張苗苗，戴夢(mèng)紅，黃玲利，王玉蓮，袁宗輝

(1．湖北生物科技職業(yè)學(xué)院動(dòng)物科學(xué)系，武漢 430070;2．華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技－動(dòng)物醫(yī)學(xué)院國(guó)家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430070)

隨著抗菌藥廣泛應(yīng)用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)，耐藥菌也隨之產(chǎn)生，給畜牧養(yǎng)殖業(yè)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失，而且耐藥菌可以轉(zhuǎn)移給人類，給人類醫(yī)療帶來(lái)潛在威脅。耐藥性問(wèn)題已成為一個(gè)全世界共同面臨和關(guān)注的問(wèn)題，各國(guó)和國(guó)際組織都積極地采取相應(yīng)的管理措施，來(lái)抑制和降低耐藥性的產(chǎn)生和蔓延。本文就歐盟有關(guān)獸用抗菌藥耐藥性的管理做詳細(xì)闡述，旨在促進(jìn)我國(guó)獸藥合理使用與耐藥性的管理。

1 耐藥性管理機(jī)構(gòu)

歐盟獸用抗菌藥耐藥性管理工作主要由歐洲藥品局(EuropeanMedicalAgency，EMEA)下設(shè)的獸用藥品委員會(huì)(CommitteeforMedicinalProductsforVeterinaryUse，CVMP)負(fù)責(zé)。此外，健康與消費(fèi)者保護(hù)司(HealthandConsumerProtectionDirectorate－General，DG SANCO)、食品安全局(European Food Safety Authority，EFSA)等也參與相關(guān)的管理研究工作。

1．1 歐洲藥品局 EMEA主要負(fù)責(zé)歐盟藥品評(píng)價(jià)、監(jiān)察和預(yù)警。EMEA/CVMP，專門負(fù)責(zé)獸藥相關(guān)的所有問(wèn)題。下設(shè)有專門的小組進(jìn)行具體的工作(圖1)，包括抗菌藥科學(xué)顧問(wèn)組(Scientific Advisory Group on Antimicrobials，SAGAM)，就獸用抗菌藥的批準(zhǔn)和使用問(wèn)題向CVMP提出建議，尤其是制定抗菌藥耐藥性相關(guān)指南。SAGAM由抗菌藥耐藥性，抗菌藥使用和有效性，分子生物學(xué)等方面的專家組成。

圖1 EM EA結(jié)構(gòu)

1．2 健康與消費(fèi)者保護(hù)司 為了加強(qiáng)食品管理，歐盟委員會(huì)設(shè)立了DG SANCO，是歐盟主管健康和消費(fèi)者保護(hù)的行政機(jī)關(guān)，負(fù)責(zé)歐盟食品安全、歐盟公眾衛(wèi)生和消費(fèi)者事務(wù)。該司和食品安全局(EFSA)密切合作，向理事會(huì)、成員國(guó)提供獨(dú)立的科學(xué)建議，作為當(dāng)局風(fēng)險(xiǎn)管理策略的依據(jù)。

1．3 食品安全局 EFSA的主要職責(zé)是為所有關(guān)于食品和飼料安全的事務(wù)提供獨(dú)立的科學(xué)建議，其兩大主要的工作領(lǐng)域包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)交流。負(fù)責(zé)為歐盟委員會(huì)、歐洲議會(huì)和歐盟成員國(guó)提供風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，并為公眾提供風(fēng)險(xiǎn)信息，風(fēng)險(xiǎn)管理措施由歐盟委員會(huì)和成員國(guó)執(zhí)行?，F(xiàn)在耐藥性問(wèn)題已經(jīng)作為食品安全的一部分引起了食品安全局的關(guān)注，并進(jìn)行抗菌藥耐藥性風(fēng)險(xiǎn)分析。

1．4 其他團(tuán)體 歐洲獸醫(yī)聯(lián)盟(Federation of Veterinarians of Europe，F(xiàn)VE):是一個(gè)來(lái)自35個(gè)歐洲國(guó)家組成的獸醫(yī)組織，包括行業(yè)獸醫(yī)，公共衛(wèi)生獸醫(yī)，教育、研究和企業(yè)獸醫(yī)，州獸醫(yī)人員四個(gè)獸醫(yī)組。1999年FVE成立了抗菌藥耐藥性特設(shè)組(Adhoc Group on Antibiotic Resistance)，制定了動(dòng)物抗菌藥使用指南，來(lái)降低耐藥性的產(chǎn)生和蔓延。

歐盟動(dòng)物健康工業(yè)聯(lián)盟(European Federation of Animal Health，F(xiàn)EDESA):是國(guó)際動(dòng)物衛(wèi)生聯(lián)盟(International Federation for Animal Health，IFAH)的一個(gè)分支，即IFAH－European，是代表歐盟獸藥、疫苗和其他動(dòng)物保健產(chǎn)品的聯(lián)盟。

2 耐藥性管理措施

歐盟耐藥性管理十分嚴(yán)格，2006年1月1日起全面停止所有抗菌藥作生長(zhǎng)促進(jìn)劑使用，包括離子載體類抗菌藥，2007年1月1日起所有的獸藥都要做處方藥使用。

2．1 成立耐藥性管理工作組 1997年6月，EMEA成立了CVMP抗菌藥耐藥性特設(shè)工作組(Adhoc Working Party on Antimicrobial Resistance)，負(fù)責(zé)以流行病學(xué)監(jiān)測(cè)為基礎(chǔ)對(duì)EU成員國(guó)獸用抗菌藥耐藥性的流行及對(duì)人類治療和健康的潛在影響進(jìn)行科學(xué)評(píng)估?？紤]可能影響動(dòng)物抗菌藥療效的耐藥程度，鑒定遺傳耐藥和可轉(zhuǎn)移耐藥及鑒定影響治療動(dòng)物用抗菌藥療效的因素，評(píng)估耐藥菌從動(dòng)物轉(zhuǎn)移到人的風(fēng)險(xiǎn)及發(fā)生程度。

2．2 耐藥性風(fēng)險(xiǎn)分析 1999年7月公布了歐盟治療用抗菌藥耐藥性第一份定性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告［1］(EMEA/CVMP/342/99－Final)。得出結(jié)論:歐盟大量抗菌藥用于動(dòng)物;幾乎所有的獸用抗菌藥都和人藥相關(guān)，有可能產(chǎn)生交叉耐藥或聯(lián)合耐藥;動(dòng)物和人都是耐藥微生物有機(jī)體的貯存庫(kù)，因此在獸醫(yī)領(lǐng)域也應(yīng)慎用抗菌藥。

根據(jù)定性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，2000年EMEA/CVMP提出“通過(guò)獸藥審批控制抗菌藥耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)管理策略計(jì)劃”［2］(EMEA/CVMP/818/99 － Final)。大體分為三個(gè)方面:確保通過(guò)審批程序促進(jìn)有效的使用抗菌藥;通過(guò)收集有用的資料進(jìn)行有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估;通過(guò)外部交流促進(jìn)有效謹(jǐn)慎的使用抗菌藥。

2．3 制定相關(guān)指導(dǎo)文件

2．3．1 抗菌新獸藥耐藥性預(yù)審資料指南 CVMP

抗菌藥耐藥性專家組在2001年制定了“獸用抗菌藥使用引起潛在耐藥性產(chǎn)生的預(yù)審前研究指南”［3］(EMEA/CVMP/244/01－FINAL－Corr)。該指南根據(jù)抗菌藥在人醫(yī)的重要性和腸道菌群暴露于抗菌藥的水平來(lái)評(píng)估動(dòng)物用抗菌藥耐藥性對(duì)人類健康的相關(guān)影響。同年5月，EMEA/CVPM同時(shí)提出了“獸用抗菌產(chǎn)品有效性證明指南”［4］(EMEA/CVMP/627/01－FINAL)和“抗菌產(chǎn)品特征概要(SPC)指南”［5］(EMEA/CVMP/612/01 －FINAL)。“獸用抗菌產(chǎn)品有效性證明指南”適用于除乳房給藥外的其他所有給藥途徑和劑型，詳細(xì)規(guī)定了要求提交的資料(包括藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、臨床實(shí)驗(yàn)、耐藥性產(chǎn)生等)?！翱咕a(chǎn)品SPC指南”旨在從抗菌產(chǎn)品供應(yīng)到謹(jǐn)慎使用各個(gè)環(huán)節(jié)，提供一致的信息，確保最大限度產(chǎn)生治療效果的同時(shí)最低限度的產(chǎn)生耐藥性。這兩個(gè)指南都應(yīng)和“獸用抗菌藥使用引起潛在耐藥性產(chǎn)生的預(yù)審前研究指南”、“牛乳房用藥物的有效性研究指南”結(jié)合起來(lái)考慮。

同年VICH(獸藥注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì))抗菌藥耐藥性專家工作組提議并制定了“用于食品動(dòng)物的抗菌新獸藥耐藥性預(yù)審資料指南”［6］(EMEA/VICH/644/01－FINAL即 VICH GL27)，替代了CVMP的“獸用抗菌藥使用引起潛在耐藥性產(chǎn)生的審批前研究指南”。該指南描述了食品動(dòng)物在擬使用條件下使用抗菌藥可能導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生的資料。

2．3．2 VICH GL27的資料解析指南 2005年3月在倫敦召開(kāi)會(huì)議討論“關(guān)于VICH GL27的資料解析指南”［7］(EMEA/CVMP/1034/04 － Consultation)。CVMP/SAGAM建議給申請(qǐng)者和鑒定者提供進(jìn)一步的指南，用于解釋和評(píng)估VICH GL27中要求的資料，并提出評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，包括食品動(dòng)物腸道菌對(duì)獸藥的暴露評(píng)估，人類對(duì)耐藥菌和耐藥基因的暴露評(píng)估，這些耐藥菌和耐藥基因?qū)步】档臐撛谟绊憽?/p>

2．3．3 抗菌藥戰(zhàn)略計(jì)劃指南 2003年5月20－21日在希臘就“CVMP抗菌藥耐藥性未來(lái)戰(zhàn)略”召開(kāi)會(huì)議［8］(EMEA/CVMP/558/03 － FINAL)，回顧了2000年提出的風(fēng)險(xiǎn)管理戰(zhàn)略計(jì)劃，并對(duì)實(shí)施進(jìn)展給予肯定，專門強(qiáng)調(diào)成員國(guó)和國(guó)際間耐藥性的網(wǎng)絡(luò)工作，應(yīng)改進(jìn)監(jiān)測(cè)機(jī)制以監(jiān)測(cè)耐藥模式和消費(fèi)模式。

CVMP在2005年提出了“2006－2010年抗菌藥戰(zhàn)略計(jì)劃”［9］(EMEA/CVMP/353297/2005)，就調(diào)控當(dāng)局在獸藥審批、注冊(cè)、質(zhì)量控制、有效性控制、耐藥性評(píng)估、建立ADI、制定MRL和休藥期、保護(hù)環(huán)境、制定SPC、上市后監(jiān)督、藥物供應(yīng)和給藥、廣告控制、使用者培訓(xùn)、研究等方面進(jìn)行了回顧。指出維持抗菌藥有效性和降低耐藥性產(chǎn)生是獸藥行業(yè)的重要任務(wù)之一，應(yīng)該平衡抗菌藥的有效性而不應(yīng)該進(jìn)行不必要的限制。強(qiáng)調(diào)應(yīng)通過(guò)實(shí)施慎用指南和獸藥審批來(lái)控制耐藥性的產(chǎn)生，最后再考慮采取法律限制。

2．3．4 抗菌產(chǎn)品 SPC修訂指南 2006年6月，CVMP提議對(duì)“抗菌產(chǎn)品SPC指南”進(jìn)行修訂，經(jīng)過(guò)討論并最終在2007年發(fā)布了“抗菌產(chǎn)品SPC修訂指南”［10］(EMEA/CVMP/SAGAM/383441/2005 －CONSULTATION)。該指南在抗菌藥使用注意事項(xiàng)中強(qiáng)調(diào)慎用原則。2007年，SAGAM被授權(quán)對(duì)一些在人醫(yī)上很重要的藥物(如氟喹諾酮類和第三、四代頭孢菌素類)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并提出風(fēng)險(xiǎn)管理建議。因此于2005年9月起草了文件“歐盟食品動(dòng)物用氟喹諾酮類(FQ)藥物:耐藥性產(chǎn)生對(duì)動(dòng)物和人類健康的影響”［11］(EMEA/CVMP/SAGAM/184651/2005－CONSULTATION)。得出結(jié)論:動(dòng)物使用FQ引起動(dòng)物病原體和食源性病原體耐藥性的產(chǎn)生，對(duì)動(dòng)物和人類感染的治療帶來(lái)負(fù)面影響。2006年12月12日，CVMP召開(kāi)中心組會(huì)議，對(duì)上述文件和提出的建議進(jìn)行專門討論，指出當(dāng)使用FQ時(shí)要考慮所有官方的和當(dāng)?shù)氐目咕幭嚓P(guān)政策;臨床上其他抗菌藥效果不好時(shí)才可使用氟喹諾酮類;盡可能的基于敏感性實(shí)驗(yàn)使用FQ藥物。這些建議都被采納到“抗菌產(chǎn)品SPC修訂指南”，2007年2月15日被CVMP最終采納并生效。下一步CVMP將終止對(duì)FQ的考察，開(kāi)始對(duì)第三代、四代頭孢菌素進(jìn)行考察。

2．4 實(shí)施耐藥性監(jiān)測(cè) 丹麥DANMAP(the Danish Integrated Antimicrobial Resistance Monitoring and Research Programme)是1995年由丹麥衛(wèi)生部(Danish Ministry of Health)及食品農(nóng)業(yè)、漁業(yè)部(Danish Ministry of Food，Agriculture and Fisheries)共同主導(dǎo)的國(guó)家性整合監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，這個(gè)計(jì)劃是由國(guó)家血清中心、丹麥?zhǔn)称泛瞳F藥研究院、丹麥獸藥和食品管理局和藥品管理局組織而成，分別負(fù)責(zé)人類、動(dòng)物與食品的抗菌藥耐藥性監(jiān)測(cè)和使用量監(jiān)測(cè)［12］。旨在:①監(jiān)測(cè)人類及食用動(dòng)物的抗菌藥使用量;②監(jiān)測(cè)源自人類、食品動(dòng)物及動(dòng)物源食品分離菌株的耐藥性發(fā)生情況;③研究抗菌藥耐藥性及其使用量間的關(guān)系;④確認(rèn)抗菌藥耐藥性傳遞的途徑以及進(jìn)一步研究領(lǐng)域。從1996開(kāi)始每年都要發(fā)布監(jiān)測(cè)報(bào)告，并將使用情況和耐藥趨勢(shì)進(jìn)行比較和分析。

DANMAP一方面負(fù)責(zé)監(jiān)測(cè)食品動(dòng)物飼養(yǎng)量，動(dòng)物源產(chǎn)品量，每類動(dòng)物不同年齡階段的抗菌藥消耗總量及各種抗菌藥的消耗量，另一方面負(fù)責(zé)耐藥性監(jiān)測(cè)。2001年之前，使用量資料都是從制藥行業(yè)的銷售資料獲得，2001年以來(lái)，丹麥所有的獸醫(yī)處方藥獸藥都要通過(guò)VetStat注冊(cè)，因此可以通過(guò)VetStat獲得使用量的資料。

DANMAP耐藥性監(jiān)測(cè)的細(xì)菌包括三類(表2):人類病原菌和動(dòng)物病原菌(豬葡萄球菌、豬和牛的大腸桿菌)、人畜共通菌(沙門氏菌、彎曲桿菌)和指示菌(腸球菌、大腸桿菌)。監(jiān)測(cè)的動(dòng)物包括:雞、火雞、肉牛、奶牛、豬和狗。監(jiān)測(cè)菌主要從動(dòng)物屠體中分離(大腸桿菌、腸球菌和彎曲桿菌)和診斷樣本中(豬葡萄球菌從豬體內(nèi)分離，大腸桿菌從腹瀉的牛和豬分離)獲得，沙門氏菌從亞臨床感染和臨床沙門氏菌病例中獲得。

表2 DANM AP動(dòng)物抗菌藥檢測(cè)種類

DANMAP采用屠宰場(chǎng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)計(jì)劃，所監(jiān)測(cè)的屠宰場(chǎng)屠宰量占總生產(chǎn)量的比例分別為雞95%，豬90%，牛95%。不同動(dòng)物樣本代表不同分層(Stratification)，實(shí)行每星期采樣一次)，每屠宰場(chǎng)收集的樣本數(shù)依據(jù)其實(shí)際屠宰量占全量的比率分配。來(lái)自疾病診斷實(shí)驗(yàn)室的分離株則實(shí)行 Psuedorandom的方法收集。采集自零售市場(chǎng)的肉品樣本由地區(qū)獸藥食品管理局(Regional Veterinary and Food Control Authorities，RFCA)負(fù)責(zé)常態(tài)檢測(cè)，包括國(guó)內(nèi)生產(chǎn)及輸入肉品部分。丹麥?zhǔn)称帆F藥研究院(Danish Institute for Food and Veterinary Research，DFVD)則負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)及計(jì)劃這些樣本針對(duì)指示細(xì)菌的分析。

除了丹麥以外，其他國(guó)家也都建立了類似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。1996年美國(guó)疾病控制和防治中心(CDC)、農(nóng)業(yè)部(USDA)、食品藥品管理局(FDA)內(nèi)設(shè)的獸藥中心(CVM)合作成立了國(guó)家抗菌藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(NARMS)主要對(duì)人、動(dòng)物、零售食品中分離的腸道菌的耐藥性監(jiān)測(cè)分析，初步?jīng)Q定也將對(duì)動(dòng)物飼料成分進(jìn)行監(jiān)測(cè)［13］。2000年瑞典烏普薩拉獸藥研究院組織建立了瑞典獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(SWARM)［14］，負(fù)責(zé)對(duì)獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)測(cè)和使用量監(jiān)測(cè)。挪威衛(wèi)生與社會(huì)事務(wù)部成立了獸用抗菌藥和食品生產(chǎn)領(lǐng)域耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(NORM－VET)，負(fù)責(zé)對(duì)動(dòng)物和食品的抗菌藥耐藥性監(jiān)測(cè)和使用量監(jiān)測(cè)［15］。2003年是由加拿大衛(wèi)生部(HC)主導(dǎo)，加拿大公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)(PHAC)食源性人畜共通疾病實(shí)驗(yàn)室(LFZ)以及食源性、水源性和動(dòng)物傳染病署(FWZID)與國(guó)家微生物實(shí)驗(yàn)室(NML)組成的國(guó)家腸道菌抗菌藥耐藥性監(jiān)測(cè)指導(dǎo)委員會(huì)(NSCARE)共同制定了耐藥性整合監(jiān)測(cè)計(jì)劃(CIPARS)，負(fù)責(zé)對(duì)人、動(dòng)物和食品中細(xì)菌耐藥性的監(jiān)測(cè)［16］。

2．5 其他措施 FVE在1999年召開(kāi)了兩次會(huì)議討論有關(guān)動(dòng)物抗菌藥耐藥性和可能轉(zhuǎn)移到人的問(wèn)題，起草了抗菌藥慎用指南。1999年6月8日，EU理事會(huì)發(fā)布了一個(gè)有關(guān)抗菌藥耐藥性的提案“對(duì)抗微生物威脅策略”，考慮到抗菌藥耐藥性需要多學(xué)科的共同努力，所有的策略都應(yīng)以科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為基礎(chǔ)，結(jié)合預(yù)警系統(tǒng)，還包括控制、預(yù)防和研究工作，并強(qiáng)調(diào)所有這些工作中慎用抗菌藥是最重要的。1999年5月28日科學(xué)指導(dǎo)委員(SSC)會(huì)發(fā)布了“抗菌藥耐藥性評(píng)價(jià)”，表明應(yīng)該立即采取行動(dòng)降低人醫(yī)領(lǐng)域、動(dòng)物生產(chǎn)和植物保護(hù)領(lǐng)域抗菌藥使用，這將有效的控制和抑制抗菌藥耐藥性。2001年5月10日－11日又發(fā)布了“第二次抗菌藥耐藥性評(píng)價(jià)”。2001年6月EC提出了“共同對(duì)抗抗菌藥耐藥性策略”，11月被EU理事會(huì)采納。就有關(guān)人類和非人類抗菌藥耐藥性問(wèn)題從監(jiān)測(cè)、預(yù)防、研究及產(chǎn)品研發(fā)、國(guó)際合作四個(gè)方面提出了15條建議。

3 小結(jié)

耐藥菌可以從一個(gè)區(qū)域傳到另一個(gè)區(qū)域，也可以從一個(gè)國(guó)家傳到另一個(gè)國(guó)家，各國(guó)都應(yīng)采取措施共同致力于耐藥性的管理工作。因此，建議我國(guó)成立專門的耐藥性管理委員會(huì)，針對(duì)耐藥性問(wèn)題進(jìn)行全面的考察研究制定切實(shí)可行的政策和措施并保證落實(shí)到位，最終延緩耐藥性的產(chǎn)生和傳播。

［1］EMEA/CVMP/342/99 － Final．Antibiotic resistance in the European Union associated with therapeutic use of veterinary medicines report and qualitative risk assessment bythe committee for veterinarymedicinal products［S］．

［2］ EMEA/CVMP/818/99 － Final．A risk management strategic plan for controlling antimicrobial resistance through the anthorisation of veterinary medicines．Recommendations consequent to the report and qualitative risk assessment of the CVMP［S］．

［3］ EMEA/CVMP/244/01 －Final－Corr．Guideline on pre －authorisation studies to assess the potential for resistance resulting from the use of antimicrobial veterinarymedicinal products［S］．

［4］ EMEA/CVMP/627/01 － Final．Guideline for the demonstration of efficacy for veterinarymedicinal products containing antimicrobial substances［S］．

［5］ EMEA/CVMP/612/0 1 － Final．Guideline on the SPC for antimicrobial products［S］．

［6］ EMEA/VICH/644/01 － Final．Guidance on pre － approval information for registration of new veterinary medicinal products for food producing animals with respect to antimicrobial resistance［S］．

［7］ EMEA/CVMP/1034/04 － Consultation．Concept paper on further guidance on interpre － tation of the data from VICH GL27［S］．

［8］ EMEA/CVMP/558/03 － Final．Future strategy on antimicrobial resistance［S］．

［9］ EMEA/CVMP/353297/2005．CVMP strategy on antimicrobials 2006 －2010 and status report on activities on antimicrobials［S］．

［10］ EMEA/CVMP/SAGAM/383441/2005 － Consultation．Revised guideline on the SPC for antimicrobial products［S］．

［11］ EMEA/CVMP/SAGAM/184651/2005 － Consultation．Reflection paper on the use of fluoroquinolones in food－producing animals in the European Union:Development of resistance and impact on uuman and animal health．London，January 18，2006．

［12］ The Danish integrated antimicrobial resistance monitoring and research programme［DB/OL］．http://www．dfvf．dk/Default．a(chǎn)spx?ID=9604

［13］ National antimicrobial resistance monitoring system［DB/OL］．http://www．fda．gov/cvm/narms_pg．html#Data．

［14］ EMEA/CVMP/558/03－Final．Future strategy on antimicrobial resistance［S］．

［15］ Federal Register/Vol．65，No．121/Thursday，June 22，2000/Notices［Z］．

［16］ Canadian Integrated program for antimicrobial resistance surveillance［DB/OL］．http://www．phac － aspc．gc．ca/cipars－ picra/index－eng．php