盧定強(qiáng)，孫生柏，凌岫泉，王 琦，夏芙潔

（1南京工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210009；2江蘇省藥物研究所，江蘇 南京 210009）

拉科酰胺（Lacosamide，1）是由比利時(shí) UCB Pharma子公司Schwarz Pharma開發(fā)的治療癲癇和神經(jīng)性疼痛藥物，其化學(xué)名稱為(2R)-2-乙酰氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺，分別于2008年8月、9月和10月在歐盟、德國(guó)、美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，拉科酰胺作為一種新型 N-甲基-D-門冬氨酸受體甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)拮抗劑[1-3]，它可以選擇性促進(jìn)Na+通道慢失活并調(diào)節(jié)塌陷反應(yīng)介導(dǎo)蛋白-2（CRMP-2），CRMP-2可能減緩甚至阻止癲癇發(fā)作及減輕糖尿病的神經(jīng)性疼痛[4-6]（圖 1）。因此研究和開發(fā)拉科酰胺具有重要意義。

圖1 拉科酰胺（Lacosamide）的結(jié)構(gòu)式

本文對(duì)拉科酰胺的合成方法進(jìn)行了歸納和比較，總結(jié)了各方法的優(yōu)缺點(diǎn)，希望能給拉科酰胺的深入研究和開發(fā)及工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。

1 拉科酰胺的半合成法

目前拉科酰胺的制備方法主要分為半合成法和化學(xué)合成法兩種，其中半合成法是通過生物酶法或者手性拆分制備其前體原料(R)-絲氨酸及其衍生物，再通過化學(xué)合成得到最終產(chǎn)物。自拉科酰胺開發(fā)以來，很多的研究人員對(duì)該藥物進(jìn)行了不同路線的研究和開發(fā)，目前已報(bào)道的拉科酰胺合成工藝路線種類繁多。根據(jù)所用原料的不同，可歸納為如下幾種方法。

1.1 R-絲氨酸法

1996年，Choi等[7]以(R)-絲氨酸（2）為起始原料，在酸性條件下與乙酸酐反應(yīng)生成化合物 3，3經(jīng)氯甲酸異丁酯（IBCF）活化后[8]，在N-甲基嗎啉（NMM）中與芐胺反應(yīng)生成化合物4，最后在氧化銀的催化作用下，與碘甲烷O-甲基化生成化合物1，見式（1）。該路線簡(jiǎn)單，步驟少，是一條比較經(jīng)典的合成路線，但該反應(yīng)中試劑特別是氧化銀較為昂貴，副產(chǎn)物較多，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

1997年，Harold Kohn等[9]同樣是以(R)-絲氨酸為原料，但他提出了一種新的策略：從在(R)-絲氨酸的另一端N基做文章，首先對(duì)R-絲氨酸的氨基進(jìn)行氯甲酸苯酯（CbzCl）保護(hù)，得到 N-保護(hù)化合物5，經(jīng)烷基化生成化合物6，在5烷基化的過程中羥基成醚，羧酸酯化，6經(jīng)水解得到化合物7，7經(jīng)ICBF活化后，在NMM中與芐胺反應(yīng)生成化合物8，通過還原去N保護(hù)基得到化合物9，最后和乙酸酐反應(yīng)得到 1，見式（2）。但是該路線的第二步反應(yīng)甲基化過程中也用到了較為昂貴的氧化銀，并且會(huì)導(dǎo)致部分產(chǎn)物外消旋化（約15%）[10]，使得產(chǎn)率下降至79%，并且難以除去(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺制備期間的S-對(duì)映體。

1.2 R-絲氨酸甲酯法

2008年，Pierre Morieux等[11]在前人的工作基礎(chǔ)之上，繼續(xù)對(duì)該系列化學(xué)物進(jìn)行研究，提出了一條新的路線，從(R)-絲氨酸甲酯（10）出發(fā)，在二乙氧基三苯膦（DTPP）的催化下環(huán)合生成(R)-氮丙啶-2-甲酸甲酯（11），11經(jīng)N-乙?；苫衔?2，12經(jīng)親核開環(huán)反應(yīng)生成化合物13，13再經(jīng)水解得到化合物 14，最后在 4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽（DMTMM）的作用下與芐胺反應(yīng)得到產(chǎn)物1粗品，最后經(jīng)快速柱色譜分離，在乙酸乙酯中重結(jié)晶得到純的拉科酰胺，見式（3）。該方法的操作比較繁瑣，特別是 DTPP的制備難度較高，DMTMM的價(jià)格也高，造成高的成本，而且總收率也比較低（總收率低于10%）。

1.3 N-叔丁氧羰基-D-絲氨酸法

Riedner等[12-13]以 N-叔丁氧羰基-D-絲氨酸（15）在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下進(jìn)行甲基化，Riedner嘗試了兩組不同的甲基化試劑：①在四丁基溴化銨（TBAB）的作用下，氫氧化鈉溶液中與硫酸二甲酯甲基化反應(yīng)；②在正丁基鋰（Butyllithim）的作用下，四氫呋喃溶液中與硫酸二甲酯甲基化反應(yīng)化合物。15經(jīng)硫酸二甲酯甲基化得到(R)-2-叔丁氧羰基-氨基-3-甲氧基丙酸（16）、氯甲酸異丁酯活化后生成(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺（17），化合物17用鹽酸去氨基脫保護(hù)、N-乙?；频?1，見式（4）。在該反應(yīng)中用到正丁基鋰或者四丁基溴化銨等試劑，目前來說價(jià)格還較為昂貴，同時(shí)該路線總收率約為10%，副產(chǎn)物較多，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

馬銀玲等[14]對(duì)該工藝進(jìn)行了改進(jìn)：以(R)-絲氨酸為原料，經(jīng)Boc保護(hù)得到化合物15，15經(jīng)甲基化得到化合物16[15]，在15到16的反應(yīng)體系中，硫酸二甲酯與15的投料比改為2∶1，反應(yīng)體系控制為堿性（pH 10～11），同時(shí)在16合成化合物17的步驟中，改用N,N-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）作為縮合劑，得到17之后，用丙酮-石油醚（1∶3）重結(jié)晶一次，可得到93.2%的17，改進(jìn)之后的工藝收率可達(dá)到60%，最終產(chǎn)物純度可達(dá)99.3%，見式（5）。同時(shí)，改進(jìn)后的方法操作更方便，大大降低了成本，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

陳一芬等[16]在式（5）的基礎(chǔ)上對(duì)其關(guān)鍵中間體(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺（17）的合成工藝進(jìn)行改進(jìn)，以三乙胺代替 NMM作為縛酸劑，以氯甲酸異丙酯代替DCC為縮合劑，降低這一步的合成成本，同時(shí)不影響17的手性，不會(huì)對(duì)最終產(chǎn)物拉科酰胺的比旋光度產(chǎn)生影響，而且提高了總收率（約提高6.2%）。

明方永等[17]也以15為原料（或者以5為原料），在強(qiáng)堿氫化鈉的作用下，與碘甲烷甲基化反應(yīng)生成化合物16，將16溶解在甲醇中，在Pd/C催化下氫化去除保護(hù)基得到化合物18，過濾濃縮后直接進(jìn)行氨基乙?；玫交衔?4，反應(yīng)完調(diào)劑至堿性，在縮合劑DCC或者CDI的作用下，與芐胺縮合得到拉科酰胺粗品，粗品在乙酸乙酯/乙腈（1∶1）中重結(jié)晶兩次得到純品拉科酰胺（99.92%），見式（6）。該方法使用了較為簡(jiǎn)單的甲基化試劑，節(jié)約了成本，降低了毒性，同時(shí)該反應(yīng)中間各步產(chǎn)物不需分離，直接一鍋煮反應(yīng)得到拉科酰胺，簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作，產(chǎn)率達(dá)到80%，純品純度可達(dá)到99.9%，較為適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1.4 2-溴-3-甲氧基丙酸法

Bouvy等[18]在 2010年申請(qǐng)了一篇專利，他們以 2-溴-3-甲氧基丙酸（19）為原料[19]，19經(jīng)氯甲酸乙酯（ECF）活化后在NMM中與芐胺縮合生成化合物20，與氨水發(fā)生取代反應(yīng)，生成氨基取代物21，再對(duì)氨基乙酰化得到22，然后經(jīng)模擬移動(dòng)床色譜（SMB）進(jìn)行異構(gòu)體的分離[20-21]，得到的R構(gòu)型的對(duì)映體即為拉科酰胺，S構(gòu)型的對(duì)映體(S)-23經(jīng)消旋處理后得到外消旋的，再經(jīng)分離后得到R構(gòu)型的拉科酰胺（手性純度達(dá)到 99%），如此循環(huán)，理論上可以完全轉(zhuǎn)化為R構(gòu)型的拉科酰胺，見式（7）。該路線沒有使用到甲基化試劑，同時(shí)也省去了氨基的保護(hù)這一操作，循環(huán)拆分的方法也較為新穎，提高了生產(chǎn)收率。

2.2 拉科酰胺的全化學(xué)合成法

1997年，Jacobsen等[22-25]運(yùn)用salen催化劑成功不對(duì)稱拆分末端環(huán)氧化合物以后，Muthukrishnan等[26]在此理論上設(shè)計(jì)了一條全合成路線，從苯甲醇（18）出發(fā)最終得到目標(biāo)產(chǎn)物：以24為原料，與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)生成芐基甘油縮水醚（25），經(jīng)(R,R)-Salen Co(Ⅲ)催化劑立體選擇性不對(duì)稱拆分得到(S)-25和(R)-25，(S)-25在堿性條件下選擇性開環(huán)與甲醇反應(yīng)生成(S)-26，用疊氮磷酸二苯酯（DPPA）與在Mitsunobu條件下[27-28]反應(yīng)生成(R)-27，經(jīng)Boc保護(hù)后生成(S)-28，再經(jīng)催化氧化后生成化合物16，與芐胺進(jìn)一步反應(yīng)生成化合物17，最后經(jīng)脫保護(hù)后與乙酰氯反應(yīng)生成 1，見式（8）。該反應(yīng)工藝思路比較新穎，但反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，同時(shí)由于中間產(chǎn)物水解，損失一半以上的產(chǎn)物，從原子經(jīng)濟(jì)性考慮該工藝欠缺市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

3 結(jié) 語

拉科酰胺作為一種新型的治療癲癇和神經(jīng)性疼痛的藥物，一經(jīng)推出即廣受關(guān)注。本文總結(jié)了拉科酰胺的各種有效合成方法，但在拉科酰胺的合成工藝中，主要還是以 R-絲氨酸及其保護(hù)物為合成原料，在諸步反應(yīng)中，甲基化反應(yīng)起著決定產(chǎn)品收率及純度高低的作用。隨著工業(yè)生物技術(shù)的不斷發(fā)展，特別是基因工程技術(shù)的引進(jìn)，以酶為代表的生物催化劑來制備醫(yī)藥中間體 R-絲氨酸將會(huì)大大增加拉科酰胺原料來源，同時(shí)相轉(zhuǎn)移催化劑的產(chǎn)量日益增長(zhǎng)，其價(jià)格也隨之降低，為拉科酰胺的工業(yè)化生產(chǎn)節(jié)約成本，相信在不久的將來，高收率低成本的工業(yè)合成拉科酰胺將會(huì)為更多癲癇及神經(jīng)疼痛患者帶來福音。

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