副作用尚無定論。本研究將對(duì)現(xiàn)已發(fā)表的依折麥布聯(lián)合辛伐他?。ㄋ☆惔硭幬铮┲委煾咧Y的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究（RCT），無論是否用盲法，語種限于中英文。

1.1.2研究對(duì)象確診的高脂血癥患者，參照WHO頒布的關(guān)于高脂血癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]、中國衛(wèi)生部2007年5月確定的《中國成人血脂異常防治指南》[7]、美國國家膽固醇教育項(xiàng)目成人治療組第三套指南（NCEP ATP Ⅲ）[8]，年齡≥18歲，種族性別不限。

1.1.3干預(yù)措施治療組為辛伐他汀聯(lián)合依折麥布10mg，對(duì)照組為單用辛伐他汀。受試者必須接受干預(yù)4周或以上。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)①兩組治療前后LDL-C、TC、TG、HDL-C的差值；②兩組治療過程中的毒副反應(yīng)，如肌毒性、肝毒性、總不良事件發(fā)生率。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)報(bào)告、計(jì)算有誤或無法轉(zhuǎn)化標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%可信區(qū)間（CI）的文獻(xiàn)；治療組干預(yù)措施除依折麥布和辛伐他汀外還給予了對(duì)照組未使用的其他干預(yù)措施的文獻(xiàn)；對(duì)照無可比性的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索策略檢索Cochrane Library、Pubmed、Embase、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）。篩選相關(guān)文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)，檢索日期截至2012年9月30日。Pubmed數(shù)據(jù)庫檢索策略為：[“clinical trials as topic”（MeSH）OR “clinical”（All Fields）OR “trial”（All Fields）]AND [“Ezetimibe”（Substance Name）OR“Ezetimibe”（All Fields）]AND [“Simvatatin”（All Fields）]。

1.3文獻(xiàn)篩選由兩名作者單獨(dú)閱讀文題和摘要后剔除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述及非RCT，細(xì)讀全文后進(jìn)一步按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，出現(xiàn)意見不同時(shí)經(jīng)討論決定，不能達(dá)到一致時(shí)，請(qǐng)第三方參與決定。

1.4數(shù)據(jù)提取數(shù)據(jù)提取包括試驗(yàn)的樣本量，干預(yù)措施的特點(diǎn)（給藥劑量、治療時(shí)間、療程），治療前后血脂差值。

1.5質(zhì)量評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)采用C o c h r a n e Handbook5.0 推薦的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，從6個(gè)領(lǐng)域的7項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生是否正確合理；②是否實(shí)施分配隱藏；③是否對(duì)實(shí)驗(yàn)者和受試者施盲；④是否對(duì)研究數(shù)據(jù)盲法評(píng)價(jià)；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑥是否存在選擇性報(bào)告實(shí)驗(yàn)結(jié)果；⑦其他偏倚來源。符合7項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的屬于高質(zhì)量研究，否則可能出現(xiàn)偏倚。質(zhì)量評(píng)價(jià)有兩名作者獨(dú)立完成，如有分歧討論不能達(dá)到一致的，請(qǐng)第三方參與決定。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)文獻(xiàn)異質(zhì)性進(jìn)行Cochrane I2檢驗(yàn)，當(dāng)I2＜50%說明各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，當(dāng)I2≥50%說明各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，從臨床角度尋找異質(zhì)性原因，如確有合并必要的采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。因本研究納入文獻(xiàn)降脂療效的結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)性變量并且各研究血脂均數(shù)差異較大，故采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)量；計(jì)數(shù)資料采取比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）為描述安全性的效應(yīng)量；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出文獻(xiàn)英文1137篇，中文88篇。通過篩選后最終納入9篇[9-17]文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)6篇，中文文獻(xiàn)3篇，研究對(duì)象共計(jì)3367人（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2納入文獻(xiàn)的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的9篇文獻(xiàn)中英文6篇，中文3篇。Feldman的研究[13]中分別報(bào)告了三組不同劑量辛伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)治療對(duì)象血脂的影響，故該文獻(xiàn)被分解為3項(xiàng)研究。納入的9篇文獻(xiàn)中有5篇[12-16]敘述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，但均未詳細(xì)描述分配隱藏方法；5篇文獻(xiàn)[12,13,15-17]對(duì)研究者和受試者施盲，1篇文獻(xiàn)[14]僅對(duì)受試者施盲；1篇文獻(xiàn)[14]對(duì)研究數(shù)據(jù)盲法評(píng)價(jià)；所有納入文獻(xiàn)結(jié)果數(shù)據(jù)均完整且不存在選擇性報(bào)告結(jié)果（表1）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1辛伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)LDL-C的影響9篇文獻(xiàn)[9-17]均報(bào)告了兩組治療前后LDL-C的差值，I2檢驗(yàn)顯示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性且各研究療程及藥物劑量不同，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示與單用辛伐他汀相比，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀能顯著降低LDL-C水平（SMD=-0.87，95%CI：-1.10～-0.64，P＜0.001；圖2）。

表1 納入研究的基本情況和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.3.2辛伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)TC的影響9篇文獻(xiàn)[9-17]報(bào)告了兩組治療前后TC的差值，I2檢驗(yàn)顯示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示與單用辛伐他汀相比，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀能顯著降低TC水平（SMD=-0.81，95%CI：-1.03～-0.59，P＜0.001；圖3）

2.3.3辛伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)TG的影響5篇文獻(xiàn)[9,11,13,14,16]報(bào)告了兩組治療前后TG的差值，I2檢驗(yàn)顯示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示與單用辛伐他汀相比，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀能顯著降低TG水平（SMD=-0.41，95%CI：-0.66～-0.17，P＜0.05；圖4）。

2.3.4辛伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)HDL-C的影響8篇文獻(xiàn)[10-18]報(bào)告了兩組治療前后HDL-C的差值，I2檢驗(yàn)顯示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單用辛伐他汀相比，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀能升高HDL-C水平（SMD=0.15，95%CI：0.04～0.26，P＜0.05；圖5）。

2.3.5治療過程中轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶升高的發(fā)生率分別有7篇文獻(xiàn)[9,10,12-16]和6篇文獻(xiàn)[9,12-16]報(bào)告了治療過程出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶升高的發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果顯示與辛伐他汀組相比，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組轉(zhuǎn)氨酶（OR=1.42，95%CI：0.83～2.44，P=0.02)和肌酸激酶（OR=0.58，95%CI：0.28～1.17，P=0.13）升高的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖6、7）。

2.3.6治療過程中總的藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率有7篇文獻(xiàn)[9,10,12-16]報(bào)告了治療過程總的藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果顯示與兩組在治療過程中總的藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.91，95%CI：0.72～1.15，P=0.44；圖8）。

3 討論

本研究顯示，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀在降低血漿LDL-C、TG、TC水平和升高血漿HDL-C水平方面優(yōu)于單獨(dú)使用辛伐他汀。他汀類藥物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCoA）還原酶活性，借以減少內(nèi)源性膽固醇合成，加速血漿LDL-C的分解代謝，降低血漿TC和LDL-C水平。但有研究表明他汀類藥物在降低肝臟內(nèi)源性膽固醇合成的同時(shí)，患者腸道內(nèi)外源性膽固醇的吸收會(huì)代償性增加[18]。對(duì)于單用他汀類藥物血脂不達(dá)標(biāo)人群迫切需要聯(lián)合其他治療。依折麥布是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，通過抑制C型1類尼曼匹克-相似蛋白1（NPC1L1），抑制膳食和膽汁中的膽固醇吸收，從而使肝臟LDL受體合成增加，LDL代謝加速，降低血漿膽固醇水平[19]。他汀類藥物與依折麥布分別從膽固醇的內(nèi)、外源兩個(gè)途徑降低TG和LDL-C水平，這也與本研究結(jié)果相符。他汀類藥物在肝臟進(jìn)行廣泛的首過吸收，通過細(xì)胞色素P450 3A4同功酶代謝；依折麥布主要分布于腸肝循環(huán)，與小腸上皮刷狀緣結(jié)合。兩藥代謝途徑不同，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3]。這與本研究在安全性方面發(fā)現(xiàn)也是相一致的，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組與辛伐他汀組致轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率、致肌酸激酶升高的發(fā)生率、總的藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率均無差異，并未增加肝毒性和肌病的發(fā)生率。本Meta分析納入研究療程從4周到24周不等，故對(duì)于藥物長期應(yīng)用不良事件發(fā)生率觀察有待更多長療程隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的開展。

圖2 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組與單用辛伐他汀組對(duì)血漿LDL-C水平影響的比較

圖3 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組與單用辛伐他汀組對(duì)血漿TC水平影響的比較

圖4 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組與單用辛伐他汀組對(duì)血漿TG水平影響的比較

圖5 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組與單用辛伐他汀組對(duì)血漿HDL-C水平影響的比較

圖6 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組與單用辛伐他汀組致轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率比較

圖7 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組與單用辛伐他汀組致肌酸激酶升高發(fā)生率比較

圖8 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組與單用辛伐他汀組致總的藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率比較

現(xiàn)已明確LDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展中起非常關(guān)鍵的作用，積極的強(qiáng)化降脂能降低動(dòng)脈粥樣硬化可以減少冠脈事件的發(fā)生。多項(xiàng)研究顯示，LDL-C基線水平不高的冠心病患者在LDL-C水平降至更低后，臨床獲益更大[20,21]。目前認(rèn)為頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）與冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生有密切聯(lián)系。ENHANCE研究[15]是一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)，治療組干預(yù)措施為依折麥布（10mg）聯(lián)合辛伐他?。?0mg），對(duì)照組干預(yù)措施為單用辛伐他?。?0mg），其主要觀察終點(diǎn)是頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）的改變，次要觀察終點(diǎn)為LDL-C水平的變化，經(jīng)過兩年治療，結(jié)果顯示兩組頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）的改變無顯著差異，治療組與對(duì)照組相比LDL-C水平顯著下降。這一研究表明依折麥布聯(lián)合辛伐他汀雖能降低LDL-C水平，但對(duì)心血管事件的發(fā)生率是否具有影響，可能需要更多的、隨訪時(shí)間更長的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去驗(yàn)證。

本研究納入文獻(xiàn)雖均以依折麥布聯(lián)合辛伐他汀為治療組，但納入文獻(xiàn)較少且各研究藥物劑量、療程、結(jié)局測量指標(biāo)不均一，使結(jié)論作為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的力度受到一定程度的限制。我國需要根據(jù)中國人群的特點(diǎn)進(jìn)一步開展嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，特別是大樣本多中心長期的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證依折麥布聯(lián)合辛伐他汀對(duì)中國人血脂療效與安全性，以獲取最佳證據(jù)更好地指導(dǎo)我國的臨床實(shí)踐。

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